Forteo

Общее название: teriparatide
Лекарственная форма: раствор для инъекций, решение
ПОЛНАЯ ПРЕДПИСЫВАЮЩЕЕ ИНФОРМАЦИЯ

Показания и использование для Forteo

Лечение У женщин с остеопорозом высокого риска для разрушения

Forteo указывается для лечения женщин в постменопаузе с остеопорозом высокого риска для разрушения, определяется как история osteoporotic перелом, множественные факторы риска для разрушения или больных, которые не прошли или нетерпимость других доступных остеопороза терапии. В постклимактерический женщин с остеопорозом Forteo уменьшает риск позвоночника и nonvertebral переломов, [см. клинические исследования) 14.1 )].

Увеличение в мужчин с начальной или остеопороз Hypogonadal высокого риска для разрушения костной массы

Forteo указывается для увеличения массы костей в людях с начальной или hypogonadal остеопорозом высокого риска для разрушения, определяется как история osteoporotic перелом, множественные факторы риска для разрушения или больных, которые не прошли или нетерпимость других доступных остеопороза терапии [см. клинические исследования () 14.2 )].

Лечение мужчин и женщин с остеопорозом, вызванных глюкокортикоиды высокого риска для разрушения

Forteo указывается для лечения мужчин и женщин с остеопорозом, связанные с устойчивой системных глюкокортикоиды терапии (суточная доза эквивалентна 5 мг или выше преднизон) высокого риска для разрушения, определяется как история osteoporotic перелом, множественные факторы риска для разрушения или больных, которые не прошли или нетерпимость других доступных остеопороза терапии [см. клинические исследования () 14.3 )].

Дозировка Forteo и управление

Лечение У женщин с остеопорозом высокого риска для разрушения

Рекомендуемая доза составляет 20 микрограмм подкожно один раз в день.

Увеличение в мужчин с начальной или остеопороз Hypogonadal высокого риска для разрушения костной массы

Рекомендуемая доза составляет 20 микрограмм подкожно один раз в день.

Лечение мужчин и женщин с остеопорозом, вызванных глюкокортикоиды высокого риска для разрушения

Рекомендуемая доза составляет 20 микрограмм подкожно один раз в день.

Администрация

• Forteo должна управляться как подкожной инъекции в бедро или брюшной стенки. Отсутствие данных о безопасности и эффективности внутривенное или внутримышечное введение инъекций Forteo.
• Forteo должно осуществляться в условиях, в которых пациент может сидеть или лежать, если пребывания в ортостатических гипотонии симптомы [см. рекомендации и предупреждения (первоначально 5.7 )].
• Парентеральные препараты должны проверяться визуально для твердых частиц и обесцвечивания до администрации, когда это позволяют решения и контейнера. Forteo является четкий и бесцветный жидкостью. Не используйте, если твердые частицы или если решение является облачно или цветной.
• Больных и уход, которые администрировать Forteo должны получить соответствующую подготовку и обучение на надлежащее использование устройства доставки Forteo от квалифицированных медицинских специалистов [см. сведения о пациентах консультирование) 17.5 )].

Продолжительность лечения

Безопасность и эффективность Forteo не была произведена после 2 лет лечения. Следовательно не рекомендуется использовать препарат для более чем 2 лет в течение жизни пациента.

Лекарственные формы и сильные стороны

Устройство (пен) многодозных укажи доставки для подкожных инъекций, содержащие 28 ежедневных доз 20 микрограмм.

Противопоказания

Не следует использовать в больных с Forteo:

• Гиперчувствительность к teriparatide или к любому из его вспомогательных веществ. Реакция включают ангиодистрофия и анафилаксии [см () побочных реакций 6.2 )].

И предупреждения

Остеосаркомы

Мужские и женские крыс teriparatide вызвало рост заболеваемости остеосаркомы (опухоль злокачественные кости), зависит от дозы и лечения продолжительность [см. Процессор предупреждение и Nonclinical токсикологии ( 13.1 )]. Forteo не должен быть предписан для пациентов риску увеличения базовых остеосаркомы.

К ним относятся:

• Пэйджет болезнь кости. Необъяснимые возвышений щелочная фосфатаза может свидетельствовать о болезни Паджет кости.
• У детей и молодых взрослых пациентов с открытым epiphyses.
• Ранее внешнего света или имплант лучевой терапии с участием скелета.

Пациентам следует поощрять для регистрации в реестре пациент добровольного Forteo, который предназначен для сбора информации о любой потенциальный риск остеосаркомы у пациентов, принимавших Forteo. Подачи заявок информацию можно получить по телефону 1-866-382-6813, или посетив www.Forteoregistry.RTI.org

Продолжительность лечения

Безопасность и эффективность Forteo не была произведена после 2 лет лечения. Следовательно не рекомендуется использовать препарат для более чем 2 лет в течение жизни пациентов.

Костных метастазов и скелетные злокачественных опухолей

Больных с метастазами в кости или история скелетных злокачественных не должны рассматриваться с Forteo.

Метаболические заболевания костей

Больных с заболеваниями метаболизма костной за исключением остеопороза не должна рассматриваться с Forteo.

Гиперкальциемия и Hypercalcemic расстройствами

Forteo не был изучен у больных с уже существующей Гиперкальциемия. Эти пациенты не должны рассматриваться с Forteo из-за возможности усиления Гиперкальциемия. Известно, что основной hypercalcemic расстройства, такие как основной hyperparathyroidism, следует не быть пациентов с Forteo.

Мочекаменная болезнь или уже существующих Hypercalciuria

В клинических испытаниях частота мочекаменной болезни был в пациентов с Forteo и плацебо. Однако Forteo не был изучен у больных с активным мочекаменной болезни. Если подозрение активных мочекаменной болезни или уже существующих hypercalciuria, измерение мочевыделительной кальция экскреции следует рассмотреть. Forteo следует использовать с осторожностью в пациентах с активным или недавние мочекаменной болезни из способны усугубить это условие.

