Entereg указывается ускорить время Верхняя и Нижняя желудочно-восстановления после частичной большой или малой кишки резекция хирургии с первичной анастомоз.
Дозировка Entereg и управление
Обычная дозировка в взрослых
Госпиталь только для использования. Рекомендуемая взрослая доза Entereg-12 мг под 30 минут до 5 часов до операции, после чего 12 мг дважды в день начинается на следующий день после операции на срок не более 7 дней или до разряда. Пациенты не должны получать более чем 15 доз Entereg.
Особых групп населения
: Гериатрические корректировка не дозировка необходима у пожилых пациентов [см.
Использование в конкретных группах населения (8.5)
].
Печеночных обесценение: Корректировка не дозировка необходим в больных с лёгкой умеренной печеночных обесценение (ребенок-Пью класса a и B). Entereg не рекомендуется для использования в больных с тяжелой печеночной обесценение (ребенок-Пью класса C) [см.
Использование в конкретных группах населения (8.6)
и
Клиническая фармакология (12,3)
].
Почечная обесценение: В больных с легкой до тяжелой почечной обесценения необходима корректировка не дозировки, но они должны контролироваться для неблагоприятных эффектов. Entereg не рекомендуется для использования в пациентов с почечной болезнью конца этапа [см.
Использование в конкретных группах населения (8.7)
и
Клиническая фармакология (12,3)
].
Гонка: В черный, испаноязычные и японский больных, необходима корректировка не дозировка
Однако из-за концентрациях вдвое больше Entereg плазмы в здоровых мужчин
Японские предметы, японские пациенты должны контролироваться для возможных неблагоприятных последствий. [см. использование
в
Конкретных групп населения (8.8)
и
Клиническая фармакология (12,3)
]
Лекарственные формы и сильные стороны
12 мг синий, жесткий желатиновые капсулы с ?ADL2698? на тело и Кап капсулы.
Противопоказания
Entereg противопоказан пациентам, которые взяли терапевтической дозы опиоидов для более чем 7 дней подряд до принятия Entereg.
И предупреждения
Инфаркт миокарда в 12 месяц исследование больных обращаться с опиоидов для лечения хронической боли
Поступили дополнительные сообщения о инфаркта миокарда у больных с alvimopan 0,5 мг дважды ежедневно, по сравнению с плацебо лечение больных в рамках 12-месячного исследования больных лечили опиоидов для лечения хронической боли. В этом исследовании большинство инфаркта миокарда произошли от 1 до 4 месяцев после начала лечения. Этот дисбаланс не было отмечено в других исследованиях alvimopan, включая исследования в пациентов, проходящих операция резекция кишечника, кто получил alvimopan 12 мг дважды в день на срок до 7 дней. Не было установлено наличие причинной связи с alvimopan.
Программа распределения для Entereg
Entereg доступна только в больницы, которые зарегистрироваться в программе E.A.S.E.. Для регистрации в программе E.A.S.E., больницы должны признать, что:
-
персонал больницы, предписывать, обойтись или управлять Entereg были предоставлены учебные материалы о необходимости ограничить использование Entereg для краткосрочных, стационарного использования;
-
пациенты не получит более чем 15 доз alvimopan; и
-
Entereg не обойтись для пациентов после того, как они был выписан из больницы.
Связаться с E.A.S.E. программы на 1-866-4ADOLOR (1-866-423-6567).
Опиоидные терпимость и неблагоприятные последствия, связанные С желудочно-кишечного тракта
Пациенты, недавно воздействию опиоиды, как ожидается, более чувствительными к воздействию антагонистов ?-опиоидных рецепторов, такие как Entereg. Поскольку Entereg действует периферийно, клинические признаки и симптомы повышенной чувствительности скорее всего будут ограничиваться желудочно-кишечного тракта (например, боли в области живота, тошнота и рвота, диарея). Больных, получающих более чем 3 дозы опиоидов в течение недели до операции не были изучены в клинических испытаниях послеоперационные ileus; Таким образом капсулы Entereg 12 мг должно осуществляться с осторожностью для таких пациентов.
Тяжелой печеночной обесценение
У больных с тяжелой печеночной нарушениями существует потенциал для 10 раз более высоких уровней плазменных наркотиков [см.
Клиническая фармакология (12,3)
]. Существует не исследований Entereg у больных с тяжелой печеночной нарушениями, которым резекция кишечника. Из имеющихся ограниченных данных Entereg не рекомендуется для использования в больных с тяжелой печеночной обесценения.
