Letairis

Общее название: Ambrisentan
Класс: Сосудорасширяющего агентов, разное
ВА класса: CV900
Химическое название: (+)-(2S)-2-[(4,6-Diamethylpyrimidin-2-yl)oxy]-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic кислота
Молекулярная формула: C ₂₂ H ₂₂ N ₂ O ₄
Номер КАС: 177036-94-1

Введение

Сосудорасширяющее; пропионовая кислота, ^{2 3 12 14 17} эндотелина-1 (И-1) введите рецептор селективный антагонист. ^{1 2 4 9 12 14}

Использование для Letairis

Легочной артериальной гипертензии

Лечение легочной артериальной гипертонии (ПАУ), который группа 1, у больных с ВОЗ класса II или III симптомы улучшения правоспособность и задержать клиническое ухудшение. ^{1 2 3 4 9}

Ambrisentan используется в ограниченном числе ПАУ пациентов, в которых терапии с другими антагонистов рецепторов эндотелина было прекращено из-аминотрансферазы возвышенности. ^{1 14 17} В неконтролируемых, открыть ярлык исследования, не пациент, который ранее был аминотрансферазы возвышенности (ALT и/или АСТ > 3 ? ULN) на bosentan или другой исследовательской эндотелина рецептор антагонист (sitaxsentan) требует прекращения ambrisentan за счет аминотрансферазы возвышенности (> 3 ? ULN) в течение ограниченного долгосрочного наблюдения (медианные 13 месяцев) и эскалации ambrisentan доза до 10 мг ежедневно в 50% больных. ^{1 3 14 17}

Завод-изготовитель свидетельствует о том, что ambrisentan терапия может быть судим в больных, которые испытали бессимптомной аминотрансферазы возвышения при получении других антагонистов эндотелина рецепторов, после того, как уровень аминотрансферазы в таких больных нормализовались. ¹

Дополнительные исследования, необходимо уточнить роль селективного антагонистов рецепторов ET-1 против двойной-ET-1 типа A/type b антагонистов рецепторов (например, bosentan) у больных с ПАУ, ^{14 15} и установить эффективность ambrisentan в сочетании с другими ПАУ терапии (, prostanoids ([epoprostenol, iloprost, treprostinil], Фосфодиэстераза тип 5 Ингибиторы [например, Силденафил]). ^{10 14}

Дозировка Letairis и управление

Общие

• План управления рисками (оценки рисков и стратегии смягчения последствий, REMS) был разработан для ambrisentan для сведения к минимуму неблагоприятные последствия и выгоды перевешивают риски терапии. ¹⁸ Ambrisentan можно получить только через ограниченного распространения программы из-за потенциальных гепатотоксичность и фетотоксичности (см. предупреждение в штучной упаковке); только через врачей и аптек специальности, зарегистрированные с Letairis Образование и доступ К программе (LEAP). ^{1 3 13 18}

• Больные должны записаться и отвечать всем условиям СКАЧОК для получения ambrisentan и reenroll после 12 месяцев лечения и затем ежегодно. ^{1 18} Свяжитесь СКАЧОК в 866-664-LEAP (5327) для получения конкретной информации. ¹

• УЛХ одобрил лекарства руководство должны распространяться с каждым 30-дневный запас ambrisentan здравпунктах и обсуждены с каждого пациента. ^{1 3 16 18}

Администрация

Пероральное

Администрирование устно один раз в день независимо от пищи. ¹

Не разбивать, жевать, или подавить таблетки. ^{1 3}

Дозировка

Взрослые

Легочной артериальной гипертензии

Устные

Первоначально 5 мг один раз в день; может увеличиться до максимум 10 мг один раз в день, если мириться. ¹

Установления пределов

Взрослые

Легочной артериальной гипертензии

Устные

Безопасность и эффективность дозировки > 10 мг ежедневно не создан. ¹

Особых групп населения

У больных с побочными печени

Если АСТ или ALT концентрации > 8 ? ULN, прекратить ambrisentan и не возобновить терапии с наркотиками. ^{1 3} Кроме того, прекратить ambrisentan если АСТ или ALT концентрации > 3 ? ULN и которые сопровождаются проявлениями печеночных заболеваний (например, тошнота, рвота, лихорадка, боли в животе, желтуха, летаргию, усталость) или билирубина концентрации > 2 ? ULN; не имеется опыта с возобновлением ambrisentan терапии в таких обстоятельствах. ^{1 3}

