Tretinoin

Класс: Противоопухолевые агенты
ВА класса: AN900
Химическое название: Ретиноевая кислота
Молекулярная формула: C ₂₀ H ₂₈ O ₂
Номер КАС: 302-79-4
Бренды: Vesanoid

Введение

Противоопухолевые агент; ретиноидные. ^{1 2}

Использование для Tretinoin

Острый Promyelocytic лейкоз

Используется для стимулирования ремиссии в острый promyelocytic лейкоз (АПЛ), французский-американо-британской классификации м3 в том числе вариант м3, характеризуется наличием некоторых генетических маркеров (то есть, 15; 17 хромосомная транслокация и ПМЛ/RAR-? Джин) у больных с заболеванием перебоев или неповиновение, после химиотерапии, на основе антрациклиновый или у больных, которым противопоказано антрациклиновый терапии. ^{1 16}

Большинство врачей рекомендуют Добавление tretinoin индукции комбинации химиотерапии (на основе антрациклиновый) ^{39 40 41 c} как первоначальный ? лечение для APL в пациентах с ранее лечения болезни. ^{6 7 8 13 15 16 41}

Мая инициировать tretinoin терапии на основе морфологических диагностики АФЛ, но цитогенетических оценку для подтверждения наличия 15; 17 транслокации и если отсутствуют, выполняют молекулярных диагностическое тестирование ПМЛ/RAR-? синтеза белка. ¹

Может быть неэффективным, когда эти генетические маркеры отсутствуют; Рассмотрим альтернативные терапии. ^{1 2 19 41 c}

Дозировка tretinoin и управление

Общие

• Tretinoin очевидно побуждает свой собственный метаболизм; ^{1 4 5 34} Клинические отказ может быть связано с отсутствием постоянной эффективной концентрации во время длительного лечения. ^{4 5} (Плазменной концентрации по фармакокинетике см). Увеличение дозировки для компенсации не увеличивает ответа. ¹

Администрация

Пероральное

Администрирование устно в 2-поровну дозах. ¹

Производитель делает конкретные рекомендации, касающиеся управления питанием; Однако питание укрепил поглощения других ретиноиды. ¹ (См. поглощение по фармакокинетике).

Дозировка

Прекратить tretinoin и рассмотреть альтернативное лечение, если не подтвердили наличие 15; 17 хромосомная транслокация и/или ПМЛ/RAR-? ген и заболевание не отвечает. ¹

Если не противопоказано, администрирование консолидации и/или эксплуатацию химиотерапии у всех больных после tretinoin Индукционная терапия. ¹

Рассмотрим временного прекращения, если концентрации трансаминаз сыворотке > 5 раз ULN. ¹ (См. печеночных эффекты под предостерегает).

Рассмотрим временное прекращение в пациентах с умеренной или тяжелой ретиноевая кислота APL синдромом. ¹ (См. синдром РА APL под предостерегает).

Педиатрических больных

Острый Promyelocytic лейкоз

Устные

45 мг/м ² ежедневно, управляемых в 2 равномерно распределены доз. ¹

Продолжаться до 30 дней после того, как добиться полной ремиссии, или в общей сложности 90 дней наступит раньше. ¹ Некоторые врачи рекомендуют, пока не будет достигнуто полной ремиссии, или в общей сложности 90 дней (наступает раньше). ⁴¹

Рассмотрим сокращение дозировки если серьезные или недопустимым наркотиков токсичность; Однако безопасность и эффективность дозировки < 45 мг/м ² ежедневно не были установлены. ¹

Взрослые

Острый Promyelocytic лейкоз

Устные

45 мг/м ² ежедневно, управляемых в 2 равномерно распределены доз. ¹

Продолжаться до 30 дней после того, как добиться полной ремиссии, или в общей сложности 90 дней наступит раньше. ¹ Некоторые врачи рекомендуют, пока не будет достигнуто полной ремиссии, или в общей сложности 90 дней (наступает раньше). ⁴¹

Установления пределов

Педиатрических больных

Острый Promyelocytic лейкоз

Устные

Безопасность и эффективность дозировки < 45 мг/м ² ежедневно не были установлены. ¹