Конец этап почечной болезни
Исследования не были проведены в конце стадии почечных заболеваний. Entereg не рекомендуется для использования в таких пациентов.
Обструкции кишечника
Не рекомендуется использовать Entereg в пациентов хирургии для коррекции полностью кишечник обструкции.
Побочные реакции
Клинические испытания опыт
Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки, в клинической практике. Побочной информации из клинических испытаний однако, обеспечивают основу для выявления неблагоприятных событий, которые появляются связаны с употреблением наркотиков и приближающихся ставок.
Описанные ниже данные отражают воздействие Entereg в 1650 больных в 9 плацебо контролируемых исследований во всем мире. Население было 19 до 97 лет, 68% были женщинами и 83% были Кавказской; 61% проходят хирургии резекция кишечника. Первая доза Entereg находился под 30 минут до 5 часов до запланированного начала операции и затем дважды до выписки из стационара (или максимум в течение 7 дней после операции).
Таблица 1
представляет возникающим лечение побочных реакций в ?3%, пациентов с Entereg и для которых на Entereg составил ?1% чем плацебо. Лечение возникающим побочных реакции этих событий, происшедших после первой дозы исследования медикаментозного лечения и в течение 7 дней последней дозы лекарств исследования или эти события предоставляют на базовом, которая увеличилась по значимости после начала исследования медикаментозного лечения.
Таблица 1. Лечение возникающим побочных реакциях, которые были указаны в ?3% больных либо резекция кишечника, лечение С Entereg или лечение всех хирургических пациентов С Entereg и для которых на Entereg составил ?1% чем плацебо
|
Класс орган системы
|
Пациенты резекция кишечника
|
Всех хирургических больных
|
Плацебо
(n = 986)
%
|
Entereg
(n = 999)
%
|
Плацебо
(n = 1365)
%
|
Entereg
(n = 1650)
%
|
|
Крови и лимфатической системы
|
|
|
|
|
|
|
Анемия
|
4.2
|
5.2
|
5.4
|
5.4
|
|
Желудочно-кишечные заболевания
|
|
|
|
|
|
|
Запор
|
3.9
|
4.0
|
7.6
|
9.7
|
|
|
Диспепсия
|
4.6
|
7.0
|
4.8
|
5.9
|
|
|
Метеоризм
|
4.5
|
3.1
|
7.7
|
8.7
|
|
Метаболизм и расстройства питания
|
|
|
|
|
|
|
Гипокалиемия
|
8.5
|
9.5
|
7.5
|
6.9
|
|
Musculoskeletal и заболевания соединительной ткани
|
|
|
|
|
|
|
Боли в спине
|
1.7
|
3.3
|
2.6
|
3.4
|
|
Заболевания почек и мочевых
|
|
|
|
|
|
|
Мочевого удержания
|
2.1
|
3.2
|
2.3
|
3.5
|
Наркотиков взаимодействий
Потенциал для наркотиков на Alvimopan фармакокинетике
Основываясь на данных в пробирке, alvimopan не субстрат CYP ферментов. Таким образом одновременно администрация Entereg с индукторов или Ингибиторы ферментов CYP вряд ли изменить метаболизм alvimopan. Клинические исследования не были поставлены оценить влияние сопутствующей администрации индукторов или Ингибиторы ферментов системы цитохрома P450 на фармакокинетику alvimopan.
В пробирке исследования предполагают, что alvimopan и его метаболиты, подложки для p гликопротеин. Население PK анализа не свидетельствуют о каких-либо доказательств того, что alvimopan или ?метаболит? фармакокинетики были под влиянием сопутствующих препаратов, которые являются лёгкой умеренной p гликопротеин ингибиторы. Были проведены клинические исследования не сопутствующей администрации alvimopan и сильным ингибиторов p гликопротеин (Верапамил, циклоспорина, амиодарон, итраконазол, хинин, spirinolactone, Хинидин, diltiazem, bepridil).
Население PK анализ свидетельствует о том, что фармакокинетике alvimopan не пострадали от сопутствующей администрацией кислотных блокаторы или антибиотиков. Однако, плазмы концентрации метаболитов были ниже у больных, получающих кислоты блокаторы или Предоперационная пероральные антибиотики (49% и 81%, соответственно). Потому что метаболиты не требуется для эффективности, не доза корректировки, необходимые в этих больных.