Пребывания в ортостатических гипотонии

Forteo должно осуществляться первоначально в обстоятельствах, в которых пациент может сидеть или лежать, если возникают симптомы пребывания в ортостатических гипотонии. В краткосрочных исследований клинической фармакологии с teriparatide в 5% пациентов наблюдались временные эпизоды симптоматической пребывания в ортостатических гипотонии. Как правило мероприятие началось в течение 4 часов дозирования и спонтанно решены в течение нескольких минут до нескольких часов. Когда произошло переходного пребывания в ортостатических гипотонии, это произошло в течение первых нескольких доз, он был освобожден, поставив человека в позиции наклона, и он не исключает продолжение лечения.

Наркотиков взаимодействий

Гиперкальциемия может предрасположить больных Наперстянка токсичности. Потому что Forteo транзиторно увеличивает сыворотки кальция, больных, получающих дигоксина следует использовать с осторожностью Forteo [см () взаимодействиях 7.1 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Побочные реакции

Клинические испытания опыт

Потому что клинические исследования проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинические исследования лекарственного препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических исследованиях другого наркотиков и могут не отражать ставки, на практике.

Лечение остеопороза у мужчин и У женщин

Безопасность Forteo в лечении остеопороза у мужчин и у женщин оценивалась в два рандомизированных двойных слепых, плацебо контролируемых испытания 1382 больных (21% мужчин, 79% женщин) в возрасте от 28 до 86 лет (средний 67 лет). Средняя длительность судебных процессов были 11 месяцев для мужчин и 19 месяцев для женщин, с 691 пациентами, Forteo и 691 пациентов с плацебо. Все пациенты получили 1000 мг кальция, а также по меньшей мере 400 ме добавок витамина d в день.

Все причины смертности был в группе Forteo на 1% и 1% в группе плацебо. Случаев серьезных побочных проявлений ? 16% в Forteo больных и 19% больных плацебо. В 7% больных Forteo и 6% больных плацебо произошло раннего прекращения приема вследствие развития побочных эффектов.

Таблица 1 Список неблагоприятных событий двух испытаний основных остеопороза у мужчин и у женщин, которые произошли в ?2%, Forteo лечение и более часто, чем плацебо лечение пациентов.

Таблица 1. Процент больных с неблагоприятных событий сообщили по крайней мере 2% больных Forteo-Treated и More Forteo-Treated пациентов, чем Placebo-Treated пациентов из двух главных испытаний остеопороза женщинами и MenAdverse события будут показаны без присвоения из каузальность

	Forteo N = 691	Плацебо N = 691
Классификация событий	(%)	(%)
Тело в целом
Боль	21.3	20.5
Головная боль	7.5	7.4
Астения	8.7	6.8
Боли в шее	3.0	2.7
Сердечно-сосудистой системы
Гипертензия	7.1	6.8
Стенокардия	2.5	1.6
Синкопа	2.6	1.4
Пищеварительная система
Тошнота	8.5	6.7
Запор	5.4	4.5
Диарея	5.1	4.6
Диспепсия	5.2	4.1
Рвота	3.0	2.3
Желудочно-кишечные расстройства	2.3	2.0
Расстройство зуба	2.0	1.3
Опорно-двигательного аппарата
Артралгии	10.1	8.4
Судороги ног	2.6	1.3
Нервной системы
Головокружение	8.0	5.4
Депрессия	4.1	2.7
Бессонница	4.3	3.6
Головокружение	3.8	2.7
Дыхательной системы
Ринит	9.6	8.8
Кашель увеличилась	6.4	5.5
Фарингит	5.5	4.8
Одышка	3.6	2.6
Пневмония	3.9	3.3
Кожа и придатков
Сыпь	4.9	4.5
Потоотделение	2.2	1.7

Иммуногенность ? В клинических испытаниях, в 3% женщин (15/541) получение Forteo были обнаружены антитела, которые cross-reacted с teriparatide. Как правило антитела были первые обнаруженные следующие 12 месяцев лечения и уменьшилась после вывода терапии. Нет никаких свидетельств реакции гиперчувствительности или аллергические реакции среди таких пациентов. Антитела формирования, как представляется, не оказывают воздействие на сыворотки кальция, или на кости минеральной плотности (ПРО) ответа.

Лабораторные результаты

Сыворотка кальция ? Forteo транзиторно сыворотки кальция, с увеличивается максимальный эффект на около 4-6 часов post-dose. Сыворотка кальция измеренные по меньшей мере 16 часов post-dose не отличается от подготовки их уровня. В клинических испытаниях частота по крайней мере 1 эпизод переходного Гиперкальциемия в 4-6 часов после Forteo администрации было увеличено с 2% женщин и ни один из мужчин, относиться с плацебо для 11% женщин и 6 процентов мужчин рассматривать с Forteo. Количество пациентов с Forteo, чья временная Гиперкальциемия было проверено на последовательных измерений было 3% женщин и 1% мужчин.

Мочевой кальция ? Forteo увеличился выведение кальция в моче, но частота hypercalciuria в клинических испытаниях был похож для пациентов с Forteo и плацебо [см. клинической фармакологии) 12.2 )].

Сыворотка мочевой кислоты ? Forteo увеличение концентрации мочевой кислоты сыворотке. В клинических испытаниях 3% пациентов Forteo имел концентрации мочевой кислоты сыворотке выше верхнего предела нормальный, по сравнению с 1% пациентов плацебо. Однако гиперурикемии не привела к увеличению подагра, Артралгии или мочекаменной болезни.

Почечная функция ? Без клинически значимых неблагоприятных почек эффекты наблюдались в клинических исследованиях. Оценки включали креатинина разминирования; измерения азота мочевины крови (АМК), креатинина и электролитов в сыворотке крови; удельный вес мочи и рН; и экспертизы осадка мочи.