В случае подтверждения (то есть, после повторного испытания) АСТ или ALT возвышений > 3 но ?5 ? ULN, уменьшить дозы или прерывания терапии и продолжать следить за АСТ/ALT концентрации по крайней мере каждые две недели, до тех пор, пока уровень < 3 ? ULN. ^{1 3}

Если АСТ или ALT концентрации > 5 но ?8 ? ULN, прекратить терапию и продолжать следить за АСТ/ALT концентрации по крайней мере каждые две недели, до тех пор, пока уровень < 3 ? ULN. ^{1 3}

Может рассматривать возобновление ambrisentan терапии после возвращения АСТ/ALT концентрации до подготовки их уровней, если АСТ/ALT возвышений сделал не превышать 8 ? ULN; мониторинг концентрации аминотрансферазы чаще после возобновления. ¹

Производитель утверждает, что возобновление ambrisentan терапия должна не считать если АСТ/ALT концентрации превышают 8 ? ULN. ¹ Клинический опыт с возобновлением терапии хватает в таких больных, а также в тех с АСТ/ALT возвышенностей, сопровождаются проявлениями печеночных травмы или увеличение концентрации билирубина > 2 ? ULN. ¹

Печеночных обесценение

Рассмотрим уменьшение дозировки у больных с существовавшие ранее мягкий печеночных обесценения. ¹

Избегайте использования в пациентах с существовавшие ранее умеренной или тяжелой печеночной нарушениями или с концентрациями АСТ/ALT > 3 x ULN. ¹ (См. штучной предупреждение).

Почечная обесценение

Мягкой и умеренной почек обесценение: регулировки дозы не требуется. ¹

Тяжелой почечной обесценение: не учился. ¹

Больные на гемодиализа: не учился. ^{1 3}

Предупреждения для Letairis

Противопоказания

• Известных, предполагаемых или подозреваемых беременности. ^{1 3}

Предупреждения/меры предосторожности

Печеночных эффекты

Риск повышенной сыворотки аминотрансферазы (АСТ или ALT) и/или концентрация билирубина. ¹ (См. штучной предупреждение). АСТ/ALT концентрации, превышающие 3 ? ULN замечен в 0,8% пациентов после 12 недель ambrisentan терапии и 2,8% больных лечение с ambrisentan на 1 год в клинических испытаниях. ^{1 3}

В по крайней мере один пациент, сопутствующей билирубина уровне превышает 2 ? ULN также сообщил. ¹

Гепатотоксичность, по-видимому, класса эффект антагонистов эндотелина рецепторов. ^{1 3 6 10 11 14} Редких печеночных цирроза печени случаи и с другими наркотиками в этом классе (например, bosentan). ⁶ В по крайней мере один пациент приема bosentan, заметно возвышенностей в сопровождении неспецифические симптомы результаты тестирования функции печени разработана после > 20 месяцев терапии, с постепенным резолюции следующее наркотиков прекращения. ^{1 6}

Использование в пациентах с существовавшие ранее умеренной или тяжелой печеночной обесценение не рекомендуется; (см. предупреждение в штучной упаковке) осторожность у пациентов с мягкой печеночных обесценения. ^{1 3}

Выполнение тестов (например, АСТ, альт, билирубин) функции печени до начала и в месяц при терапии. ^{1 13}

Производитель рекомендует строгое соблюдение ежемесячное расписание мониторинга и дозировка корректировки руководящих принципов. ^{1 13} (См. пациентов с неблагоприятными последствиями печени при дозировке и администрации).

Плода/неонатальной заболеваемости и смертности

Может повредить плода; цигексатина в животных и представляется класса эффект антагонистов эндотелина рецепторов. ^{1 6}

Противопоказано в женщин, которые являются или могут стать беременными. ^{1 18} (См. штучной предупреждение).

