Sotalol

Общее название: Sotalol гидрохлорид
Лекарственная форма: таблетки
Sotalol гидрохлорида таблетки USP Sotalol описание

Sotalol гидрохлорид USP является антиаритмических с (бета adrenoreceptor блокирование) класса II и класса III (сердечная потенциал действия срока пролонгации) свойствами. Она поставляется в светло голубая, капсула образный таблеток для перорального. Sotalol гидрохлорид USP является белый, кристаллическое вещество с молекулярной массой 308.8. Это гидрофильные, растворимых в воде, пропиленгликоля и этанола, но лишь слабо растворяется в хлороформ. Химически, Sotalol гидрохлорид USP является d,l-N-[4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl) амино] этил] фенил] метан сульфонамид monohydrochloride. Молекулярная формула является C12H20N2O3S?HCl и представлена следующими Структурная формула:

Каждый Sotalol гидрохлорида таблетки USP, для перорального, содержит 80 мг, 120 мг, 160 мг или 240 мг гидрохлорид Sotalol. Каждая таблетка содержит следующие неактивные ингредиенты: коллоидный диоксид кремния, FD и c озеро алюминия синий ? 1, целлюлоза гидроксипропил, безводного лактозы, моногидрат лактозы, стеарат магния, pregelatinized крахмал и натрий крахмал glycolate.

Sotalol - клиническая фармакология

Механизм действия

Sotalol гидрохлорида таблетки у бета adrenoreceptor блокировка (вон Уильямс класса II) и сердца потенциал действия срока пролонгации (вон Уильямс класса III) Антиаритмические свойств. Sotalol гидрохлорида таблетки являются рацемические смеси d - и l-Sotalol. Обоих изомеров имеют аналогичные последствия Антиаритмические класса III, в то время как я изомер отвечает за практически все из beta-blocking деятельности. Эффект beta-blocking Sotalol является не cardioselective, наполовину максимальный на около 80 мг/день, максимальный при дозах от 320 мг/день и 640 мг/день. Sotalol не имеет частичным агонистом или мембраны, стабилизации деятельности. Хотя значительные бета блокада встречается устные низких дозах, как 25 мг, значительные класса III наблюдалось только в суточных дозах 160 мг и выше.

В детей класс III электрофизиологического эффект можно увидеть в суточных дозах 210 мг/м2 тела площади (BSA). На ежедневно дозы ? 90 мг/м2 в детей наблюдается сокращение отдыха ЧСС из-за beta-blocking эффекта Sotalol.

Электрофизиология

Sotalol гидрохлорид продлевает фаза плато сердца потенциал действия в изолированном myocyte, а также в подготовке изолированных ткани желудочка или мерцательная мышцы (класс III деятельность). В животных он замедляет сердечного ритма, уменьшается AV узловой проводимости и увеличивает огнеупорных периодов трепетание и желудочковой мышц и проводимости ткани.

В человеке класс II (бета блокада) Электрофизиологические эффекты проявляются гидрохлорида таблетки Sotalol увеличить длину цикла пазух (замедлили сердечного ритма), снизилась AV узловой проводимости и увеличилась AV узловой Огнеупорность. Электрофизиологические эффекты класса III в человеке включают продления срока предсердной и желудочковой монофазные действий потенциалов и эффективной огнеупорных периода продления трепетание мышц, мышц желудочка и atrio желудочковая аксессуар пути (где представляют) в Антероградная и ретроградная направлениях. С устным доз 160 мг/день/640 мг/день, поверхности ЭКГ показывает дозы среднее увеличение 40 мс до 100 мс в QT и 10 мс до 40 МС в QTc (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ для описания отношений между QTc и torsade де пуантах типа аритмий.) Не существенного изменения в интервале ко наблюдается. В небольшом исследовании (n = 25) у больных с имплантированный дефибрилляторы, одновременно с Sotalol гидрохлорида таблетки, средняя defibrillatory порог в 6 джоули (диапазон 2 Дж до 15 Дж) по сравнению с среднее 16 Дж для не рандомизированные сравнительные группы прежде всего получение амиодарон.

25 Детей в раскрытием, многоцентровое суда с суправентрикулярной (СВТ) и/или вентрикулярной тахиаритмиями (VT), в возрасте от 3 дней и 12 лет (главным образом у новорожденных и грудных детей), получали схему по возрастанию титрованием с ежедневной дозы 30 мг/м2, 90 мг/м2 и 210 мг/м2 с дозированием каждые 8 часов для всего 9 дозы. В период устойчивого состояния соответствующие среднем увеличивается выше базовой QTc интервала в МС (%), были 2(+1%), 14(+4%) и 29(+7%) МС на уровнях 3 дозы. Соответствующие средняя максимальная увеличивается выше базовой QTc интервала в МС (%), были 23(+6%), 36(+9%) и 55(+14%) МС на уровнях 3 дозы. Процент увеличения установившегося в интервале RR были 3%, 9% и 12%. Маленьких детей (BSA < 0.33m2) показало тенденцию для более крупных эффектов класса III (?QTc) и повышение частоты продолжений QTc интервала по сравнению с больших детей (BSA?0.33 м2). Beta-blocking эффекты также, как правило, больше в более мелкие (BSA < 0.33m2). Класс III и beta-blocking эффекты Sotalol линейно связаны с концентрациями плазмы.