Потенциал для Alvimopan влиять на фармакокинетику других лекарств
Alvimopan и его метаболиты являются не ингибиторы CYP 1A2, 2 C 9, 2 C 19, 3A4, 2 D 6 и 2E1 in vitro в концентрациях далеко в сверх тех, кто отметил клинически. Alvimopan и его метаболиты не являются индукторов CYP 1A2, 2B6, 2 C 9, 2 C 19 и 3A4. В пробирке исследования также свидетельствуют о том, что alvimopan и его метаболиты не ингибиторы p гликопротеин. Эти in vitro выводы свидетельствуют о том, что Entereg вряд ли изменение фармакокинетики coadministered наркотиков через подавление или индукции CYP ферментов или ингибирование p гликопротеин.
Coadministration alvimopan, как представляется, не изменяют фармакокинетики морфина и его метаболиты, морфин-6-глюкуронид клинически значимые степени, когда осуществляется внутривенно морфин. Дозировка корректива для управляемых внутривенно морфин не является необходимым, когда больных с alvimopan.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ
Беременность
Тератогенных эффектов: Беременность категории b
Размножение исследования были проведены в крыс на приблизительно 68-136 раз Рекомендуемая человека устные доза основанный на площади поверхности тела и внутривенного введения доз 3.4 в 6,8 раза Рекомендуемая человека устные доза основанный на площадь поверхности тела и беременных кроликов при внутривенных дозах в 5-10 раз Рекомендуемая человека устные дозе основанный на площадь поверхности тела и имеют не обнаружил доказательств нарушения фертильности или вред плод за счет alvimopan. Есть, однако, не адекватные и контролируемых исследования среди беременных женщин. Потому что размножение животных исследования не всегда прогнозирования человеческой реакции, этот препарат следует использовать во время беременности, только если явно необходимо.
Кормящих матерей
Alvimopan и его метаболиты обнаруживаются в молоке кормящих крысы. Не известно, ли alvimopan из организма в материнском молоке. Потому что многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность при Entereg отправляется к женщине медсестер.
Детская использования
Безопасность и эффективность в педиатрических больных не было создано.
Гериатрические использования
Из общего числа пациентов в 5 клиническую эффективность исследований с Entereg или плацебо 45%, 65 лет и старше, в то время как 18%-75 лет и старше. Не общие различия в условиях безопасности или эффективности были обнаружены между этими пациентами и более молодых пациентов и другие сообщения о клинический опыт не выявила различия в ответах пожилых и молодых пациентов, но нельзя исключать возможность повысить чувствительность некоторых людей старшего возраста. Не доза корректировки, основанные на увеличение возраста не требуется [см.
Клиническая фармакология (12,3)
].
Печеночных обесценение
Хотя есть возможности для более высоких уровней плазменных наркотиков у больных с лёгкой умеренной печеночных обесценения [см.
Клиническая фармакология (12,3)
], доза корректировки этих больных не требуется. У больных с лёгкой умеренной печеночных обесценения следует тщательно контролировать для возможных неблагоприятных последствий (например, диарея, желудочно-кишечные боли, спазмы) которые может указывать высокой наркотиков или уровни ?метаболит? и Entereg должны быть прекращены, если происходят неблагоприятные события. Entereg не рекомендуется для использования в больных с тяжелой печеночной обесценения [см.
Дозирование и администрации (2.2)
,
И предупреждения (5.4)
, и
Клиническая фармакология (12,3)
].
Почечная обесценение
Alvimopan не изучен у больных с почечной болезни конца этапа и Entereg не рекомендуется для использования в таких пациентов. У больных с легкой до тяжелой почечной обесценения не требуют настройки дозировки, но они должны контролироваться для неблагоприятных эффектов. [см.
Дозирование и администрации (2.2)
и
Клиническая фармакология (12,3)
]. Пациентов с серьезными нарушениями следует тщательно контролировать для возможных неблагоприятных последствий (например, диарея, желудочно-кишечные боли, спазмы) который может указывать высокой наркотиков или уровни ?метаболит? и Entereg должны быть прекращены, если происходят неблагоприятные события.