Исследования среди мужчин и женщин с остеопорозом, вызванных глюкокортикоиды

Безопасность Forteo в отношении мужчин и женщин с остеопорозом, глюкокортикоиды индуцированных оценивалась в рандомизированных, двойного слепого, контролируемые активные испытании 428 пациентов (19% мужчин, 81% женщин) в возрасте от 22 до 89 лет (средняя 57 лет) с ? 5 мг в день преднизон или эквивалент не менее 3 месяцев. Продолжительность судебного процесса была 18 месяцев с 214 пациентов, Forteo и 214 пациентов, подвергаются устным ежедневных bisphosphonate (активный контроль). Все пациенты получили 1000 мг кальция плюс 800 ме добавок витамина d в день.

4% В группе Forteo и 6% в группе активного контроля всех причин смертности. Число случаев серьезных побочных проявлений был 21% в Forteo больных и 18% среди больных активным элементом управления и включал пневмонии (3% Forteo, 1% активного элемента управления). Раннего прекращения применения из-за неблагоприятных событий в 15% больных Forteo и 12% больных активным элементом управления и включены головокружение (2% Forteo, 0% активного элемента управления).

Неблагоприятные события сообщили в более высокой заболеваемости в группе Forteo и с по крайней мере 2% разницей в Forteo лечение больных, по сравнению с активного управления лечение пациентов: тошнота (14%, 7%), гастрит (7%, 3%), пневмонии (6%, 3%), диспноэ % (6%, 3%), бессонница (5%, 1%), тревоги (4%, 1%) и опоясывающий лишай % (3%, 1%), соответственно.

Опыт Postmarketing

Были определены следующие побочных реакциях при postapproval использовании Forteo. Потому что эти реакции добровольно поступают от населения неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоты или установить причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.

• Остеосаркомы: Опухоль кости остеосаркомы были случаи и редко в период postmarketing. Причинно-следственная связь для Forteo использования является неясным. Долгосрочной перспективе остеосаркомы наблюдения исследования являются продолжающиеся [см. рекомендации и предупреждения) 5.1 )]
• Гиперкальциемия: Гиперкальциемия больше чем 13.0 мг/дл сообщается с использованием Forteo.

С внедрение на рынок побочных проявлений, которые временно (но не обязательно каузально) связаны с Forteo терапии включают следующее:

• Аллергические реакции: Анафилактических реакций гиперчувствительности наркотиков, ангиодистрофия, крапивница
• Исследования: гиперурикемии
• Дыхательной системы: Острый одышка, боли в груди
• Musculoskeletal: Мышечной судороги ног или обратно
• Другое: Инъекции сайта реакциях включая инъекции сайт боль, отек и кровоподтеки; отек Оро лицевой

Наркотиков взаимодействий

Дигоксин

Одна доза Forteo не изменяет влияние дигоксина на систолического временной интервал (от электрокардиографические начала волны q закрытию аортального клапана, меру сердца эффекта дигоксина в при посредничестве кальция). Однако, потому что Forteo транзиторно может увеличить сыворотки кальция, Forteo следует использовать с осторожностью в пациентов, принимающих дигоксина [см. предупреждения и меры предосторожности () 5.8 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Гидрохлоротиазид

Coadministration Гидрохлоротиазид 25 мг с teriparatide не влияет на сыворотки кальция ответ на teriparatide 40 микрограмм. Эффект coadministration более высокие дозы Гидрохлоротиазид с teriparatide на уровни сыворотки кальция не изучал [см. клинической фармакологии) 12.3 )].

Фуросемид

Coadministration внутривенных фуросемида (20 до 100 мг) teriparatide 40 мкг в здоровых людей и больных с легкой, средней или тяжелой почечной обесценение (циклическое 13 до 72 мл/мин) привели к небольшое увеличение в сыворотке кальция (2%) и суточной мочи кальция (37%) teriparatide, что не представляется клинически важных [см. клиническая фармакология () 12.3 )].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ

Беременность

Беременность Категория С ? Существует никаких адекватных и контролируемых исследований Forteo у беременных женщин. В исследованиях на животных teriparatide более скелета отклонений и вариации в мыши потомства при дозах более чем 60 раз эквивалентной человека дозы и производства мягкой роста плода отключены и двигательной активности у потомства крыс при дозах более чем 120 эквивалентной человека дозы. Forteo следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

В опытах на животных беременные мыши получил teriparatide во время organogenesis в подкожной дозах 8-267 раз человека дозы. AT дозы ? 60 раз человека дозы, плодов показал рост заболеваемости скелета отклонений или вариации (Прерванный ребра, дополнительные позвонка или ребра). Когда крыс подкожной teriparatide во время organogenesis в дозах 16-540 раз человека дозы, плодов показали не аномальные результаты.

В перинатальной/послеродовой исследования крыс получил подкожной teriparatide от organogenesis через лактацию. Мягкий роста плода женского пола потомства доз ?120 раз человека доза (основанные на площадь поверхности, мкг/м2). Мягкий роста плода в мужского потомства снижение двигательной активности в мужские и женские потомства произошло и в материнской дозах 540 раз человека дозы. Без развития или репродуктивные эффекты в мышей и крыс на было дозы 8 или 16 раз человека дозы, соответственно.

Экспозиции кратные были нормализованы основан на площади поверхности тела (мкг/м2). Фактические животных дозы: мышей (30 до 1000 мкг/кг/день); крысы (30 до 1000 мкг/кг/сутки).

Кормящих матерей

Не известно, ли teriparatide из организма в материнском молоке. Потенциала для tumorigenicity для teriparatide в исследованиях на животных следует принять решение прекратить медсестер или отказаться от наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.