Гемодинамики

В исследовании системного гемодинамические функции типопуляцийсайгака измеряется в 12 больных с средняя фракция выброса LV 37% и желудочковая тахикардия (9 устойчивый и 3-поддерживается) медиана доза 160 мг дважды в день Sotalol гидрохлорида таблетки производится сокращение уровня сердца на 28% и 24% снижение сердечный индекс на 2 часа пост дозирование при устойчивом состоянии. Одновременно системных сосудистого сопротивления и инсульта тома показали незначительное увеличение на 25% и 8%, соответственно. Легких капиллярного клин давление значительно увеличилось с 6,4 mmHg до 11,8 mmHg в 11 пациентов, которые завершили исследование. Один пациент было прекращено в связи с ухудшением сердечной недостаточности. Означает артериального давления, означает легочная артерия давления и ход работы индекс существенно не изменились. Упражнения и isoproterenol индуцированных тахикардия испортил Sotalol гидрохлорида таблетки, и общее периферийное сопротивление увеличивается на небольшое расстояние.

У больных гипертонической болезнью Sotalol гидрохлорида таблетки производит значительные сокращения систолическое и диастолическое кровяное давление. Хотя Sotalol гидрохлорида таблетки, обычно хорошую переносимость гемодинамически, следует проявлять осторожность в пациентах с маргинальным номером сердца компенсации как ухудшение сердечной производительности может произойти (см. предупреждения, Застойной сердечной недостаточности ).

Клинические действия

Sotalol гидрохлорида таблетки были изучены в жизни и менее серьезных аритмий. У больных с частыми преждевременной желудочковых комплексами (VPC) Sotalol гидрохлорида таблетки значительно превосходили плацебо в сокращении VPCs, парные VPCs и -поддерживается желудочковая тахикардия (НСВТ); ответ был связанное через 640 мг/день с 80% до 85% пациентов, имеющих по меньшей мере 75% сокращение VPCs. Sotalol гидрохлорида таблетки превосходили в дозах, оценены, пропранолол (40 мг (80 мг TID) и аналогичные Хинидин (200 мг, 400 мг QID) в деле сокращения VPCs. У больных с угрозой для жизни аритмии [устойчивой желудочковая тахикардия/желудочков (VT/VF)], Sotalol гидрохлорида таблетки были изучены остро [подавления запрограммированных электростимуляции (ГП) индуцированных VT] и подавление холтеровский монитор свидетельств устойчивого VT и острого реагирования, хронически.

В double-blind, рандомизированное сравнение Sotalol гидрохлорида таблетки и procainamide учитывая внутривенно (всего 2 мг/кг Sotalol гидрохлорида таблетки против 19 мг/кг procainamide более 90 минут), Sotalol гидрохлорида таблетки подавлены индукции ПЭУ в 30% больных ? 20% на procainamide (p = 0.2).

В рандомизированных клинических испытаниях [электрофизиологического исследования Версус электрокардиографические мониторинга (ESVEM) суда] сравнение выбор Антиаритмические терапии по ГП подавления против Холтер мониторинг выбор (в каждом случае следуют бегущего мероприятие тестирования) у больных с историей устойчивой VT/VF, также inducible, ГП, эффективность остро и хронически Sotalol гидрохлорида таблетки была по сравнению с 6 другими препаратами (procainamideХинидин, mexiletine, propafenone, Имипрамин и pirmenol). Общий ответ, ограничиваясь первое рандомизированное наркотиков, было 39% для Sotalol и 30% для объединения других наркотиков. Острый ответов на первый препарат, рандомизированных исследований с использованием подавления ПЭУ индукции был 36% на Sotalol гидрохлорида таблетки ? среднее 13% для других наркотиков. Использование Холтер мониторинг конечную точку (завершение подавления устойчивой VT, 90% подавление НСВТ, 80% подавления VPC пар и по меньшей мере 70% подавления VPCs), Sotalol гидрохлорида таблетки принесли 41% против 45% для других наркотиков вместе. Среди ответчиков, сделан на долгосрочной терапии, выявленным остро, как эффективные (ПЭУ или Холтер), Sotalol гидрохлорида таблетки когда по сравнению с пул других наркотиков, имел низкий два года смертность (13% против 22%), два года VT повторения цены (30% (60%) и низкий уровень вывода (38% против около 75% до 80%). Наиболее часто используемые дозы Sotalol гидрохлорида таблетки в этом испытании 320 мг/день до 480 мг/сут (66% пациентов), с (16% получающих/240 мг/день или менее и (18% получающих 640 мг или больше.

Она не может быть определено, однако, в отсутствие контролируемые сравнения Sotalol гидрохлорида таблетки против не фармакологического лечения (например, в больных с имплантированный дефибрилляторы) вызывает ли Sotalol гидрохлорида таблетки ответ улучшить выживания или идентифицирует населения с хорошим прогнозом.

В большой двойного слепого плацебо контролируемом испытании вторичной профилактике (post-infarction) (n = 1, 456), Sotalol гидрохлорида таблетки были даны в не титрованию начальной дозе 320 мг один раз в день. Sotalol гидрохлорида таблетки не производит значительное увеличение выживания (7,3% смертности на Sotalol гидрохлорида таблетки против 8,9% по плацебо, p = 0.3), но в целом не предложить неблагоприятное воздействие на выживание. Существует, однако, предложение как можно скорее (то есть, первые 10 дней) превышение смертности (3% от Sotalol (2% на плацебо). В втором небольшого (n = 17, рандомизированных для Sotalol) где Sotalol отправляется в больших дозах (например, 320 мг два раза в день) высокого риска post-infarction пациентам (фракция выброса < 40% и либо > 10 VPC/ч или VT на Холтер), насчитывалось 4 погибших и 3 серьезных побочных проявлений гемодинамические/электрические в течение двух недель проведения Sotalol.