Гонка
Корректировка не дозировка необходим в черный, испаноязычные и японский больных. Однако экспозиции Entereg в японских мужчин здоровых добровольцев был приблизительно 2-секционное больше, чем в Кавказских субъектов. Японские пациентам следует тщательно контролировать для возможных неблагоприятных последствий (например, диарея, желудочно-кишечные боли, спазмы) которые может указывать высокой наркотиков или уровни ?метаболит? и Entereg должны быть прекращены, если происходят неблагоприятные события.
[
Смотрите дозировки и администрации (2.2)
и
Клиническая фармакология (12,3)
].
Злоупотребление наркотиками и зависимость
Entereg имеет не известный потенциал для злоупотребления или зависимости.
Overdosage
Нет никаких конкретных противоядием для overdosage с Entereg. Пациентам следует управлять с соответствующей благоприятной терапии. Сингл дозы до 120 мг и несколько доз до 48 мг за 7 дней, осуществлялась к нормальной, здоровой предметам в клинических исследованиях. В этих исследованиях alvimopan хорошо переносится с не непланового за счет побочных эффектов и не сообщений о серьезных побочных проявлений или смерти.
Entereg описание
Entereg капсулы содержат alvimopan, периферийно действия ?-опиоидных рецепторов (PAM- или) антагониста. Химически, alvimopan является единой стереоизомер [[2 (S)-[[4(R)-(3 - hydroxyphenyl)-(3 (R), 4 - диметиловый - 1 - piperidinyl] бромистого] - 1 - oxo - 3 - phenylpropyl] амино] дигидрата уксусной кислоты. Она имеет следующие Структурная формула:
Alvimopan от белого до светло бежевый порошок с молекулярной массой 460.6, которая эмпирическая формула C25H32N2O4?2H2O. Она имеет растворимость < 0,1 мг/мл в воде или буферизованный решений между pH 3.0 и 9.0, 1-5 мг/мл в буферизованном растворах при pH 1.2 и 10 до 25 мг/мл в водном 0,1 n гидроксида натрия. На физиологические РН alvimopan цвиттерионными, свойство, способствует его низкой растворимости.
Entereg капсулы для перорального содержат 12 мг alvimopan на основе безводный, приостановлено в полиэтиленгликоль неактивных ингредиентов.
Entereg - клиническая фармакология
Механизм действия
Alvimopan ? селективный антагонист клонированного человеческого ?-опиоидных рецепторов с ки 0,4 нм (0,2 нг/мл) и не поддающихся измерению опиоидных агонистом эффекты в стандартных фармакологического анализов. Диссоциации [3 H]-alvimopan от человеческого ?-опиоидных рецепторов медленнее, чем другие опиоидные лиганды, в соответствии с его выше сродство для рецептора. В концентрации от 1 до 10 мкм alvimopan продемонстрировал никакой деятельности в любом из более чем 70-опиоидных рецепторов, ферменты и ионных каналов.
Послеоперационные ileus-нарушения моторики желудочно-кишечного тракта после интраабдоминальной хирургии или других не брюшной хирургии. Послеоперационные ileus затрагивает все слои желудочно-кишечного тракта и может составлять от 5 до 6 дней, или даже дольше. Потенциально это может задержать желудочно-восстановления и больнице разгрузки до его разрешения. Он характеризуется вздутия живота и вздутие живота, тошнота, рвота, боль, накопление газов и жидкостей в кишечник и задержка прохождения flatus и дефекации. Послеоперационные ileus является результатом многофакторных процесс, который включает ингибирующее симпатического ввода, выпуск гормонов, нейротрансмиттеров и другие посредники (например, эндогенные опиоиды). Компонент послеоперационные ileus является также результатом воспалительные реакции и последствия опиоидных анальгетиков. Морфин и другие ?-опиоидных рецепторов агонистов повсеместно используется для лечения острой послеоперационный боли; Однако они известны оказывать тормозящее воздействие моторики желудочно-кишечного тракта и может продлить время послеоперационной ileus.
После перорального alvimopan смущает периферийных последствия опиоидов для моторики желудочно-кишечного тракта и секреции связав конкурентоспособным желудочно-кишечного тракта ?-опиоидных рецепторов. Антагонизм, получают путем alvimopan на опиоидные рецепторы проявляется в изолированных свинки ileum препаратов где alvimopan конкурентоспособным противостоят эффекты морфина на contractility. Alvimopan достигает этого селективного желудочно-опиоидных антагонизм без вспять Центральный обезболивающее эффекты ?-опиоидных агонистами.
