Felbamate является antiepileptic доступны как 400 мг и 600 мг таблетки и 600 мг/5 мл подвески для перорального. Его химическое наименование ? 2-фенил-1,3-пропандиола dicarbamate.
Felbamate ? белая кремовый кристаллический порошок с характерным запахом. Это очень слабо растворяется в воде, слегка растворим в этаноле, редко растворимы в метаноле и свободно растворяется в гидроксиметил sulfoxide. Молекулярная масса ? 238.24; Felbamate Молекулярная формула ? C 11 H 14 N 2 O 4; Структурная формула является:
Неактивные ингредиенты для Felbamate таблетки 400 мг и 600 мг, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, croscarmellose натрия, лактозы, стеарат магния, FD и c желтый ? 6, D & c желтый ? 10 и FD и c красный ? 40 (только 600 мг таблетки). Неактивные ингредиенты для пероральная суспензия Felbamate 600 мг/5 мл, сорбитол, глицерин, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлозы натрия, симетикон, polysorbate 80, метилпарабен, сахарин натрия, пропилпарабен, FD & c желтого ? 6, FD & c красный ? 40, ароматизаторы и очищенная вода.
Felbamate - клиническая фармакология
Механизм действия:
Механизм, в котором Felbamate осуществляет свою деятельность противосудорожной неизвестен, но в животных тест систем, предназначенных для обнаружения деятельности противосудорожное, Felbamate имеет свойства общего с другими реализованные противосудорожных препаратов. Felbamate эффективна у мышей и крыс в максимальной электрошок, подкожной Пентилентетразол захват, испытания и испытания захвата подкожной picrotoxin. Felbamate обладает противосудорожной активностью в отношении изъятия, вызванных администрации intracerebroventricular глутамата в N-бромистый D, L-аспарагиновой кислоты в организме мышей и крыс. Защита от максимального изъятия, электрошок индуцированных предлагает Felbamate может привести к сокращению распространения захват, эффект возможно прогнозирования эффективности в обобщенной тоник клонических или частичного изъятия. Защита от Пентилентетразол индуцированных изъятий свидетельствует о том, что Felbamate может увеличить порог захват, эффект считается быть интеллектуальный потенциал эффективности в отсутствие судорог.
Рецептор связывание исследования in vitro указывают что Felbamate слабых тормозящее действие на ГАМК рецептор привязки, бензодиазепины рецептор обязательную силу и от активности на сайте связывание рецептора MK-801 NMDA рецептор ionophore комплекса. Однако Felbamate взаимодействовать как антагонистов NMDA рецептор ionophore комплекса в месте без учета стрихнин Глицин признание. Felbamate не является эффективным в деле защиты ткани сетчатки эмбриона цыпленок против нейротоксические последствия возбуждающих аминокислоты агонистов NMDA, kainate или quisqualate в пробирке.
Monocarbamate, p гидрокси и 2-гидрокси метаболитов бездействовали в тесте максимальный захват, электрошок индуцированных мышей. Monocarbamate и p гидрокси метаболитов имел только слабые (0.2 до 0.6) деятельности по сравнению с Felbamate в подкожной Пентилентетразол захват тест. Эти метаболиты не значительно способствовали противосудорожной действий Felbamate.
Фармакокинетика:
Числа в разделе Фармакокинетические являются среднее ? стандартное отклонение.
После перорального Felbamate well-absorbed. Свыше 90% радиоактивности после дозах 1000 мг 14 C Felbamate был обнаружен в моче. Не измеряется абсолютная биодоступность (устные vs. парентерально). Планшета и подвески каждый оказались биоэквивалентным капсула, используемый в клинических испытаниях, и фармакокинетические Параметры планшета и подвески схожи. Не было никакого влияния продовольствия на поглощение планшета; влияние питания на поглощение подвески не проводилась.
После перорального Felbamate ? преобладающей плазмы растений (около 90% радиоактивности плазмы). Около 40-50% поглощенной дозы появляется без изменений в моче, и еще 40% присутствует как неопознанные метаболиты и спрягает. Около 15% присутствует как parahydroxyFelbamate, 2-hydroxyFelbamate и Felbamate monocarbamate, ни один из которых имеют значительный противосудорожной активность.
Связывание Felbamate человеческого плазменный белок был независимо от Felbamate концентрация от 10 до 310 мкг/мл. Привязка варьировались от 22% до 25%, главным образом для альбумин и зависит от концентрации альбумина.
Felbamate из организма с терминала полураспада 20-23 часов, который является неизменным после многократного. Разминирование после того, как один 1200 мг доза составляет 26?3 мл/hr/кг и после нескольких ежедневных доз 3600 мг является/30?8 мл/hr/кг. Очевидно, объем распределения был 756?82 мл/кг после доза 1200 мг. Felbamate Cmax и АУК соразмерны дозы после одного и нескольких доз в диапазоне 100-800 мг доз и 1200-3600 мг суточных доз. Уровень в крови cMin (корыто) также являются пропорциональные дозы. Несколько ежедневных доз 1200, 2400 и 3600 мг дал Cmin значения, 30?5, 55?8 и 83?21 мкг/мл (N = 10 больных). Линейное и доза пропорциональной фармакокинетики были также наблюдаемые при дозах выше 3600 мг/день до максимальной дозы изучал/6000 мг/день. Felbamate дали дозу пропорциональной статических пик плазменной концентрации в детей 4-12 лет в диапазоне 15, 30 и 45 мг/кг/день с пиковой концентрации, 17, 32 и 49 мкг/мл.