Исключить беременности до начала терапии и выполнять ежемесячно тесты на беременность при терапии. ¹

Необходимо использовать 2 приемлемые методы контрацепции во время и за 1 месяц, после прекращения терапии; в качестве альтернативы если пациент имеет медь T380A или ВМС LNg 20 добавленных или подверглись стерилизации маточных труб, не другой метод контрацепции не требуется. ^{1 3 16 18} (См. рекомендации для пациентов).

Рождаемость в мужчинах

Уменьшение спермы обвинения в некоторых мужчин, после лечения с другой эндотелина антагонистов рецепторов (bosentan); нельзя исключать возможность негативного воздействия на сперматогенеза с ambrisentan. ¹

Гематологические последствия

Мягкий сокращение гемоглобина и уровень гематокрита сообщили в течение первых нескольких недель лечения, а затем стабилизации; сокращение гемоглобина, как представляется, не связаны с кровоизлиянием или гемолиз. ^{1 3 4 9}

Мониторинг концентрации гемоглобина и уровень гематокрита до начала, в 1 месяц и периодически во время терапии. ^{1 3 13}

Прекратите ambrisentan если клинически важных, иначе отмечено непонятных сокращений гемоглобина. ^{1 3}

Удержание жидкости

Периферических отеков сообщалось, обычно легкой до умеренной тяжести; произошло с большей частоты и тяжести в гериатрической пациентов. ¹ Периферийные отек ? известный класса эффект антагонистов рецепторов эндотелина, так и следствием ПАУ. ¹ Удержание жидкости, иногда требующие вмешательства (например, диуретики, жидкости управления, госпитализация), сообщил в ходе postmarketing наблюдения. ¹

Мониторинг пациентов для клинически важных удержание жидкости и установить соответствующее лечение или прекратить ambrisentan при необходимости. ¹

Конкретные группы населения

Беременность

Категория X. ¹ (См плода/неонатальной заболеваемости и смертности и противопоказания, под предостерегает).

Лактации

Снижение выживания новорожденных крыс после матери воздействия ambrisentan. ¹ Неизвестно, распространяется ли ambrisentan в материнском молоке. ¹ Использование не рекомендуется во время грудного вскармливания. ¹

Детская использования

Безопасность и эффективность, не прописан в детей и подростков < до 18 лет. ^{1 3}

Гериатрические использования

Учащение случаев периферических отеков, в больных ?65 лет относительно молодых взрослых. ¹

Печеночных обесценение

Существенно метаболизируется и ликвидировали печени и желчных системой. ¹ Избегайте использования в пациентах с умеренной до тяжелой печеночной обесценения или с концентрациями АСТ/ALT > 3 ? ULN. ¹ Используйте с осторожностью у пациентов с мягкой печеночных обесценения и рассматривать уменьшение дозировки. ¹

Почечная обесценение

Безопасность и эффективность, не прописан в больных с тяжелой почечной обесценения. ¹

Не клинически важных последствий мягкой и умеренной почек обесценения на ambrisentan утилизации. ¹ (См. почек обесценения при дозировке и администрации).

Общие неблагоприятные эффекты

Периферических отеков, ¹ носовые заторы, ¹ синусит, ¹ промывка, ¹ сердцебиение, ¹ назофарингит, ¹ боль в животе, ¹ запор, ¹ одышка, ¹ головная боль. ^{1 3}

Взаимодействие для Letairis

Потенциал взаимодействия ambrisentan не хорошо характеризует; отсутствие исследований in vivo взаимодействия с сильным ингибиторы/индукторов CYP 3A4 или 2 C 19, сильный ингибиторы p гликопротеин или органических анион транспорт белков (OATP), или с индукторов CYPs, уридин дифосфат glucuronosyltransferase (UGT) или p гликопротеин. ^{1 3}

В пробирке свидетельства метаболизм 1A9 ферментов ВСТ, 2B7 и 1A3, CYP3A4 и CYP2C19. ^{1 3 14}