Фармакокинетика

В здоровых предметов устные биодоступность Sotalol гидрохлорида таблетки ? 90% до 100%. После перорального пиковые концентрации плазменные достигнуты в 2,5-4 часа и устойчивого состояния плазмы концентрации достигаются в течение 2-3 дней (то есть, после 5-6 доз, когда два раза в день). Дозировка диапазоне 160 мг/день/640 мг/день Sotalol гидрохлорида таблетки отображения доза соразмерности в плазменной концентрации. Распределение происходит в Центральный (плазмы) и периферийные отделения, с средняя полувыведения 12 часов. Дозирование каждые 12 часов результаты в корыто плазмы концентрациях, которые являются примерно половину тех, кто на пик.

Sotalol гидрохлорида таблетки не связывают с белками плазмы и не метаболизируется. Sotalol гидрохлорида таблетки показывают очень мало межпредметные колебаний в уровнях в плазме. Фармакокинетики d и я энантиомеры Sotalol являются по сути идентичными. Sotalol гидрохлорида таблетки через Гематоэнцефалический барьер кровь плохо. Экскреция является преимущественно через почки в неизменном виде и поэтому более низкие дозы необходимы в условиях нарушения почек (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ). Возраст само по себе не меняет значительно фармакокинетике Sotalol гидрохлорида таблетки, но зрением почечной функции в гериатрической больных может увеличить терминала полувыведения, что привело к увеличению наркотиков накопления. Поглощение Sotalol гидрохлорида таблетки был сокращен на 20% по сравнению с поста, когда он находился под с стандартным едой. Так как Sotalol гидрохлорида таблетки, не подлежат первого перевал метаболизма, пациентов с нарушениями печеночных показывают не изменения в оформление Sotalol гидрохлорида таблетки.

Совокупный анализ двух раскрытием, многоцентровых исследований (одна доза и более нескольких дозы) с 59 детей в возрасте от 3 дней до 12 лет, показали фармакокинетике Sotalol быть первого порядка. Суточной дозе 30 мг/м2 Sotalol отправляется в однократного исследования и ежедневных доз 30 мг/м2, 90 мг/м2 и 210 мг/м2 управляемых q 8 h в многодозных исследования. После быстрое поглощение с пиковым уровнем, происходящих в среднем от 2 до 3 часов после администрации Sotalol был ликвидирован с медианой половину жизни 9,5 часов. Статичная был достигнут после 1-2 дня. Средняя пик соотношение концентрации желоба был 2. BSA был наиболее важным параметром и более актуальными, чем возраст для фармакокинетике Sotalol. Маленьких детей (BSA < 0.33m2) выставлены большего воздействия наркотиков (стоимостных %) чем больше детей, которые показали концентрации профиль единой наркотиков. Межпредметные вариаций для устного разминирования был 22%.

Показания и использование для Sotalol

Sotalol гидрохлорида таблетки USP, указаны для лечения документально желудочковых аритмий, таких, как устойчивый желудочковая тахикардия, находящиеся в решении врача жизни. Из-за воздействия proarrhythmic Sotalol гидрохлорида таблетки (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ), включая 1,5% до 2% ставка torsade де пуантах или новых VT/VF у больных с НСВТ или суправентрикулярной аритмии, ее использование в пациентах с менее серьезными аритмии, даже если пациенты являются симптомами, обычно не рекомендуется. Следует избегать лечения больных с бессимптомным желудочковых преждевременные схватки.

Начало Sotalol гидрохлорида таблетки USP обращения или увеличение доз, как с другими Антиаритмические агентов, используемых для лечения угрожающей жизни аритмии, должно осуществляться в больнице. Ответ на лечение затем должны оцениваться с использованием подходящего метода (например, ГП или Холтер мониторинг) до продолжения пациента на хронические терапии. Использовались различные подходы для определения реакции на Антиаритмические терапии, включая Sotalol гидрохлорида таблетки USP.

В ESVEM судебного разбирательства реакции Холтер мониторинг был предварительно определен как 100% подавления желудочковая тахикардия, 90% подавление VT-поддерживается, 80% подавление парные VPCs и подавление 75% общего объема VPCs у больных, имеющих по меньшей мере 10 VPCs/час в базовых данных; Это предварительный ответ был подтвержден если VT, продолжительностью 5 или более бьется не был во время бегущего мероприятие тестирования с помощью стандартного протокола Брюс. ГП протокол используется максимум три extrastimuli на три электрокардиостимуляции цикл длин и два правого желудочка электрокардиостимуляции сайтов. Ответ на ГП был определен как предотвращения Индукционная следующее: 1) что VT, продолжительностью более 15 секунд; 2) не поддерживается полиморфные VT, содержащие более чем 15 ударов что VT у больных с историей что ЖТЛ; 3) полиморфные VT или VF, больше 15 бьет в пациентах с VF или истории прерванные внезапной смерти без что ЖТЛ; и 4) два эпизода полиморфные VT или VF более чем 15 ударов пациент с что VT. Устойчивый VT или НСВТ производства гипотонии во время испытания на заключительном бегущего был рассмотрен провал наркотиков.