Детская использования

Безопасность и эффективность Forteo не были созданы в любой детской населения. Forteo не предусмотренную больных увеличение базовой риску остеосаркомы, которые включают у детей и молодых взрослых пациентов с открытых epiphyses. Таким образом Forteo не указано для использования в у детей или молодых взрослых пациентов с открытыми epiphyses [см. рекомендации и предупреждения) 5.1 )].

Гериатрические использования

Пациентов, получающих Forteo в исследовании остеопороза 1637 у женщин 75% ? 65 лет и старше и 23% были 75 лет и старше. Пациентов, получающих Forteo в испытании остеопороза 437 человек 39% ? 65 лет и старше и 13% были 75 лет и старше. Не общие различия в условиях безопасности или эффективности были обнаружены между этими вопросам и младший предметов и другие сообщения о клинический опыт не выявила различия в ответах пожилых и молодых пациентов, но нельзя исключать возможность повысить чувствительность некоторых людей старшего возраста.

Печеночных обесценение

Исследования не были выполнены в пациентах с печеночной обесценения. [см. клинической фармакологии) 12.3 )].

Почечная обесценение

У 5 больных с тяжелой почечной нарушениями (циклическое < 30 мл/мин), АУК и T1/2 teriparatide были увеличены на 73% и 77%, соответственно. Максимальная сыворотки концентрация teriparatide не был увеличен [см. клинической фармакологии) 12.3 )].

Overdosage

Случаи передозировки в организме человека не сообщалось в клинических испытаниях. Teriparatide под доз до 100 мкг и повторных доз до 60 мкг/день за 6 недель. Последствия передозировки, которые можно было бы ожидать включают задержки hypercalcemic эффект и риска пребывания в ортостатических гипотонии. Может также возникнуть тошнота, головокружение, рвота и головная боль.

В postmarketing спонтанное сообщения, имели место случаи ошибок лекарств, в которых все содержимое (до 800 мкг) Forteo устройства доставки (пен), осуществлялась как одна доза. Переходные мероприятия сообщили включали тошнота, слабость/летаргии и гипотонии. В некоторых случаях неблагоприятные события не произошло из-за передозировки. Не поступало никаких жертв, связанных с передозировки.

Передозировка управления ? Нет никаких конкретных противоядием для teriparatide. Лечение подозреваемых передозировки должен включать прекращение Forteo, мониторинг сыворотки кальция и фосфора и осуществление надлежащих вспомогательных мер, таких как гидратации.

Forteo описание

Forteo (teriparatide [РДНК происхождения] инъекции) содержит рекомбинантного человеческого гормона паращитовидной железы (1-34), а также называется rhPTH ((1-34). Она имеет идентичные последовательности для 34 N-терминала аминокислоты (биологически активных район) 84-Амино кислоты человеческого гормона паращитовидной железы.

Teriparatide имеет молекулярный вес 4117.8 дальтонов и его аминокислотных последовательностей показан ниже:

Teriparatide (рДНК происхождения) производится с использованием штамм кишечной изменения технологии рекомбинирования ДНК. Forteo поставляется в стерильной, бесцветный, четкие, изотонические решения в стеклянной картриджа, который предварительно собранных в одноразовой поставки устройства (пен) для подкожных инъекций. Каждое устройство укажи доставки наполнен 2,7 мл для доставки 2,4 мл. Каждый мл содержит, 250 мкг teriparatide (исправлениями для ацетат, хлорид и содержание воды), кислота уксусная ледяная 0,41 мг, 0,1 мг натрия ацетат (безводный), маннитол 45,4 мг, 3 мг Metacresol и вода для инъекций. Кроме того соляной кислоты раствор 10% или 10% раствор гидроксида натрия может были добавлены для настройки продукта для pH 4.

Каждый картридж, предварительно собранных в устройство доставки, обеспечивает 20 микрограмм teriparatide за дозу каждый день до 28 дней.

Forteo - клиническая фармакология

Механизм действия

Эндогенные 84-Амино кислоты гормона паращитовидной железы (PTH) является основным регулятором метаболизма кальция и фосфатов в кости и почек. Физиологические действия PTH включают регулирование метаболизма костной, почечной трубчатых трудоустройство кальция и фосфатов и поглощения кишечнике кальция. Биологического действия PTH и teriparatide при посредничестве через привязку для конкретных рецепторов поверхности клетки высокой близость. Teriparatide и 34 N-терминала аминокислоты PTH связывают эти рецепторы с же близость и имеют те же физиологические действия на кости и почек. Ожидается, что Teriparatide не накапливаются в кости или других тканей.

Скелетный эффекты teriparatide зависят от модели системного воздействия. Раз в день отправления teriparatide стимулирует новые формирования кости на поверхностях trabecular и корковых кость (periosteal / endosteal) на преференциальных стимуляции osteoblastic деятельности за osteoclastic деятельностью. В исследованиях, обезьяна, teriparatide trabecular микроархитектуры и улучшить положение костной массы и силы путем стимулирования новых кости формирования в cancellous и корковых кости. В организме человека анаболических эффектов teriparatide проявляются как росту костной массы, увеличение маркеров формирования костей и рассасывания и увеличение прочности кости. Наоборот Постоянное превышение эндогенного PTH, как это происходит в hyperparathyroidism, может быть ущерб скелет рассасывания кость может быть поддержано более чем формирования костей.

Фармакодинамики

Фармакодинамики у мужчин и У женщин с остеопорозом

Воздействие на метаболизм минерал ? Teriparatide влияет на метаболизм кальция и фосфора в модель, в соответствии с известной действиями эндогенного PTH (например, увеличение сыворотки кальция и сокращение сыворотке фосфор).