Субстрат p гликопротеин и OATP. ^{1 3}

Ambrisentan не помешает p гликопротеин, ^{1 3}

Препараты, влияющие печени микросомных ферментов

Сильный ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19: потенциально Фармакокинетические взаимодействий (увеличение плазменной концентрации ambrisentan). ^{1 3}

Препараты, влияющие p гликопротеин транспортной системы

Фармакокинетические взаимодействия возможно с сильным ингибиторы или индукторов p гликопротеин. ¹

Наркотики затрагивающих уридин дифосфат Glucuronosyltransferase ферментов

Фармакокинетические взаимодействие возможно с лекарствами, вызывающими ВСТ 1A9, 2B7 или 1A3. ¹ Одновременно следует использовать с осторожностью. ¹

Конкретные препараты

Наркотиков	Взаимодействие	Комментарии
Антибиотики, макролид (кларитромицин, Телитромицин)	Возможное увеличение ambrisentan концентрации; in vivo исследования с конкретными препаратами не хватает 1 3	Используйте с осторожностью 1
Имидазола, азол (, итраконазол, Кетоконазол)	Возможное увеличение ambrisentan концентрации; in vivo исследования с конкретными препаратами не хватает 1 3	Используйте с осторожностью 1
Антиретровирусные препараты (например, атазанавир Индинавир Нелфинавир, ритонавир, Саквинавир)	Возможное увеличение ambrisentan концентрации; in vivo исследования с конкретными препаратами не хватает 1 3	Используйте с осторожностью 1
АПФ	Возможное увеличение ambrisentan концентрации; in vivo исследования с конкретными препаратами не хватает 1 3	Используйте с осторожностью 1
Nefazodone	Возможное увеличение ambrisentan концентрации; in vivo исследования с конкретными препаратами не хватает 1 3	Используйте с осторожностью 1
Омепразол	Возможное увеличение ambrisentan концентрации; in vivo исследования с конкретными препаратами не хватает 1 3	Используйте с осторожностью 1
Rifampin	Возможные Фармакокинетические взаимодействия посредством индукции p гликопротеин и печени микросомных ферментов (CYP3A4 и CYP2C19) и ингибирование OATP транспортных систем; in vivo исследования с конкретными препаратами не хватает 1 3	Используйте с осторожностью 1
Силденафил	Клинически значимого взаимодействия не наблюдается 1 14	Ambrisentan или Силденафил требуется корректировка не дозировка 1
Варфарин	Клинически значимого взаимодействия не наблюдается 1 2 4 9 14	Ambrisentan или варфарин требуется корректировка не дозировка 1

Letairis фармакокинетике

Поглощение

Биодоступность

Быстро абсорбируется соответствии с пероральным, ^{1 3 9} с пиковые концентрации плазменные достигнуты в течение примерно двух часов после перорального. ^{1 9 12} Абсолютная биодоступность неизвестно. ^{1 3 14}

Питание

Продовольствие не влияет на поглощение. ^{1 3}

Распространение

Степень

Обнаружены в печени и 2-4 часа после администрации. ^{3 14}

Связывание белков плазмы

99%. ¹

Ликвидация

Метаболизм

Проходит печеночных метаболизма, главным образом, glucuronidation и в меньшей степени путем гидроксилирования. ^{1 14}

Ликвидация маршрут

Преимущественно не почек путей; вклад обмена веществ и желчных выделения не хорошо характеризует. ^{1 3} Большая часть radiolabeled дозы взысканы в фекалии как неизменным наркотиков или глюкуронид метаболита. ^{1 12 14}

Период полураспада

Терминал half-life 15 часов; эффективный период полураспада примерно 9 часов. ^{1 3 9}

Особых групп населения

Потенциал для увеличения воздействия на ambrisentan у больных с нарушениями печени. ¹ (См. печеночных обесценения под предостерегает).