В многоцентровое исследование долгосрочных открыть ярлык Sotalol гидрохлорида таблетки USP в пациентах с жизни желудочковых аритмий, которые доказали огнеупорных других антиаритмические препараты реакции Холтер мониторинг был определен как в ESVEM. Ответ ГП был определен как не inducibility устойчивой VT, по крайней мере двойное extrastimuli на pacing цикл длиной 400 мс. общее выживание и аритмия повторения ставки в этом исследовании были аналогичны показано в ESVEM, хотя не было никаких сравнительных группы для окончательной оценки результатов.

Антиаритмические препараты не было показано расширения выживания больных с желудочковых аритмий.

Sotalol также указывается для поддержания нормальной синусового ритма [задержки во времени рецидива трепетания предсердий/трепетания предсердий (AFIB/ВСЛ)] у больных с симптомами AFIB/ВСЛ, которые в настоящее время находятся в синусового ритма и продаваться под маркой BETAPACE AFTM. Sotalol гидрохлорида таблетки USP не утверждены для указания AFIB/ВСЛ и не должен быть заменен на BETAPACE AFTM, потому что только BETAPACE AFTM распространяется с пациента пакет вставки, которая подходит для пациентов с AFIB/ВСЛ.

Противопоказания

Sotalol гидрохлорида таблетки противопоказан у больных с бронхиальной астмой, синус брадикардии, второй и третьей степени А.В. блок, если функционирующих кардиостимулятор, настоящее, врожденных или приобретенных длинные QT синдромов, кардиогенный шок, неконтролируемое застойной сердечной недостаточности и предыдущие свидетельствует о повышенной чувствительности к Sotalol гидрохлорида таблетки.

Предупреждения

Смертность

Национальный сердца, легких и крови института сердечная аритмия подавления суда I (БРОСИЛИ я) был долгосрочный, многоцентровые, двойного слепого исследования у пациентов с бессимптомным, угрожающие жизни желудочковых аритмий, 1 до 103 недели после острого инфаркта миокарда. Больных в ЛИТОЙ, были рандомизированы для получения плацебо или индивидуально оптимизированный доз encainide, противоаритмического или moricizine. Сердечная аритмия подавления судебной II (CAST II) был похож, за исключением того, что набранных пациентов имели их индекс миокарда 4 до 90 дней до рандомизации, не допускались больных с более чем на 40% фракции выброса левого желудочка и рандомизированных схемы были ограничены плацебо и moricizine.

ЛИТОЙ, которую я было прекращено после того, как среднее время на лечение 10 месяцев и CAST II было прекращено после среднего времени на лечение 18 месяцев. По сравнению с плацебо лечения все три активных терапии были связаны с ростом краткосрочной смертности (14 дней) и encainide и противоаритмического были связаны с значительным ростом долгосрочных смертности. Долгосрочные уровень смертности, связанной с лечением moricizine не может быть статистически отличать от связанных с плацебо.

Применимость этих результатов для других групп населения (например, те, без последних инфаркта миокарда) и другой чем класса I Антиаритмические агентов является неопределенным. Sotalol гидрохлорида таблетки, лишены класса я эффекты и в большой (n = 1, 456) контролируемой пробную у больных с недавней инфаркта миокарда, которые не обязательно имеют желудочковых аритмий, Sotalol гидрохлорида таблетки не производит рост смертности в дозах до 320 мг/сутки (см. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ, Клинические действия ). С другой стороны в крупных post-infarction исследования с использованием не титрованию первоначальной дозы 320 мг один раз в день и в рамках второй небольшой рандомизированного исследования в высокого риска post-infarction пациентов с высоких дозах (320 мг BID), было выдвинуто превышения ранних случаев внезапной смерти.

Proarrhythmia

Подобно другим Антиаритмические агентов Sotalol гидрохлорида таблетки может провоцировать новые или ухудшение желудочковых аритмий у некоторых пациентов, включая устойчивый желудочковая тахикардия или фибрилляции желудочков, с потенциально фатальные последствия. Из-за его воздействия на сердечной repolarization (QTc интервал пролонгации), torsade де пуантах, полиморфные желудочковая тахикардия с пролонгацией интервала QT и меняющимися электрические оси наиболее распространенной формой proarrhythmia связанные с Sotalol гидрохлорида таблетки, в около 4% больных высокого риска (История устойчивого VT/VF). Риск torsade де пуантах постепенно возрастает с пролонгацией интервала QT и также усугубляется снижением сердечного ритма и сокращение сыворотке калия (см. предупреждения, Электролит беспорядки ).

Из переменных временных повторения аритмии это не всегда возможно провести различие между новой или при отягчающих обстоятельствах arrhythmic событий и расстройства основной ритм пациента. (Заметим, однако, что torsade де пуантах обычно люди с первоначально нормальной QTc аритмии, вызванных наркотиками). Таким образом количество событий, связанных с наркотиками нельзя определить точно, так что появление ставок необходимо рассматривать аппроксимации. Также Обратите внимание что наркотиков индуцированных аритмий часто не могут быть выявлены, особенно если они происходят вскоре после запуска препарата, за счет менее частого мониторинга. Это ясно из ЛИТОЙ под эгидой низ (см. предупреждения, Смертность ) может вызвать некоторые антиаритмические препараты увеличилась смертность внезапной смерти, предположительно из-за новых аритмии или асистолии, которые не появляются в начале лечения, но которые представляют устойчивый повышенного риска.