Фармакодинамики
В ходе предварительных исследований в здоровых добровольцев alvimopan 3 мг три раза в день появилась для сокращения задержки в желудочно-кишечный транзит, производства морфина 30 мг два раза в день, оцениваемого по радио непрозрачный маркеров.
В исследовании, предназначенных для оценки потенциального воздействия на проводимости сердца, alvimopan не вызывает клинически значимые QTc пролонгацией в дозах до 24 мг два раза в день в течение 7 дней. Потенциал для QTc эффектов при больших дозах не изучен.
Фармакокинетика
После перорального введения alvimopan амиды гидролиз составные присутствует в обращении относится к системе, которая считается продукт исключительно метаболизмом кишечной флоры. Это соединение называется ?метаболит?. Это также ?-опиоидных рецепторов антагонист с ки 0,8 нм (0,3 нг/мл).
Поглощение: После Entereg капсул в пероральным здоровых добровольцев, концентрация alvimopan плазмы достиг примерно 2 часа postdose. Не значительных накопления в alvimopan концентрации наблюдалось после дважды день (BID) дозирования. Средняя пиковой концентрации плазмы был 10,98 нг/мл (?6.43) и средняя AUC0-12 h был 40,2 (?22.5) ng?h/мл после дозировки alvimopan на 12 мг ставку на 5 дней. Абсолютная биодоступность составляла 6% (диапазон, 1% до 19%). Плазменная концентрации alvimopan пропорционально увеличилось примерно с увеличением дозы от 6 до 18 мг, но меньше, чем пропорционально от 18 до 24 мг.
Там была задержка в виде метаболита ??, который имел медиана Tmax 36 часов после отправления разовой дозы alvimopan. Концентрации метаболитов были сильно варьируется между субъектами и внутри субъекта. Метаболиты накоплен после нескольких доз Entereg. Средняя Cmax ?метаболит? после alvimopan 12 мг дважды день за 5 дней был 35.73?35.29 нг/мл.
Alvimopan и его метаболиты не выше (~1.9-fold и ~ 1.4-fold, соответственно) в ПОИ больных чем в здоровых добровольцев.
Продовольственная эффекты: Высоким жира еды сократились масштабы и темпы поглощения alvimopan. Cmax и АУК были сократилось на приблизительно 38% и 21%, соответственно, и Tmax был продлен примерно 1 час. Клиническое значение этого снижение биодоступности неизвестна. В клинических испытаниях ПОИ Предоперационная дозы Entereg отправляется в состоянии поста. Последующие дозы были даны независимо от пищи.
Распространение: Устойчивого состояния объем распределения alvimopan был оценкам 30?10 л. плазменный белок связывание alvimopan и его метаболиты не зависит от концентрации диапазонах отметил клинически и среднем 80% и 94%, соответственно. Alvimopan и метаболитов были связаны альбумина и не гликопротеин кислоты альфа-1.
Метаболизм и ликвидации: средняя плазменной очистки для alvimopan был 402 (?89) мл/мин. почек экскреции приходится около 35% от общего объема разминирования. Нет никаких свидетельств того, что метаболизм печени был одним из основных механизмов для ликвидации alvimopan. Дискенизия секреции был рассмотрен основной путь для ликвидации alvimopan. Неиспользованное наркотиков и неизменным alvimopan результате желчных экскреции затем веществ для его метаболиты, микрофлоры кишечника. ?Метаболит? был ликвидирован в Кале и в моче как неизменным метаболиты, сопряженное глюкуронид в ?метаболит? и другие незначительные метаболитов. Средняя терминальной стадии half-life alvimopan после того, как несколько устных доз Entereg составляет от 10 до 17 часов. Терминал half-life метаболит составлял 10 до 18 часов.
Особых групп населения:
Возраст: Фармакокинетике alvimopan, но не его ?метаболит?, были связаны с возрастом, но этот эффект не был клинически значимым и не гарантирует доза корректировки, основанные на увеличение возраста.
Гонка: Фармакокинетические особенности alvimopan не были затронуты испано- или черной расы. Плазма ?метаболит? концентрации были ниже в черном и испаноязычных пациентов (на 43% и 82%, соответственно) чем в кавказских больных после alvimopan администрации. Эти изменения являются не считается клинически значимым в хирургических больных. Японские мужчины здоровых добровольцев был примерно вдвое увеличение концентрации alvimopan плазмы, однако никаких изменений в фармакокинетики метаболита. Фармакокинетика alvimopan не были изучены в субъектах других стран Восточной Азии происхождения. Дозировка корректировок в японских больных не требуется [см. использование в
Конкретных групп населения (8.8)
].