Сыворотка ambrisentan концентрации не затронуты у пациентов с мягкой и умеренной почек нарушениями (на основе исследований у людей с Cl _CR 20?150 мл/мин). ¹

Стабильность

Хранения

Устные

Таблетки

25 ? C (могут быть подвержены 15 ? C) в оригинальной упаковке. ¹

Действия

• Экспонаты конкретных, селективный антагонизм ET-1 типа a рецепторов на эндотелий и сосудистая гладкие мышцы. ^{1 3 14} Было выявлено увеличение концентрации ET-1, мощным вазоконстриктора в плазмы и легочной ткани у больных с ПАУ, предложив патогенной роли-ET-1 в этот беспорядок. ^{5 7}

• Фармакологически связанных с другими ET-1 антагонистов рецепторов (например, bosentan), но экспонатов 4000-fold большую избирательность-ET-1 тип рецептора против типа b рецепторов. ^{1 3 6 17} Клинические последствия рецептор избирательности в настоящее время не установлены. ^{1 14 15}

• Улучшает правоспособность в больных ПАУ, распространения ET-1 типа a рецептор опосредованной Вазоконстрикция и ячеек. ^{1 2 4 9}

Рекомендации пациентам

• Важность принимать медикаменты в соответствии и не прерывать или прекращения терапии без консультации врача. ¹⁶

• Важность не двойной дозы компенсировать пропущенные дозы но вместо принятия следующего запланированного дозы. ¹⁶

• Риск повреждения печени. ^{1 16} Значение пациента оперативно информировать врача любой тошнота, рвота, потеря аппетита, лихорадка, необычные усталость, боли в животе, темная моча, зуд или пожелтение кожи или белого цвета глаз. ^{1 16}

• Значение женщин, информирование их врача, если они или планируете забеременеть или планируют кормить грудью. ^{1 16}

• Важность недопущения беременности и одновременное использование 2 очень надежных форм контрацепции (один гормональные и один барьер метода или 2 барьерные методы, одна из которых является мужской презерватив), во время и за 1 месяц после терапии. ^{1 16 18} Приемлемые гормональные методы включают прогестерона инъекции, прогестерона имплантатов, эстроген прогестина комбинированные оральные контрацептивы, трансдермальный противозачаточных средств системы и вагинальные кольца. ¹ Приемлемые барьерные методы включают диафрагмы с спермицид, колпачки с спермицид и мужские презервативы. ¹ Не дополнительных контрацепции является необходимым, если пациент претерпела трубной стерилизации или использовать медь T380A или 20 ВМС LNg. ¹ Если партнер имеет вазэктомии, должен использоваться дополнительный гормональные или барьерные метод. ^{1 18} Рекомендуйте женщинам информировать их клиницист немедленно, если пропустил менструации или беременности подозреваемых. ^{1 16} Информировать пациента потенциальный риск для плода в случае беременности. ^{1 16}

• Важность ежемесячный мониторинг функции печени испытаний и тестирования месяц беременности. ^{1 16}

• Во время лечения подсчитывает важность периодического наблюдения за красных кровяных клеток. ^{1 16}

• Важность консультирование пациентов глотать таблетки состава, а не разделить, жевать, или подавить таблетки. ^{1 16}

• Важность распространения лекарств, УЛХ одобрил руководство по каждому пациенту, который получает ambrisentan и обзор информации с пациентом. ^{1 18}

• Значение пациентов, тщательно чтение лекарства руководство до начала терапии и каждый раз рецепт перезаправлять. ^{1 16}

• Важное значение информирования врачей или планируемыми сопутствующей терапии, включая предписание и ОТК наркотиков, а также сопутствующих заболеваний. ^{1 16}

• Важное значение информирования пациентов другой важной информации, предосторожности. ^{1 16} (См. предостерегает).

Подготовка

Наполнителей в подготовке коммерчески доступных наркотиков могут иметь клинически важные эффекты в некоторых отдельных лиц; обратитесь к конкретным продуктом маркировки для деталей.

Ambrisentan рассылается. ¹ (См. Генеральной при дозировке и администрации).

Ambrisentan

Маршруты	Лекарственные формы	Сильные стороны	Торговые марки	Производитель
Устные	Таблетки, покрытые оболочкой	5 мг	Letairis	Галаад
		10 мг	Letairis	Галаад