В целом в клинических испытаниях с Sotalol, 4,3% 3,257 больных наблюдалось новой или ухудшение вентрикулярной аритмии. Из этого 4,3%, является новым или ухудшилось устойчивой желудочковая тахикардия приблизительно в 1% пациентов и torsade де пуантах в 2,4%. Кроме того приблизительно в 1% пациентов, смерти рассматривались возможно связанных с наркотиками; такие случаи, хотя трудно оценить, возможно, были связаны с событиями proarrhythmic.

У больных с историей устойчивой желудочковая тахикардия torsade де пуантах составил 4% и ухудшилось VT примерно в 1%; у больных с другой стороны, менее серьезные, желудочковых аритмий и суправентрикулярной аритмии распространенность torsade де пуантах составляла 1% и 1,4%.

Torsade де пуантах аритмий были доза связаны, как это продление интервала QT (QTc), как показано в следующей таблице.

Процент заболеваемости Torsade де пуантах и означает QTc интервал от дозы для пациентов с устойчивым VT/VF

* наибольшее значение на терапии ? () ? Количество пациентов, оценку
Суточная доза (мг)	Количество Torsade де пуантах	Означает QTc * (МС)
80	0 (69) ?	463 (17)
160	0.5 (832)	467 (181)
320	1.6 (835)	473 (344)
480	4.4 (459)	483 (234)
640	3.7 (324)	490 (185)
> 640	5.8 (103)	512 (62)

В дополнение к дозы и наличие постоянной VT, другие факторы риска для torsade де пуантах были гендерные (женщин было больше), чрезмерное продление QTc интервала (см. таблицу ниже) и истории cardiomegaly или сердечной недостаточности. У больных с устойчивой желудочковая тахикардия и истории застойной сердечной недостаточности, как представляется, имеют высокий риск для серьезных proarrhythmia (7%). Пациентов, испытывающих пуантах де torsade примерно две трети спонтанно вернулись к их базовых ритм. Остальные либо были преобразованы электрически (D/C кардиоверсии или темпов Overdrive ?) или с другими препаратами (см. OVERDOSAGE ). Невозможно определить ли некоторые внезапной смерти представлял эпизоды пуантах де torsade, но в некоторых случаях внезапной смерти влечет за документально эпизод пуантах де torsade. Хотя Sotalol гидрохлорида таблетки терапии было прекращено у большинства пациентов, испытывающих пуантах де torsade, 17% были продолжены на более низкие дозы.

Тем не менее, Sotalol гидрохлорида таблетки должны использоваться с осторожностью, особенно если QTc больше чем 500 мсек по терапии и уделить серьезное внимание должно быть снижение дозы или прекращения терапии, когда QTc превышает 550 msec. за счет многочисленных факторов риска, связанных с torsade де пуантах, однако, следует проявлять осторожность вне зависимости от QTc интервала. В таблице ниже касается случаев пуантах torsade де QTc и изменения в QTc-терапии от базовой линии. Следует отметить, однако, что высшей QTc на терапии во многих случаях был один получил в момент события пуантах де torsade, так что таблица завышает прогностическое значение высокой QTc.

Отношения между QTc интервал продления и Torsade де пуантах

На терапии QTc интервал (МС)	Количество Torsade де пуантах		Изменения в QTc интервале от базовой линии (МС)	Количество Torsade де пуантах
< 500	1.3% (1,787)		< 65	1.6% (1,516)
500-525	3.4% (236)		65-80	3.2% (158)
525-550	5.6% (125)		80-100	4.1% (146)
> 550	10.8% (157)		100-130	5.2% (115)
			> 130	7.1% (99)

() ? Количество пациентов, оценку

Proarrhythmic события должны ожидать не только на проведение терапии, но с каждой вверх доза корректировки. Чаще всего происходят события Proarrhythmic в течение 7 дней от начала терапии или увеличения дозы; 75% от серьезных proarrhythmias (torsade де пуантах и ухудшение VT) произошли в течение 7 дней начала Sotalol гидрохлорида таблетки терапии, в то время как 60% таких событий произошло в течение 3 дней посвящения или изменение дозировки. Начало терапии на 80 мг ставку с постепенным вверх дозы титрования и соответствующие оценки эффективности (например, ГП или Холтер) и безопасности (например, интервал QT, сердечного ритма и электролитов) до эскалации дозы, следует уменьшить риск proarrhythmia. Во избежание чрезмерного накопления Sotalol у больных с сокращением почечной функции, соответствующие дозы сокращения, должны также уменьшить риск proarrhythmia (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Застойной сердечной недостаточности

Стимуляции симпатического необходима в деле поддержки кровообращения функции в сердечной недостаточности и бета блокада несет потенциальную опасность дальнейшего удручает миокарда contractility и создавая более серьезный сбой. У пациентов, имеющих застойной сердечной недостаточности, контролируемых Наперстянка и/или диуретики Sotalol гидрохлорида таблетки должно осуществляться осторожно. Наперстянка и Sotalol медленно АВ проводимости. Как с всеми beta-blockers осторожности при инициализации терапии у больных с каких-либо доказательств дисфункции левого желудочка. В pre-marketing исследования, новые или ухудшение сердечной недостаточности (CHF) произошло в 3,3% (n = 3, 257) пациентов и привело к прекращению приблизительно в 1% пациентов, получавших Sotalol. Распространенности был выше у больных с устойчивой желудочковая тахикардия/желудочков (4,6%, n = 1, 363) или ранее истории сердечной недостаточности (7,3%, n = 696). Основываясь на анализе жизни таблицы, один год количество новых или ухудшение 3% больных без предварительного истории и 10% больных с ранее истории CHF. Классификация NYHA также был тесно связан с распространением новых или ухудшение сердечной недостаточности при получении Sotalol (1,8% в 1,395 класса I больных, 4,9% в 1 254 класса II больных и 6,1% в 278 класса III или IV больных).