Концентрации кальция сыворотке ? Когда teriparatide 20 микрограмм администрируется как только ежедневно, концентрации кальция сыворотка увеличивает проездом, начиная примерно через 2 часа после дозировки и достигнув максимальной концентрации от 4 до 6 часов (средний рост, 0,4 мг/дл). Концентрации кальция сыворотки начинает снижаться примерно через 6 часов после дозировки и возвращается к базовой линии от 16 до 24 часов после каждой дозы.

Средний пиковой концентрации сыворотки кальция измерить в клинические исследования у женщин с остеопорозом, 4-6 часов после дозирования с Forteo (teriparatide 20 мкг) был 2,42 ммоль/Л (9,68 мг/дл) на 12 месяцев. Пик сыворотки кальция оставался ниже 2,76 ммоль/Л (11.0 мг/дл) в > 99% женщин на каждом посещении. Устойчивый Гиперкальциемия не наблюдалось.

В этом исследовании 11,1% женщин с Forteo имел по крайней мере 1 сыворотки кальция значение выше верхнего предела нормальный [2.64 ммоль/Л (10,6 мг/дл)] по сравнению с 1,5% женщин с плацебо. Доля женщин с Forteo, чьи сыворотки кальция был выше верхнего предела нормальной на последовательных измерений post-dose 4-6-часовой составила 3,0%, по сравнению с 0.2% женщин с плацебо. В этих женщин были снижены дополнений кальция и/или Forteo дозы. Сроки реализации этого сокращения дозы был по усмотрению следователя. Forteo доза была скорректирована на различной основе после первого наблюдения увеличение сыворотки кальция (медиана 21 недель). В течение этих интервалов не было выявлено прогрессивного увеличения в сыворотке кальция.

Клинические исследования, людей с начальным или hypogonadal остеопорозом влияние на сыворотки кальция аналогичны в постменопаузе. Средний пиковой концентрации сыворотки кальция измеряется 4-6 часов после дозирования с Forteo был 2,35 ммоль/Л (9,44 мг/дл) на 12 месяцев. Пик сыворотки кальция оставался ниже 2,76 ммоль/Л (11.0 мг/дл) в 98% из людей на каждом посещении. Устойчивый Гиперкальциемия не наблюдалось.

В этом исследовании 6,0% мужчин, относиться с Forteo ежедневно имел по крайней мере 1 сыворотки кальция значение выше верхнего предела нормальный [2.64 ммоль/Л (10,6 мг/дл)] по сравнению с ни один из мужчин, с плацебо. Доля мужчин, с Forteo, чьи сыворотки кальция был выше верхнего предела нормальной на последовательных измерений был 1,3% (2 мужчин) по сравнению с ни один из мужчин, с плацебо. Хотя дополнений кальция и/или Forteo дозы можно было бы сократить в эти люди, только добавки кальция было сокращено [см. рекомендации и предупреждения () 5.5 ) и неблагоприятных реакций ( 6.1 )].

В рамках клинического исследования женщины, ранее лечение от 18 до 39 месяцев с ралоксифен (n = 26) или alendronate (n = 33), означает сыворотки кальция > через 12 часов после Forteo инъекций было увеличено на 0,09 до 0,14 ммоль/Л (0,36-0,56 мг/дл), после 1-6 месяцев лечения Forteo, по сравнению с базовым уровнем. Из женщин, предварительной с ралоксифен, 3 (11,5%) имели сыворотки кальция > 2,76 ммоль/Л (11.0 мг/дл), и тех, кто предварительной с alendronate, 3 (9,1%) имели сыворотки кальция > 2,76 ммоль/Л (11.0 мг/дл). Высокий сыворотки кальция сообщили был 3,12 ммоль/Л (12,5 мг/дл). Ни одна из женщин не симптомы Гиперкальциемия. В этом исследовании были элементы управления не плацебо.

В исследовании больных с глюкокортикоиды вызванных остеопорозом воздействие Forteo на сыворотки кальция аналогичны заметил у женщин с остеопорозом, не принимая глюкокортикоидов.

Мочевой выведение кальция ? В клинического исследования постклимактерический женщин с остеопорозом, 1000 мг дополнительных кальция и по меньшей мере 400 МЕ витамина d, ежедневно Forteo увеличено экскреции мочевыделительной кальция. Средний мочевыделительной выведение кальция был 4,8 ммоль/день (190 мг/день) на 6 месяцев и (4,2 ммоль/день (170 мг/день) на 12 месяцев. Эти уровни были 0,76 ммоль/день (30 мг/день) и 0,3 ммоль/день (12 мг/день) выше, соответственно, чем женщины с плацебо. Количество hypercalciuria (> 7,5 ммоль Ca/или 300 мг/день) был похож на женщины с Forteo или плацебо.

Клинические исследования, людей с начальным или hypogonadal остеопорозом получил 1000 мг дополнительных кальция и по меньшей мере 400 МЕ витамина d ежедневно Forteo несовместимые сказалась на выведение кальция в моче. Средний мочевыделительной выведение кальция был 5,6 ммоль/день (220 мг/день) на 1 месяц и (5,3 ммоль/день (210 мг/день) в 6 месяцев. Эти уровни были 0.5 ммоль/день (20 мг/день) выше и 0,2 ммоль/день (8,0 мг/день) ниже, соответственно, чем мужчины, с плацебо. Количество hypercalciuria (> 7,5 ммоль Ca/или 300 мг/день) был похож в людях, с Forteo или плацебо.

Витамин d и фосфора ? В однодозная исследований, teriparatide выпустил переходных phosphaturia и мягким переходных сокращения концентрации фосфора сыворотки. Однако hypophosphatemia (< 0,74 ммоль/Л или 2,4 мг/дл) не наблюдалось в клинических испытаниях с Forteo.