Максимальная продолжительность: 30 дней после полной ремиссии, до 90 дней терапии. ^{1 41}

Взрослые

Острый Promyelocytic лейкоз

Устные

Максимальная продолжительность: 30 дней после полной ремиссии, до 90 дней терапии. ^{1 41}

Предупреждения для Tretinoin

Противопоказания

• Известные гиперчувствительность к tretinoin или других ретиноиды, парабены или любой ингредиент в разработке. ¹

Предупреждения/меры предосторожности

Предупреждения

Плода/неонатальной заболеваемости и смертности

Может повредить плода; тератогенного и эмбриотоксичности продемонстрировал в животных. ^{1 30 31}

Ограниченный опыт в беременных женщин, однако другие ретиноиды, связаны с более спонтанных абортов и крупных и иногда смертельных аномалий плода (например, аномалии ЦНС, опорно-двигательной системы, внешнее ухо, глаз, тимуса и магистральных сосудов; лицевой dysmorphia нёба дефицита гормона паращитовидной железы; низких баллов IQ (то есть, < 85), или без очевидных аномалий ЦНС). ¹

Высокого риска сильно деформированных младенцев беременных женщин; Используйте во время беременности только в ситуациях, угрожающих жизни или тяжелого заболевания, для которых безопаснее наркотиков не могут использоваться или являются неэффективными. ^{1 30} В настоящее время не существует интегрированием метода для определения влияет ли зародыш. ¹

Исключить беременность с помощью надежной крови или мочи беременность с чувствительностью ?50 mIU/мл в течение одной недели до начала tretinoin; ¹ посвящение tretinoin задержки (где возможно) до теста на беременность является отрицательным; Если задержка не является осуществимым, разместить на 2 надежные формы контрацепции. ¹ Повторите тесты на беременность и контрацепции, консультирования ежемесячно в течение терапии. ¹

Всех женщин (в том числе с историей бесплодия или менопауза) должны использовать 2 надежные формы контрацепции одновременно при терапии и за 1 месяц, после прекращения, если гистерэктомия была выполнена. ¹ Прогестиновые препараты (то есть, minipill) могут быть неадекватными методом контрацепции во время tretinoin терапии. ¹

Цитогенетические подтверждение диагноза

Может начать лечение, основанный на морфологические диагностики АФЛ. ¹ Однако Подтвердите диагноз, выполняя цитогенетических оценки для подтверждения наличия 15; 17 транслокация; Если отсутствует, молекулярной диагностики тестирование ПМЛ/RAR-? синтеза белка. ¹

Рассматривать альтернативные терапии, когда эти генетические маркеры отсутствуют; эффективность не прописан в подтипы острой миелогенной лейкемии (ОМЛ) за исключением ППНМ. ^{1 2 19 41 c}

РА APL синдром

Возможные РА-APL синдром (APL дифференциация), лихорадка, одышка, острого респираторного дистресса, увеличение веса, легочные инфильтраты, плевральная и экссудативный попадания, отек и печени, почек и множественная ошибка, иногда сопровождаются нарушениями миокарда contractility и эпизодические гипотония; может произойти с или без сопутствующего лейкоцитоз. ^{1 6 20} Начало обычно происходит в течение первого месяца лечения, но может произойти после первой дозы. ¹ (См. синдром ретиноевая кислота APL [RA-APL] в штучной упаковке предупреждение).

Прогрессивные гипоксемия, требующих эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких может произойти в тяжелых случаях; информация о случаях смерти вторичных прогрессивного гипоксемии и множественная ошибка. ¹

Если знаки и симптомы синдрома (, лихорадка, одышка, увеличение веса, ненормальное груди давления выводы, рентгенографический аномалии), сразу же институт лечения высокие дозы кортикостероидов (например, дексаметазон 10 мг IV каждые 12 часов в течение 3 дней или до разрешения симптомов), независимо от их лейкоцитарного граф; возможно снижение заболеваемости и смертности. ^{1 6 20} Если синдром повторяется, инициировать еще один курс лечения кортикостероидами. ^{9 41}

Tretinoin прекращение не требуется в большинстве больных в РА-APL синдром лечения; Однако считают временного прекращения терапии в умеренных и серьезных случаях. ¹