Электролит беспорядки

Sotalol следует использовать не в пациентах с Гипокалиемия или hypomagnesemia до корректировки дисбаланса, как эти условия могут преувеличивать степень QT продления и увеличить потенциал для torsade де пуантах. Особое внимание следует уделять электролитом и кислотно щелочной баланс в пациентов, испытывающих серьезных или длительными диарея или пациентов, получающих соответствующее мочегонные препараты.

Нарушения проводимости

Чрезмерное продление интервала QT (> 550 мсек) может способствовать серьезной аритмии и следует избегать (см. предупреждения, Proarrhythmia ). Синус брадикардии (сердечного ритма меньше, чем 50 bpm) в 13% пациентов, получавших Sotalol гидрохлорида таблетки в клинических испытаниях и привело к прекращению примерно в 3% больных. Брадикардия, сам увеличивает риск пуантах де torsade. Синус паузы, синус арест и дисфункция синусового узла происходят в менее чем 1% больных. Уровень 2 - или 3-й степени AV блока составляет примерно 1%.

Недавние острый MI

Sotalol гидрохлорида таблетки может использоваться безопасно и эффективно в длительном лечении угрожающих жизни желудочковых аритмий после инфаркта миокарда. Однако, опыт использования Sotalol гидрохлорида таблетки для лечения аритмии сердца на раннем этапе восстановления от острой ми ограничены и по крайней мере на высоких первоначальных дозах не является обнадеживающей (см. предупреждения, Смертность ). В первые 2 недели пост ми осторожностью и тщательного дозы титрования особенно важное значение, особенно у больных с заметно зрением желудочка функцией.

Следующие предупреждения связаны с деятельностью beta-blocking Sotalol гидрохлорида таблетки.

Резкий уход

Гиперчувствительность к катехоламинов в был отмечен больных из бета-блокатор терапии. Время от времени случаев обострения стенокардии, аритмии и, в некоторых случаях после резким прекращением бета-блокатор терапии было зарегистрировано инфаркта миокарда. Таким образом это разумно, когда прекращение хронически Sotalol гидрохлорида таблетки, особенно у больных с ишемической болезнью сердца, тщательно контролировать пациента и рассмотреть возможность временного использования альтернативного бета-блокатор при необходимости. Если возможно дозировка Sotalol гидрохлорида таблетки должно постепенно сокращаться в течение одной-двух недель. Если стенокардия или острой коронарной недостаточности развивается, соответствующей терапии следует принимать своевременно. Пациентам следует предупредить против приостановления или прекращения терапии без консультации врача. Потому что заболевания коронарной артерии является общим и может быть непризнанных у пациентов, получающих Sotalol гидрохлорида таблетки, прекращение у больных с аритмий может разоблачить скрытой коронарной недостаточности.

Non-аллергических Bronchospasm (например, хронический бронхит и эмфизема)

В ЦЕЛОМ У БОЛЬНЫХ С БРОНХОСПАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ НЕ ДОЛЖНЫ ПОЛУЧАТЬ BETA-BLOCKERS.

Это разумно, если Sotalol гидрохлорида таблетки являются управляться, использовать наименьший эффективной дозы, так что ингибирование bronchodilation производимых эндогенные или экзогенных катехоламины стимуляции beta2 рецепторов могут быть сведены к минимуму.

Анафилаксии

Хотя принимая beta-blockers, пациенты с историей анафилактических реакции на различные аллергены, возможно, более суровые реакции на повторяющиеся задачи, случайный, диагностические и терапевтические. Такие пациенты могут быть не отвечает на обычные дозы адреналина, используемых для лечения аллергических реакций.

Анестезия

Управление пациентов, проходящих серьезной операции, которые проходят лечение с beta-blockers является спорным. Продолжительные тяжелой гипотензии и трудностями в восстановлении и поддержании нормального ритма сердца после наркоза были зарегистрированы в больных, получающих beta-blockers.

Диабет

У больных с сахарным диабетом (особенно лабильного диабет) или с историей эпизодов спонтанное гипогликемия Sotalol гидрохлорида таблетки следует с осторожностью поскольку бета блокада может скрывать некоторые важные ориентировочные признаки острой гипогликемия; например тахикардия.

Больные Sinus синдром

Sotalol гидрохлорида таблетки следует использовать только с особой осторожностью у больных с синдромом больных синус, связанных с симптомами аритмии, потому что это может привести к синус брадикардии, синус пауз или ареста синус.

Тиреотоксикоз

Бета блокада может скрывать некоторые клинические признаки (например, тахикардия) гипертиреоз. Пациентов, подозреваемые в разработке тиреотоксикоз следует тщательно управлять избежать резких вывода бета блокады, которые могли бы последовать обострению симптомов гипертиреоз, включая щитовидной железы буря.