В клинических испытаниях ежедневных Forteo средний сыворотки концентрация 1,25-dihydroxyvitamin d был увеличен на 12 месяцев на 19% женщин и 14% среди мужчин, по сравнению с базовым уровнем. В группе плацебо этот концентрации снизился на 2% для женщин и увеличилось на 5% в людях. D концентрация на 12 месяцев средний сыворотки 25-hydroxyvitamin снизился на 19% женщин и мужчин по сравнению с базовым уровнем на 10%. В группе плацебо эта концентрация была без изменений женщинами и увеличились на 1% в людях.

В исследовании больных с глюкокортикоиды вызванных остеопорозом воздействие Forteo на сыворотки фосфора были аналогичны заметил у женщин с остеопорозом, не принимая глюкокортикоидов.

Воздействие на маркеры кость оборот ? Ежедневные отправления Forteo для мужчин и женщин в постменопаузе с остеопорозом в клинических исследованиях стимулом формирования кости, как показано увеличение формирования маркеров сыворотки кость конкретных щелочная фосфатаза (BSAP) и проколлагена я Карбо терминал propeptide (PICP). За первые 12 месяцев лечения были доступны данные о биохимических маркеров оборота кости. Пик концентрации PICP на 1 месяц лечения были примерно 41% выше базовой линии, а затем снижение недалеко от базовых значений на 12 месяцев. СБРПД концентрации увеличилось на 1 месяц лечения и продолжала расти более медленными темпами от 6 до 12 месяцев. Максимально увеличивает BSAP были 45% выше базовой линии в женщин и 23% мужчин. После прекращения терапии концентрации BSAP вернулся к базовой линии. Увеличение формирования маркеров сопровождались вторичных увеличением маркеры рассасывания кости: мочевыделительной N-telopeptide (NTX) и мочевой (DPD), в соответствии с физиологической сцепного устройства формирования костей и рассасывания в скелетных ремонт. Изменения в СБРПД, NTX и DPD были ниже мужчин, чем женщин, возможно из-за заражения Нижняя системный teriparatide в людях.

В исследовании больных с глюкокортикоиды вызванных остеопорозом воздействие Forteo на маркеры сыворотки оборота кости были аналогичны заметил у женщин с остеопорозом, не принимая глюкокортикоидов.

Фармакокинетика

Поглощение ? Teriparatide поглощается после подкожной инъекции; абсолютная биодоступность составляет около 95% на основе объединения данных от 20, 40 и 80-mcg дозы. Темпы абсорбции и ликвидации быстрое. Пептидные достигает пиковые концентрации сыворотки около 30 минут после подкожного введения 20-mcg дозы и отказывается не поддающихся количественной оценке концентрации в течение 3 часов.

Распределение ? Системные разрешения teriparatide (примерно 62 Л/час в женщин и 94 Л/час в людях) превышает скорость потока обычных печени плазмы, в соответствии с печени и extra-hepatic разминирования. Объем распределения, внутривенные инъекции, составляет примерно 0,12 Л/кг. Межпредметные изменчивость в системных разминирования и объем распределения ? 25% до 50%. Период полураспада teriparatide в сыворотке крови составляет 5 минут при путем внутривенных инъекций и примерно 1 час при ведении подкожной инъекции. Больше half-life после подкожной администрации отражает время, необходимое для поглощения в месте инъекции.

Обмена веществ и выделения ? с teriparatide были проведены исследования не метаболизма или экскрементов. Однако механизмы обмена веществ и устранение PTH(1-34) и нетронутыми PTH были подробно описаны в опубликованной литературе. Полагают, что периферийные метаболизм PTH происходят неопределенный ферментативной механизмами в печени, после чего экскреции через почки.

Педиатрических больных ? Фармакокинетические в педиатрических больных не данных доступны [см. рекомендации и предупреждения) 5.1 )].

Гериатрические пациентов ? Никаких возрастных различий в фармакокинетике teriparatide были обнаружены (диапазон 31 до 85 лет).

Пола ? Хотя системное воздействие teriparatide примерно 20% до 30% ниже мужчин, чем женщин, рекомендуемая доза для обоих полов составляет 20 мкг/день.

Раса ? Население, включенные в Фармакокинетические анализы были 98.5% Кавказа. Не было определено влияние расы.

Почечная обесценения ? Фармакокинетические различий не были определены в 11 пациентов с мягкой и умеренной почек нарушениями [креатинин разминирования (циклическое) 30 до 72 мл/мин] управляет одна доза teriparatide. У 5 больных с тяжелой почечной нарушениями (циклическое < 30 мл/мин), АУК и T1/2 teriparatide были увеличены на 73% и 77%, соответственно. Не был увеличен максимальный сыворотки концентрации teriparatide. Исследования не были проведены в пациентов, проходящих диализ для хронической почечной недостаточности [см. использование в конкретных групп населения ( 8.7 )].

Печеночных обесценения ? Исследования не были выполнены у пациентов с нарушениями печени. Неспецифическая протеолитических ферментов печени (возможно Купфер клетки) разрезать PTH(1-34) и PTH(1-84) на фрагменты, которые вы сняли с обращения главным образом, почки [см. использование в конкретных групп населения ( 8.6 )].

Наркотиков взаимодействий

Дигоксина ? В исследовании 15 здоровых людей под дигоксина ежедневно к устойчивому государства, одна доза Forteo не изменяет влияние дигоксина на систолического временной интервал (от электрокардиографические начала волны q закрытию аортального клапана, меру сердца эффекта дигоксина в при посредничестве кальция). Однако отдельные дела сообщениям, что Гиперкальциемия может предрасположить больных Наперстянка токсичности. Потому что Forteo транзиторно может увеличить сыворотки кальция, Forteo следует использовать с осторожностью в пациентов, принимающих дигоксина [см () взаимодействиях 7.1 )].