Лейкоцитоз

Можно быстро развивающейся лейкоцитоз; могут быть связаны с повышенным риском опасных для жизни осложнений. ¹

Оптимальное управление лейкоцитоз не установлено, ^{8 20} но высокие дозы кортикостероидов лечения незамедлительно начать если лейкоцитоз и признаки и симптомы синдрома РА-APL развивать вместе. ¹

Нижняя случаев синдрома РА-APL сообщаться с обычной добавлением хемотерапевтических агентов tretinoin когда исходных лейкоцитарного > 5000/мм ³ , или когда первоначальный лейкопения существует и развивается последующее быстрое увеличение лейкоцитарного граф. ^{1 15}

Рассмотрите возможность добавления полной дозы химиотерапии (включая антрациклиновый, если не противопоказан) для tretinoin терапии в день 1 или 2 Если число базовых лейкоцитарного > 5000/мм ³ . ¹

Немедленно инициировать химиотерапии, если количество базовых лейкоцитарного < 5000/мм ³ Впоследствии увеличивается до > 6000/мм ³ день 5 10 000/мм ³ день 10 или 15 000/мм ³ днем 28. ¹

Pseudotumor Cerebri

Возможные pseudotumor cerebri (доброкачественная Внутричерепная гипертензия), особенно в педиатрических больных. ^{1 6} Повышение риска возможно с использование других агентов, стать причиной pseudotumor cerebri или Внутричерепная гипертензия. ¹ (См. конкретные наркотики под взаимодействий).

Оценить для pseudotumor cerebri если знаки и симптомы (например, papilledema, головная боль, тошнота, рвота, визуальных помех); Если он присутствует, рассматривать надлежащим образом (в том числе неврологических оценку). ¹ Могут потребоваться опиатных анальгетиков, кортикостероидов и поясничного прокола. ^{1 9}

Липиды

Возможные обратимой гиперхолестеринемией и/или hypertriglyceridemia. ¹

Клинические значение переходных липидов возвышений неизвестны, но венозного тромбоза и Ми сообщили в противном случае низкого риска больных. ¹

Печеночных эффекты

Возможные возвёл испытания функции печени; тест аномалии обычно решить во время или после лечения. ¹

Рассмотрим временного прекращения, если являются сыворотку трансаминаз концентрации > 5 раз ULN. ¹

Общие меры предосторожности

Лабораторные тесты

Часто контролировать гематологические профиль, профиль коагуляции, тесты печени и концентрации, холестерина и триглицеридов в сыворотке и клинически оценить сердца статус во время tretinoin терапии. ¹

Тромбоз

С участием любой системы (например, инсультов аварии, MI, почечная инфаркт) сообщили в течение первого месяца лечения артериальной или венозной тромбоза. ¹ Будьте осторожны, если используется одновременно с antifibrinolytic агентами. ¹ (См. конкретные наркотики под взаимодействий).

Конкретные группы населения

Беременность

Категория d (см. плода/неонатальной заболеваемости и смертности по предостерегает.) ¹

Лактации

Неизвестно, распространяется ли tretinoin в молоко. ¹ Прекратите медсестер из потенциал для серьезных нежелательных эффектов в грудных. ¹

Детская использования

Используйте с осторожностью увеличение в педиатрических больных; ¹ ограниченных клинических данных для детей. ^{1 6 13}

Безопасность и эффективность, не прописан в грудных детей < 1 года. ¹

Увеличьте риск серьезной головной боли и pseudotumor cerebri, требующих лечения с анальгетиков и поясничного прокола. ^{1 12} (См. Pseudotumor Cerebri под предостерегает).