Меры предосторожности

Почечная обесценение

Sotalol гидрохлорида таблетки устраняются главным образом через почки через клубочковых фильтрации и в небольшой степени трубчатых секреции. Существует прямая связь между почечной функции, определяемой креатинин сыворотки или креатинина разминирования и ликвидации скорость Sotalol гидрохлорида таблетки. Руководство для дозировки в условиях почек обесценения можно найти в разделе АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .

Наркотиков взаимодействий

Препараты проходят CYP450 метаболизм

Sotalol прежде всего ликвидировать почек экскреции; Таким образом наркотики, которые метаболизируются CYP450 не ожидается изменение фармакокинетики Sotalol. Sotalol ожидается, не препятствовать или заставить любого CYP450 ферментов; Таким образом не ожидается изменение PK лекарств, которые метаболизируются эти ферменты.

Antiarrhythmics

Класс 1a антиаритмические препараты, такие, как disopyramide, Хинидин и procainamide и другие класса III наркотики (например, амиодарон) не рекомендуется как сопутствующей терапии с Sotalol гидрохлорида таблетки из их потенциал для продления Огнеупорность (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ). Существует лишь ограниченный опыт с сопутствующей использования класса 1b или 1 c antiarrhythmics. Эффект суммирования класса II также будет ожидать с использованием других агентов beta-blocking одновременно с Sotalol гидрохлорида таблетки.

Дигоксин

Один и несколько доз Sotalol гидрохлорида таблетки существенно не влияют на уровни сыворотки дигоксина. Proarrhythmic события были более распространены в Sotalol гидрохлорид планшетных лечение пациентов также получает дигоксин; Это не ясно ли это представляет взаимодействие или связанных с присутствием CHF, известный фактор риска для proarrhythmia, у пациентов, получающих дигоксина.

Кальций блокировка препараты

Sotalol гидрохлорида таблетки должно осуществляться с осторожностью в сочетании с препаратами кальция Блокировка из возможных Аддитивные воздействия на атриовентрикулярному проводимости или вентрикулярной функции. Кроме того использование этих наркотиков могут иметь эффект суммирования на кровяное давление, возможно, приведет к гипотонии.

Озоновый слой катехоламины агенты

Использование разрушающих катехоламины препараты, такие, как чрезмерное снижение отдыха симпатической нервной тон может принести Резерпин и Гуанетидин, с бета-блокатор. Лечение пациентов с Sotalol гидрохлорида таблетки плюс катехоламины depletor следует поэтому внимательно следить за свидетельства гипотонии и/или отмеченные брадикардии, которые могут привести к обмороки.

Инсулин и устных противодиабетические

Гипергликемия может возникнуть и дозировке инсулина или antidiabetic наркотиков могут потребовать корректировки. Симптомы гипогликемия может быть в масках.

Бета-2-рецептор стимуляторов

Бета агонистов как салбутамол, Тербуталин и изопреналином могут должны находиться под управлением в увеличение дозы при использовании одновременно с Sotalol гидрохлорида таблетки.

Клонидин

Beta-Blocking препараты могут многократное отскок гипертонии, иногда отметил после прекращения Клонидин; Таким образом осторожностью при прекращении клонидина у пациентов, получающих Sotalol гидрохлорида таблетки.

Другие

Не Фармакокинетические взаимодействия были замечены с Гидрохлоротиазид или варфарин.

Антациды

Администрация Sotalol гидрохлорида таблетки в течение 2 часов антацидами, содержащих окиси алюминия и гидроксида магния следует избегать, поскольку это может привести к сокращению Cmax и АУК 26% и 20%, соответственно и, следовательно, снижение на 25% выраженной брадикардией эффект в состоянии покоя. Администрация противокислотной через два часа после Sotalol гидрохлорида таблетки не оказывает влияния на фармакокинетику или фармакодинамики Sotalol.

Наркотики, продлевая интервала QT

Sotalol гидрохлорид, которую таблетки должно осуществляться с осторожностью в сочетании с другими препаратами, известный как продлить интервала QT первого и класса III Антиаритмические агентов, phenothiazines, трехъядерные антидепрессанты, astemizole, bepridil, некоторые устные макролиды и некоторые Хинолоны антибиотиков (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

Наркотиков/лабораторные испытания взаимодействия

Присутствие Sotalol в моче может привести к ложно повышенный уровень мочевой metanephrine при измерении fluorimetric или фотометрических методов. В обследование пациентов, подозреваемыми в феохромоцитома и обращаются с Sotalol, в определение уровня катехоламинов следует использовать определенный метод, таких, как высокая производительность жидкого хроматографических пробирного с извлечением твердой фазы (например, ж. Chromatogr. 385:241, 1987).

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Никаких доказательств потенциала канцерогенности наблюдался у крыс в течение 24-месячного исследования на 137 мг/кг/день/275 мг/кг/день (около 30 раз Максимальная рекомендуемая человека устные дозы (MRHD), мг/кг или 5 раз MRHD как мг/м2) или мышей, в течение 24-месячного исследования на 4,141 мг/кг/день/7,122 мг/кг/день (примерно 450-750 раз MRHD, мг/кг или 36-63 раза MRHD как мг/м2).

Sotalol не была оценена в какой-либо конкретной пробирного мутагенность или проведении.

Не значительное снижение фертильности произошло в крыс при устном дозах 1000 мг/кг/день (примерно в 100 раз MRHD мг/кг или 9 раз MRHD как мг/м2) до спаривания, за исключением небольшого сокращения числа потомства на подстилке.