Гидрохлоротиазид ? В исследовании 20 здоровых людей, coadministration Гидрохлоротиазид 25 мг с teriparatide не затрагивает сыворотки кальция ответ на teriparatide 40 микрограмм. 24-Часовой мочи выведение кальция был сокращен на клинически неважных сумму (15%). Эффект coadministration более высокие дозы Гидрохлоротиазид с teriparatide на уровни сыворотки кальция не изучал [см () взаимодействиях 7.2 )].

Фуросемид ? В исследовании 9 здоровых людей и 17 пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной нарушениями (циклическое 13 до 72 мл/мин), coadministration фуросемида внутривенно (20 до 100 мг) teriparatide 40 мкг повлекли за собой небольшое увеличение в сыворотке кальция (2%) и суточной мочи кальция (37%) teriparatide, что не представляется клинически важных [см () взаимодействиях 7.3 )].

Nonclinical токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Канцерогенез ? Два канцерогенности биоанализа были проведены в 344 Фишер крыс. В первом исследовании мужские и женские крыс были даны ежедневные инъекции подкожные teriparatide 5, 30 или 75 мкг/кг/сутки в течение 24 месяцев от 2 месяцев возраста. Эти дозы привели к системных рисков, что были, соответственно, 3, 20 и 60 раз выше, чем системное воздействие наблюдаемых в людей после подкожной доза 20 микрограмм (на основе сравнения АУК). Teriparatide лечения привело к заметному увеличению дозы в частоте остеосаркомы, опухоль редкий злокачественные кости, мужские и женские крыс. Osteosarcomas были замечены при всех дозах и заболеваемость достигла 40% до 50% в группах высокие дозы. Teriparatide также вызвало увеличение дозы в osteoblastoma и Остеома в обоих полов. Не osteosarcomas, osteoblastomas или osteomas были замечены в неочищенных управления крыс. Опухоли костей в крыс произошла в связи с большим увеличением костной массы и фокуса гиперплазия.

Второе двухгодичное исследование была проведена с тем чтобы определить влияние лечения продолжительность и животных возраста на развитие опухоли костей. Самок крыс обращались в различные периоды от 2 до 26 месяцев возраста подкожной дозами 5 и 30 мкг/кг (эквивалент 3 и 20 раз воздействия на человека в дозе 20-mcg, на базе АУК сравнения). Исследования показали, что возникновение остеосаркомы, osteoblastoma и Остеома зависит от дозы и длительности воздействия. Опухоли костей были замечены, когда незрелая 2 - месяц старый крысы обращались с 30 мкг/кг/сутки в течение 24 месяцев или с/5-30 мкг/кг/сутки за 6 месяцев. Опухоли костей были также отмечены когда зрелая 6 - месячного крысы относились с 30 мкг/кг/сутки за 6 или 20 месяцев. Опухоли не были обнаружены, когда зрелая 6 - месячного крысы относились с 5 мкг/кг/сутки за 6 или 20 месяцев. Результаты не продемонстрировала различие в восприимчивости к кости опухоли формирования, связанные с лечением teriparatide, между ними пожилые и крысы.

Актуальность этих животных выводов для человека является неопределенным.

Мутагенез ? Teriparatide не был генотоксичных в любом из следующих испытаний систем: Эймс тест для бактериальной мутагенез; Лимфома пробирного мыши для мутации клеток млекопитающих; пробирного хромосомных отклонений в клетках яичник китайского хомяка, с и без метаболически активации; и in vivo micronucleus тестирование на мышах.

Ухудшение плодородия ? не воздействия на рождаемость были замечены в мужские и женские крыс, учитывая подкожной teriparatide дозы 30, 100 или 300 мкг/кг/сутки до спаривания и продолжая до гестационный день 6 женщин (16-160 раз человека доза 20 микрограмм, основанный на площади поверхности, мкг/м2).

Животных токсикология

В однодозная грызунов исследования с использованием подкожного введения teriparatide, не смертности был замечен на крыс, учитывая дозах 1000 мкг/кг (540 раз человека доза, основанный на площади поверхности, мкг/м2) или учитывая/10 000 мкг/кг у мышей (2700 раз человека доза, основанный на площади поверхности, мкг/м2).

В рамках долгосрочного исследования skeletally зрелые ovariectomized самок обезьян (N = 30 каждой группе лечению) были даны либо ежедневные инъекции подкожные teriparatide 5 мкг/кг или транспортного средства. После лечения 18-месячного периода обезьян были изъяты из обращения teriparatide и были замечены еще 3 года. 5 Мкг/кг доза привела к системного воздействия, которые были примерно в 6 раз выше, чем системного воздействия, отметил в организме человека после подкожной дозе 20 микрограмм (на основе сравнения АУК). Опухоли костей не распознаётся радиографических или гистологических оценки в любом обезьяна в этом исследовании.

Клинические исследования

Лечение остеопороза У женщин

Безопасность и эффективность раз в день Forteo, средний экспозиции 19 месяцев, были рассмотрены в двойного слепого, многоцентровое, плацебо контролируемых клинических исследований 1637 у женщин с остеопорозом (Forteo 20 мкг, n = 541).

Все женщины получили 1000 мг кальция и по меньшей мере 400 МЕ витамина d в день. Исходных и конечных точек позвоночника рентгенографический были оценены с использованием Полуколичественный скоринга. Девяносто процентов женщин, в исследовании было 1 или более radiographically диагноз переломов позвоночника на базисе. Основная эффективность конечной точки было появление новых radiographically выявленных переломов позвоночника, определяется как изменения в высоту ранее undeformed позвонков. Такие переломы, не обязательно симптоматическое.

Влияние на масштабы разрушения

Новые переломов позвоночника ? Forteo, когда принятые с кальция и витамина d и по сравнению с кальция и витамина d одиночку, сокращению риска 1 или более новых переломов позвоночника от 14,3% женщин в группе плацебо до 5,0% в группе Forteo. Эта разница была статистически значимой (p < 0,001); абсолютное снижение риска было 9,3% и относительное сокращение-65%. Forteo был эффективным в снижении риска переломов позвоночника независимо от возраста, базовые скорость оборота кости или базовых БМД (см. Таблица 2 ).