Дозировка сокращение может быть целесообразным, если происходят серьезные отрицательные последствия, но безопасность и эффективность дозировки < 45 мг/м ² ежедневно не были установлены. ¹

Гериатрические использования

Безопасность и эффективность в этих ?60 лет аналогичны молодых взрослых, но повышенной чувствительности нельзя исключать. ¹

Общие неблагоприятные эффекты

Респираторные последствия (заболевания верхних дыхательных путей, одышка, легочной недостаточности), головная боль, головокружение, paresthesias, тревога, бессонница, депрессия, путаницы, сухости кожи/слизистых мембран, сыпь, зуд, увеличение потоотделения, алопеция, кожные изменения, GI (тошнота и рвота, Г кровоизлияния, mucositis, боли в животе, понос, запор), костяные боли, миалгию, периферических отеков, дискомфорт в груди, отек, аритмии, промывка, гипотонии, гипертонии, венозных воспалений, почечная недостаточность, earache, чувство заполненности в ушах, визуальных помех, лихорадка, недомогание, озноба. ¹

Взаимодействие для Tretinoin

Метаболизируются CYP изоферментов. ¹

Препараты, влияющие печени микросомных ферментов

Использование наркотиков, которые влияют на изоферментов CYP (например, CYP3A4, CYP2C8, CYP2E) может изменить метаболизм tretinoin; не известно ли использование наркотиков, затрагивающих систему фермента CYP изменяет эффективность или токсичность tretinoin. ^{1 1}

Индукторов CYP изоферментов: потенциальные Фармакокинетические взаимодействия (снижение плазмы tretinoin концентрации). ¹

Ингибиторы изоферментов CYP: потенциальные Фармакокинетические взаимодействия (увеличение плазмы tretinoin концентрации). ¹

Конкретные препараты

Наркотиков	Взаимодействие	Комментарии
Antifibrinolytic агенты (например, tranexamic кислота, Аминокапроновая кислота, Апротинин)	Фатальная тромбо осложнения, с использование 1	Одновременно следует использовать с осторожностью 1
Циметидин	Возможное увеличение плазмы tretinoin концентрации 1
Кортикостероиды	Возможное снижение плазмы tretinoin концентрации 1
АПФ	Возможное увеличение плазмы tretinoin концентрации 1
Diltiazem	Возможное увеличение плазмы tretinoin концентрации 1
Эритромицин	Возможное увеличение плазмы tretinoin концентрации 1
Гидроксимочевина	Одновременное использование может привести к синергического эффекта, ведущих к массовым клеток лизис 29 Было сообщено костного некроз, иногда со смертельным исходом, 29	Одновременно следует использовать с осторожностью 29 41
Кетоконазол	Возможное увеличение плазмы tretinoin концентрации; Администрация Кетоконазол за 1 час до день 29 tretinoin дозы связанные с 72% увеличение средней tretinoin АУК 1
Пентобарбитал	Возможное снижение плазмы tretinoin концентрации 1
Фенобарбитал	Возможное снижение плазмы tretinoin концентрации 1
Rifampin	Возможное снижение плазмы tretinoin концентрации 1
Тетрацклин	Повышенный риск pseudotumor cerebri или Внутричерепная гипертензия 1
Верапамил	Возможное увеличение плазмы tretinoin концентрации 1
Витамин a	Совместное использование может обострять симптомы hypervitaminosis a 1	Избегайте использование 1

Tretinoin фармакокинетике

Поглощение

Биодоступность

Около 50%; ² отмечен interpatient вариации. ^{2 4}

Питание

Влияние питания на tretinoin поглощение не вычисляется; ¹ как правило ретиноидные поглощение усиливается питание. ¹ Tretinoin является жир растворимые; ограничением жиров диеты может привести к снижению биодоступность. ⁹

Концентрации плазмы

Соответственно со временем на очевидной индукции tretinoin в своих собственных метаболизма. ^{1 4 5 12} После 1 недели непрерывной терапии концентрации уменьшаться примерно одной трети из тех, кто в первый день. ^{1 4} В педиатрических больных означает АУК в день, когда 28 было около одной пятой, на 1 день. ¹²

Распространение

Степень

Характерной не полностью. ¹

Пересекает плаценты в животных; ^{1 35 36} не известно ли tretinoin распределяет в молоко. ¹

Связывание белков плазмы

> 95% (главным образом альбумин). ¹

Ликвидация

Метаболизм

Доказательство того, что tretinoin вызывает свой собственный метаболизм. ¹

Точные метаболический путь полностью не выяснены. ¹ В печени stereoisomerization, после чего окисления происходит; CYP изоферментов (например, CYP3A4, CYP2C8, CYP2E) причастны к окислению. ^{1 2 34}