Пол: Нет никакого влияния пола на фармакокинетики alvimopan или ?метаболит?.
Печеночных обесценение: Воздействие alvimopan после однократного 12 мг правило выше (1,5-2 раза, в среднем) у пациентов с мягкой и умеренной печеночных обесценения, (как это определено ребенка-Пью класса a и B, n = 8 каждый) по сравнению с здоровые элементы управления (n = 4). Нет никаких последовательных последствий на Cmax или half-life alvimopan у больных с нарушениями печени. Однако два из 16 пациентов с легкой до умеренной обесценения был больше, чем ожидаемый период полураспада alvimopan о которые некоторые накопления могут произойти после нескольких дозирования. Cmax метаболиты, как правило, больше переменной у пациентов с мягкой и умеренной печеночных ухудшение чем в сопоставляемых обычные предметы. Исследование 3 больных с тяжелой печеночной обесценение (ребенок-Пью класса C), указал на аналогичные alvimopan экспозиции в 2 больных и увеличение примерно 10 раз Cmax и воздействия в 1 пациентов с тяжелой печеночной нарушениями при сравнении с здорового управления добровольцев [см.
И предупреждения (5.4)
и
Использование в конкретных группах населения (8.6)
].
Почечная обесценение: Нет никакой связи между почечная функция (то есть, креатинин просвет [циклического]) и плазменных alvimopan фармакокинетики (Cmax, АУК или half-life) у больных с легкой (циклическое 51-80 мл/мин), умеренная (циклическое/31-50 мл/мин), или тяжелой (циклического </30 мл/мин) почек обесценения (n = 6 каждый). Оформление почечных alvimopan было связано с почечной функции; Однако потому что почечных разминирования был только малая (35%) всего разминирования, почечная обесценения имел небольшое влияние на очевидной устные разрешения alvimopan. Период полураспада alvimopan были сопоставимы в мягкий, умеренный и контроля почек обесценения группы но больше в группе тяжелой почечной обесценения. Воздействие метаболитов обычно 2 - 5 раз выше у больных с умеренной или тяжелой почечной нарушениями, по сравнению с пациентами с мягкой почек ухудшение или управления субъектов. Таким образом могут существовать накопление alvimopan и метаболиты у больных с тяжелой почечной обесценение несколько доз Entereg. У больных с почечной болезни конца этапа были не изучал [см.
И предупреждения (5.5)
и
Использование в конкретных группах населения (8.7)
].
Болезнь Крона: нет никакой связи между деятельностью заболевания у больных с болезни крона (измеряется как крона болезнь индекс активности или испражнение частота) и alvimopan фармакокинетики (АУК или Cmax). Пациентов с болезнью крона активной или покоя возросла изменчивость в alvimopan фармакокинетики и воздействия, как правило, 2-секционное выше у больных с нулевой болезни, чем в тех с активной болезни или обычные предметы. Концентрации метаболитов были ниже у больных с болезни крона.
Nonclinical токсикология
Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия
Два года были проведены исследования канцерогенности с alvimopan CD-1 мышей в устном дозах до 4000 мг/кг/день и Спрэг Dawley крыс при устном дозах до 500 мг/кг/день. Пероральное alvimopan для 104 недель произведено значительное увеличение числа случаев Фиброма, фибросаркома и, саркома в кожу/subcutis и Остеома/остеосаркомы в костях самок мышей на 4000 мг/кг/сутки (около 674 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела). В организме крыс, оральным alvimopan для 104 недель не производит каких-либо опухоли до 500 мг/кг/сутки (около 166 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела).
Alvimopan не был генотоксичных в Эймс тест, тест вперед мутации клеток (L5178Y/TK +/-) мыши лимфомы, хромосомные аберрации китайского хомяка яичников (ЧО) клеток тест или мыши micronucleus тест. Фармакологически активный ?метаболит? ADL 08-0011 был отрицательным в Эймс испытания хромосомные аберрации в клетках Чо и мыши micronucleus тест.