Беременность

Категория b

Размножение исследования на крысах и кроликах во время organogenesis на 100 и 22 раза MRHD мг/кг (9 и 7 раз MRHD как мг/м2), соответственно, не свидетельствуют о каких-либо тератогенных потенциал, связанный с Sotalol гидрохлорид. В кроликов, высокая доза Sotalol гидрохлорид (160 мг/кг/день) на 16 раз MRHD мг/кг (6 раз MRHD как мг/м2) подготовили небольшое увеличение внутриутробной гибели, вероятно, из-за материнской токсичности. Восемь раз максимальная доза (80 мг/кг/день или 3 раза MRHD как мг/м2) не привела к увеличению случаев смертей плода. У крыс, 1000 мг/кг/день Sotalol гидрохлорид, 100 раз MRHD (18 раз MRHD как мг/м2), увеличилось количество ранних resorptions, в то время как в 14 раз максимальная доза (2,5 раза MRHD как мг/м2), увеличения в начале resorptions не было отмечено. Однако исследования животных репродукции не всегда являются прогнозирования человеческой реакции.

Хотя в беременных женщин нет никаких адекватных и контролируемых исследований, Sotalol гидрохлорид было показано, плаценту и встречается в амниотической жидкости. Там был доклад о накапливающихся весом с Sotalol гидрохлорида таблетки. Таким образом Sotalol гидрохлорида таблетки следует использовать во время беременности, только если потенциальный риск перевешивает потенциальные выгоды.

Кормящих матерей

Sotalol из организма в молоке лабораторных животных и, как сообщается, присутствует в грудном молоке. Из возможности неблагоприятных реакций в медсестер младенцев от Sotalol гидрохлорида таблетки следует принять решение прекратить медсестер или отказаться от наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.

Детская использования

Безопасность и эффективность Sotalol гидрохлорида таблетки в детей не была учреждена. Однако класс III электрофизиологического и beta-blocking эффекты, фармакокинетики и отношения между и эффекты (QTc интервал и отдыха сердечного ритма) и концентрации наркотиков была произведена с детьми в возрасте от 3 дней до 12 лет (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ).

Побочные реакции

В ходе pre-marketing испытаний, 3186 пациентов с сердечной аритмии (1363 с устойчивой желудочковая тахикардия) получил устное Sotalol гидрохлорида таблетки, из которых 2451 получил препарат для по крайней мере две недели. Наиболее важным неблагоприятные эффекты ? torsade де пуантах и другие серьезные новые желудочковых аритмий (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ), происходит в почти 4% и 1%, соответственно, в VT/VF населения. В целом в 17% от всех больных в клинических испытаниях и в 13% пациентов в течение по крайней мере двух недель необходимо прекращение из-за неприемлемых побочных эффектов. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводит к прекращению Sotalol гидрохлорида таблетки являются следующие: усталость 4%, брадикардии (менее 50 bpm) 3%, диспноэ 3%, proarrhythmia 3%, астения 2% и 2% головокружение. Время от времени сообщения о повышенных сыворотки печени ферментов произошло с Sotalol гидрохлорида таблетки терапии но ничто не может и были установлены отношения эффект. Один случай периферической невропатии, который разрешен на прекращение Sotalol гидрохлорида таблетки и повторялись когда пациент был rechallenged с наркотиками было сообщено в начале исследования терпимости дозы. Уровня глюкозы крови повышенных и требования к увеличению инсулина может произойти в диабетических пациентов.

В следующей таблице перечислены в зависимости от дозы наиболее распространенных нежелательных явлений (заболеваемость 2% или выше), независимо от отношения к терапии и процентов пациентов, прекращено из-за событий, как собранные от клинических испытаний с 1292 больных с устойчивой VT/VF.

Заболеваемость (%) неблагоприятных событий и сокращаемых

* Потому что пациенты подсчитываются на каждом уровне дозы протестированы, любая доза столбец не может определяться путем добавления через дозы.
	СУТОЧНАЯ ДОЗА
Система органов	160 мг (n = 832)	240 мг (n = 263)	320 мг (n = 835)	480 мг (n = 459)	640 мг (n = 324)	Любой доза * (n = 1, 292)	% Пациентов прекращено (n = 1, 292)
Тело в целом
инфекции	1	2	2	2	3	4	< 1
лихорадка	1	2	3	2	2	4	< 1
локализованные боли	1	1	2	2	2	3	< 1
Сердечно-сосудистой системы
одышка	5	8	11	15	15	21	2
брадикардия	8	8	9	7	5	16	2
боль в груди	4	3	10	10	14	16	< 1
сердцебиение	3	3	8	9	12	14	< 1
отек	2	2	5	3	5	8	1
Аномальные ЭКГ	4	2	4	2	2	7	1
гипотонии	3	4	3	2	3	6	2
proarrhythmia	< 1	< 1	2	4	5	5	3
Синкопа	1	1	3	2	5	5	1
сердечная недостаточность	2	3	2	2	2	5	1
presyncope	1	2	2	4	3	4	< 1
периферийные сосудистые расстройства	1	2	1	1	2	3	< 1
сердечно-сосудистые расстройства	1	< 1	2	2	2	3	< 1
вазодилатацию	1	< 1	1	2	1	3	< 1
AICD разряда	< 1	2	2	2	2	3	< 1
гипертензия	< 1	1	1	1	2	2	< 1
Нервный
усталость	5