Различных метаболитов выявлены, ^{2 34} Однако деятельность является главным образом результатом исходный препарат. ¹

Ликвидация маршрут

> 90% в моча и фекалии; ¹ 63% в моче в течение 72 часов и 31% в Кале в течение 6 дней. ¹ Метаболиты (глюкуронид конъюгатов) выведено в виде мочи и желчи. ²

Период полураспада

считается часов после первоначальной дозы. ¹

Особых групп населения

Эффект почечной или печеночной обесценения не установлено. ¹

Стабильность

Хранения

Устные

Капсулы

15 ? C. ¹ Защита от света. ¹

ActionsActions

• Не цитолитической агент; точные механизмы действий, полностью не выяснены. ^{1 10}

• ПМЛ/RAR-? синтез белков, вытекающих из 15; 17 хромосомная транслокация, по-видимому блокирует миелоидный дифференциация на promyelocyte стадии; ² индуцирует клеточных дифференциация и сокращение распространения APL клеток. ^{1 10}

• Причины первоначальные созревания примитивных promyelocytes (производный от клеточных лейкозных клон) после заселения нормальной, поликлональных гемопоэтических клеток костного мозга и периферической крови. ¹

• Апоптоз (запрограммированной смерти клетки) может быть механизм для ликвидации злокачественных клеток. ⁹

• Tretinoin только не искоренить лейкозных клон, потому что обычно ПМЛ/RAR-? синтеза белка может быть обнаружен после индукции. ²

• Скорость высокий первоначальный полный ответ, но льготы индуцированных и поддерживается tretinoin только короткие (медиана: 3,5 месяца). ¹¹

• Клинические сопротивления происходит с продолжительной администрацией; увеличение tretinoin метаболизм и разминирования с результирующей, снижение концентрации плазмы, может способствовать сопротивления. ^{4 5}

Рекомендации пациентам

• Важность консультирование пациентов неблагоприятных последствий и связанных с ними проявлений. ¹

• Важность консультирующих пациентов, что их способность управлять или действуют механизмы могут быть зрением, особенно если головокружение или сильной головной боли. ¹

• Важное значение информирования врачей или планируемыми сопутствующей терапии, включая предписание и ОТК наркотиков, а также любых сопутствующих заболеваний. ¹

• Значение женщин, информирование клиницисты, если они или планируете забеременеть или планируют кормить грудью. ¹

• Значение женщин с использованием эффективной контрацепции (то есть, 2 надежных форм контрацепции одновременно если воздержание является выбранный метод) во время tretinoin терапии и за 1 месяц, после прекращения, если гистерэктомия была выполнена. ¹ Важное значение информирования женщин, что прогестиновые препараты (то есть, minipill) может быть неадекватной методом контрацепции во время tretinoin терапии и за 1 месяц, после прекращения. ¹

• Важность полного информирования женщин высокого риска плода вреда и риска контрацептивной неудачи, обсуждать желательность продолжения или прекращения беременности, когда во время беременности или когда женщина становится беременной при получении препарат. ¹

• Важность выполнения беременность тестирование перед началом tretinoin и повторив тестирование беременности и контрацепции, консультирования ежемесячно в течение tretinoin терапии. ¹

• Важное значение информирования пациентов другой важной информации, предосторожности. ¹ (См. предостерегает).

Подготовка

Наполнителей в подготовке коммерчески доступных наркотиков могут иметь клинически важные эффекты в некоторых отдельных лиц; обратитесь к конкретным продуктом маркировки для деталей.

Tretinoin

Маршруты	Лекарственные формы	Сильные стороны	Торговые марки	Производитель
Устные	Капсулы	10 мг	Vesanoid	Роше

Сравнительные цены

Эта ценовая информация может быть изменена только по усмотрению DS аптеки. Эта информации о ценах было Обновлено 03/2011. Фактические затраты для пациентов будут зависеть от использования конкретных розничной или по почте мест и copays медицинского страхования.

Капсулы 10 мг Vesanoid (Рош): 30 /$ 808.87 или/90 /$ 2302.72