Alvimopan на внутривенное вливание дозы до 10 мг/кг/день (около 3,4 в 6,8 раза Рекомендуемая человека устные доза основанный на площади поверхности тела) было найдено не оказывают негативного воздействия на фертильность и репродуктивное производительность мужские и женские крыс.
Животных токсикологии и/или фармакологии
Единой дозе 500 мг/кг alvimopan не был смертельным для мышей и крыс.
Размножение исследования были проведены в крыс при устном дозах до 200 мг/кг/день (около 68-136 раз Рекомендуемая человека устные доза основанный на площади поверхности тела) и внутривенного приема до 10 мг/кг/сутки (около 3,4 в 6,8 раза Рекомендуемая человека устные доза основанный на поверхности тела) и беременных кроликов на внутривенное вливание дозы до 15 мг/кг/сутки (около 5-10 раз Рекомендуемая человеческого оральных доза основанные на площади поверхности тела) и имеют не обнаружил доказательств нарушения фертильности или вреда плоду за счет alvimopan.
Клинические исследования
Послеоперационные Ileus
Эффективность Entereg в управлении послеоперационные ileus оценивалась в 5 многоцентровых рандомизированных, двойного слепого, параллельно-, группы плацебо контролируемых исследований: 4 США исследований (1-4) и 1 исследование не США (учиться 5). Пациенты 18 лет или старше проходящих частичной большой или малой кишки резекция хирургии с первичной анастомоз или общее брюшной гистерэктомия под общим наркозом были случайным образом назначены получать устные доз Entereg 12 мг или совпадающих плацебо. Первоначальная доза осуществлялось по крайней мере 30 минут примерно за 5 часов до запланированного начала хирургии для большинства пациентов, и последующие дозы были управляемых дважды день начиная в первый день после операции и продолжались до выписки из больницы или максимум 7 дней. Не существует никаких ограничений на тип общий наркоз используется, но intrathecal или эпидуральная опиоидов или анестетиков были запрещены.
Всех пациентов в США исследования планируется получить внутривенного введения контролируемой пациент опиоидных анальгезии. В исследовании не США пациенты планируется получить опиоиды путем внутривенного введения контролируемой пациент опиоидных анальгезии или Болус парентерального администрации (внутривенное или внутримышечное введение). Во всех исследованиях нет никаких ограничений на тип опиоидных используется или продолжительность внутривенного введения контролируемой пациент опиоидных обезболивания. Стандартизированный ускоренного послеоперационного ухода путь был реализован: удаление трубка ранних назогастральный зонд (конец хирургии); скорейшее прохождение (день после операции); раннее улучшение диеты (жидкости предложил на следующий день после операции) и твердых частиц на второй день после операции, как мириться.
Пациентов, которые получили более чем 3 дозы опиоидов (независимо от маршрута) за 7 дней до операции и пациентов с полностью кишечник обструкции или которые были запланированы на общее colectomy, colostomy или калоприемников были исключены.
Главной точки для всех исследований было время для достижения урегулирования послеоперационные ileus, клинически определенных составных мера верхнего и нижнего желудочно-восстановление. Хотя оба компонент 2 (GI2: терпимость первого движения кишечника и твердых продуктов питания) и 3 двухкомпонентный (GI3: терпимость твердую пищу и первый flatus или испражнение) конечные точки были использованы во всех исследованиях, GI2 представлена как он представляет собой наиболее объективной и клинически значимых мера реакции лечения в популяции резекция кишечника. Время с конца хирургии когда была написана порядок выполнения представлял продолжительность пребывания в стационаре. В 5 исследований 1081 пациентов получил плацебо (157 общее брюшной гистерэктомия) и 1 096 пациентов получили Entereg (143 общее брюшной гистерэктомия).
Эффективность Entereg после общее брюшной гистерэктомия не было установлено. Таким образом следующие данные представлены только населения резекция кишечника.
Резекция кишечника: В общей сложности 1 877 пациентов прошли резекция кишечника. Средний возраст был 61 год с равной долей мужчин и женщин, и 88% были Кавказа. Наиболее часто для хирургии говорило толстой кишки или рак прямой кишки и diverticular заболевания. В исследовании не США (учиться 5) среднее дневное потребление послеоперационной опиоидных был примерно 50% ниже и использования-опиоидных анальгетиков значительно выше по сравнению с США исследований (1-4) для обеих групп лечения. В течение первых 48 часов бесскальпельной, использование-опиоидных анальгетиков было 69% по сравнению с 4% для не США и американских исследований, соответственно. В каждом из 5 исследований Entereg ускорить время восстановления желудочно-функции, определяемой составной конечной точкой GI2 и время для выполнения заказа, написанные по сравнению с плацебо. Коэффициенты риска больше 1 свидетельствуют о более высокую вероятность достижения этого события во время исследования с лечением с Entereg чем с
Таблица 2
обеспечивает коэффициенты риска, Каплан Майер средства и средняя лечения различия (часы) в желудочно-кишечный восстановления между Entereg и плацебо.