Таблица 2. Влияние Forteo на риск переломов позвоночника У женщин с остеопорозом

p?0.001, по сравнению с плацебо.
	Процент женщин С перелом
	Forteo (N = 444)	Плацебо (N = 448)	Абсолютное снижение риска (%, 95% ДИ)	Относительное уменьшение риска (%, 95% ДИ)
Новый перелом (?1)	5.0a	14.3	9.3 (5.5-13.1)	65 (45-78)
1 трещина	3.8	9.4
2 переломы	0.9	2.9
?3 переломы	0.2	2.0

Новый Nonvertebral Osteoporotic переломов ? Forteo значительно снижают риск любых nonvertebral перелом от 5,5% в группе плацебо до 2,6% в группе Forteo (p < 0.05). Абсолютное снижение риска было 2,9% и относительное сокращение составил 53%. Количество новых nonvertebral переломов в Forteo по сравнению с группой плацебо был лодыжки и ног (0,2%, 0,7%), бедра (0,2%, 0,7%), плечевой кости (0,4%, 0,4%), таза ((0%, 0,6%), ребер (0,6%, 0,9%), запястья (0,4%, 1,3%) и другие сайты (1,1%, 1,5%), соответственно.

Суммарный процент женщин в постменопаузе с остеопорозом, получили новый nonvertebral переломов был ниже в женщин, относиться с Forteo чем женщинами обращались с плацебо (см. Рисунок 1 ).

Влияние на минеральной плотности костной ткани (ПРО)

Forteo увеличение поясничного отдела позвоночника БМД в постклимактерический женщин с остеопорозом. Статистически значимое увеличение были замечены в 3 месяца и продолжались на протяжении всего периода лечения. Женщин в постменопаузе с остеопорозом, относились с Forteo пришлось статистически значимое увеличение в СОПИИ от базовой линии конечной точки на поясничного отдела позвоночника, перелом шеи, полной вальме и общего органа (см. Таблица 3 ).

Таблица 3. Хочу Endpointa У женщин с остеопорозом, относиться с Forteo или плацебо для средней 19 месяцев процентное изменение в СОПИИ от базовой линии

анализ намерений лечить, Последнее наблюдение, вперед.
b p < 0,001 по сравнению с плацебо.
c p < 0.05 по сравнению с плацебо.
	Forteo N = 541	Плацебо N = 544
Поясничного отдела позвоночника BMD	9.7b	1.1
Перелом шеи BMD	2.8 c	-0.7
Общая хип BMD	2.6 c	-1.0
Trochanter про	3.5 c	-0.2
Intertrochanter про	2.6 c	-1.3
Уорд треугольник BMD	4.2 c	-0.8
Всего тела BMD	0,6 с	-0.5
Дистальных радиус 1/3 BMD	-2.1	-1.3
Ultradistal радиус BMD	-0.1	-1.6

Forteo лечение увеличилась поясничного отдела позвоночника БМД от базовой линии в 96% женщин в постменопаузе лечение. Семьдесят два процента пациентов с Forteo достигнуто увеличение позвоночника БМД по меньшей мере на 5%, а 44% получил 10% или более.

Обе группы потеряли высоты во время суда. Среднее снижение 3,61 и 2.81 мм в плацебо и Forteo группы, соответственно.

Гистология костей

Влияние teriparatide на гистологическое кости были оценены подвздошной crest биопсия 35 женщин в постменопаузе, лечение от 12 до 24 месяцев с кальция и витамина d и teriparatide 20 или 40 мкг/день. Нормальной минерализацией был замечен с каких-либо доказательств клеточных токсичности. Новая кость, с teriparatide было нормального качества (о чем свидетельствует отсутствие ткани кости и костный мозг фиброз).

Лечение для увеличения массы костей в людях с начальной или Hypogonadal остеопороза

Безопасность и эффективность раз в день Forteo, средний экспозиции 10 месяцев, были рассмотрены в double-blind, многоцентровое, плацебо контролируемых клинических исследования 437 человек с начальной (идиопатического) или hypogonadal остеопороза (Forteo 20 мкг, n = 151). Все люди получили 1000 мг кальция и по меньшей мере 400 МЕ витамина d в день. Основная эффективность конечной точки было изменений в поясничного отдела позвоночника БМД.

Forteo увеличение поясничного отдела позвоночника БМД в людях с начальной или hypogonadal остеопорозом. Статистически значимое увеличение были замечены в 3 месяца и продолжались на протяжении всего периода лечения. Forteo был эффективным в увеличении поясничного отдела позвоночника БМД независимо от возраста, базовый показатель оборота кости и базовой линии БМД. Показаны последствия Forteo в других местах скелета Таблица 4 .

Forteo лечение среднее 10 месяцев увеличилось поясничного отдела позвоночника БМД от базовой линии в 94% из людей лечение. Пятьдесят три процента пациентов с Forteo достигнуто увеличение позвоночника БМД по меньшей мере на 5%, а 14% получил 10% или более.

Таблица 4. Среднее процентное изменение в СОПИИ от базовой линии в Endpointa в людях с начальной или Hypogonadal остеопороза, относиться с Forteo или плацебо для средней 10 месяцев

анализ намерений лечить, Последнее наблюдение, вперед.
b p < 0,001 по сравнению с плацебо.
c p < 0.05 по сравнению с плацебо.
	Forteo N = 151	Плацебо N = 147
Поясничного отдела позвоночника BMD	5.9b	0.5
Перелом шеи BMD	1.5 c	0.3
Общая хип BMD	1.2	0.5
Trochanter про	1.3	1.1
Intertrochanter про	1.2	0.6
Уорд треугольник BMD	2.8