Таблица 2. GI2 Восстановление (часы) в пациентах резекция кишечника
Исследование
?
|
Entereg
12 мг
Среднее
|
Плацебо
Среднее
|
Лечение
Разница
Среднее
|
Коэффициент риска
(95% ДИ)
|
|
1
|
92.0
|
111.8
|
19.8
|
1.533
(1.293, 1.816)
|
|
2
|
105.9
|
132.0
|
26.1
|
1.625
(1.256, 2.102)
|
|
3
|
116.4
|
130.3
|
14.0
|
1.365
(1.057, 1.764)
|
|
4
|
106.7
|
119.9
|
13.2
|
1.400
(1.035, 1.894)
|
|
5
|
98.8
|
109.5
|
10.7
|
1.299
(1.070, 1.575)
|
Желудочно-кишечные восстановление началось через примерно 48 часов после операции. Доля пациентов, принимающих Entereg, которые достигли GI2 был выше на все времена на протяжении всего периода наблюдения исследования по сравнению с этим принимающие (плацебо
Рисунок 1
).
Рисунок 1. Время на основе комбинированных данных из пяти исследований GI2
Различных исследований 1-4 пациентов, получающих Entereg имели их опорожнения порядок написана примерно 13-21 часов раньше по сравнению с пациентов, получавших плацебо.
Entereg не отменит опиоидных обезболивание, измеряемого визуального аналоговая шкала боли интенсивности баллы и/или количество послеоперационной опиоиды, управление во всех 5 исследований.
Там были не пола, возраст- или расы различия в эффективности лечения.
Количество anastomotic утечки была низкой и сопоставимых у пациентов, получающих Entereg или плацебо (0,8% и 1,1%, соответственно).
Как поставляется/хранения и обработки
Entereg капсулы, 12 мг, являются синий, жесткий желатиновые капсулы, напечатанные с ?ADL2698? на тело и Кап капсулы. Entereg капсулы доступны в пакетах единицу дозы 30 капсул (30 дозы) (НДЦ 11227-010-30) для больницы используют только.
Магазин при 25 ? C (77 ? F); экскурсии разрешено 15-30 ? C (59-86 ? F) [см. USP контролируемых комнатной температуре].
Информация для пациентов консультирование
Недавнее использование опиоидов
Пациентам следует информирован о том, что они должны раскрывать долгосрочные или прерывистой опиоидных боли терапии, включая любое использование опиоидов в неделю до получения Entereg. Они должны понимать, что недавнее использование опиоидов может сделать их более восприимчивыми к неблагоприятных реакций на Entereg, прежде всего тех, кто только желудочно-кишечного тракта (например, боли в области живота, тошнота и рвота, диарея).
Использования только в больнице
Пациентам следует проинформировать, что Entereg предназначен для использования больницу только для не более чем через 7 дней после их хирургии резекция кишечника.
Наиболее распространенные побочные эффекты
Пациентам следует информирован о том, что наиболее распространенные побочные эффекты с Entereg в пациентов резекция кишечника являются запоры, диспепсия и метеоризм.
Для корпорации Adolor
Exton, ПА 19341-1127
Распространяемых GlaxoSmithKline
Research Triangle Park, NC 27709
США Патент ? 5,250,542; 5,434,171; 6,469,030
© 2008, Корпорация Adolor. Все права защищены.
ПОДПИСЬ ПАКЕТА.ГЛАВНЫЙ ИНДИКАТОРНАЯ ПАНЕЛЬ
GlaxoSmithKline Adolor
НДЦ 11227-010-30 12 мг ЕДИНИЦУ ДОЗЫ PACK
Entereg ?
капсулы (alvimopan)
12 мг
БОЛЬНИЦА, используйте только Rx только
30 Capules
Entereg
alvimopan капсула
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Изменен: 11/2009
Корпорация Adolor