Воздействие расы и пола на фармакокинетику Felbamate не была произведена систематически, но плазменной концентрации в мужчин (N = 5) и женщин (N = 4) с учетом Felbamate были похожи. Влияние Felbamate кинетики на печени функциональные нарушения не проводилась.
Почечная нарушения:
Felbamate разовая доза монотерапии Фармакокинетические параметры были оценены 12 иначе здоровых людей с почечной нарушениями. Там был 40-50% сокращение всего тела разминирования и 9-15 часов продление half-life renally зрением предметам, по сравнению с показателем в субъектах с нормальной функции почек. Felbamate зазор и длительный период полураспада были связаны с уменьшение почечной функции.
Фармодинамике метадона:
Типичный физиологические реакции:
1. Сердечно-сосудистой системы: В взрослых, нет никакого влияния Felbamate на артериальное давление. Небольшое, но статистически значимое среднее увеличение сердечного ритма были замечены во время дополнительные терапии и монотерапии; Однако это означает, что увеличивается до 5 bpm не были клинически значимым. В детей клинически значимых изменений в артериального давления и пульса не были замечены во время дополнительные терапии или монотерапия с Felbamate.
2. Другие физиологические эффекты: Только изменения в жизненно важные признаки сократилось среднее примерно 1 дыхания за минуту респираторных ставки во время дополнительные терапии у детей. В взрослых статистически значимые среднее снижение веса тела наблюдалось во время монотерапии Felbamate и дополнительные терапии. Детей в среднее снижение веса тела в течение дополнительные терапии и монотерапии; Однако эти средние изменения не были статистически значимыми. Это означает, что сокращения в взрослых и детей были примерно 5% от среднего веса на базисе.
Клинические исследования
Результаты контролируемых клинических испытаний репутацию эффективность Felbamate монотерапии и дополнительные терапии взрослых с частичным начала судорог с или без вторичной обобщение и частичной и обобщенные изъятия, связанные с синдромом Леннокс-Гасто в детей.
Монотерапия Felbamate испытания в взрослых
Felbamate (учитывая QID 3600 мг/день) и низких доз валпроат (15 мг/кг/сутки) были сопоставлены как монотерапии во время периода/112 дней лечения в multicenter и один центр двойного слепого эффективность суда. Оба исследования были проведены в соответствии с дизайн идентичные исследования. В базовых 56-дневный период, все пациенты имели по меньшей мере четыре частичного начала судорог за 28 дней и получали один противосудорожное наркотиков на терапевтические уровне, наиболее распространенные, Карбамазепин. В multicenter судебного разбирательства базовые захват частоты были 12.4 за 28 дней в группе Felbamate и 21,3 за 28 дней в группе малых доз валпроат. В сингл центр судебного разбирательства базовые захват частоты. 18.1 за 28 дней в группе Felbamate и 15,9 за 28 дней в группе малых доз валпроат Пациенты были преобразованы в монотерапии с Felbamate или низкой дозы Вальпроевая кислота в течение первых 28 дней лечения 112-дневного периода. Конечными точками исследования были завершения 112 лекционных дней или выполнении побег Критерии для побега к базовой линии являются: (1) двойная увеличение ежемесячных захват частоты, (2) двойная увеличение высшей 2-дневный захват частоты, (3) одной обобщенной тоник клонических арест (GTC) если не произошла во время базовой линии или (4) значительного продления персонально. Основная эффективность переменной был количество больных в каждой группе лечению, которые отвечают критериям побега.
В multicenter судебного разбирательства доля пациентов, которые отвечают критериям побег был 40% (18/45) в группе Felbamate и 78% (39/50) в группе малых доз валпроат. В испытании сингл центра, доля пациентов, которые отвечают критериям побега было 14% (3/21) в Felbamate группы и 90% (19/21) в группе малых доз валпроат. В обоих испытаниях разница в процент больных, отвечающих критериям побега была статистически значимой (P <.001) в пользу из Felbamate. Эти два исследования дизайн призваны продемонстрировать эффективность монотерапии Felbamate. Эти исследования были не или продемонстрировать сравнительной эффективности двух препаратов. К примеру валпроат не использовалась на максимально эффективной дозы.
Felbamate дополнительные испытания терапии у взрослых
Double-blind, плацебо контролируемых кроссовер пробную состояла из двух периодов 10-недельного амбулаторного лечения. Больных с огнеупорной частичного начала судорог, которые получают фенитоином и Карбамазепин на терапевтические уровнях находились под Felbamate как о терапии на начальной дозе 1400 мг/в сутки в три разделенных дозах, который был увеличен до 2600 мг/день в три разделенных дозах. Среди 56 пациентов, которые завершила исследование захват частоты базовой линии был 20 в месяц. Пациентов с Felbamate имел меньшее количество изъятий чем лечение с плацебо для каждой последовательности лечения пациентов. Там было 23% (P =. 018) разница в процентах захват частоты сокращения в пользу Felbamate.
Felbamate 3600 мг/день, учитывая QID и плацебо, были сопоставлены в испытании/28-дневный двойного слепого надстройки в пациентах, которые имели их стандартных противоэпилептических препаратов, сокращена во время оценки для хирургии эпилепсии неразрешимыми. Все пациенты подтвердил частичное начала судорог с или без обобщение, захват частоты во время хирургической оценки, не превышает в среднем по четыре частичного изъятия в день или более чем одной обобщенной захват в день и минимальное среднее одной частичной или обобщенные тоник клонических захват в день за последние 3 дня хирургической оценки. Основная эффективность переменная настало время четвертый арест после рандомизации для лечения с Felbamate или плацебо. Тринадцать (46%) 28 больных в Felbamate группы против 29 (88%) 33 пациентов в группе плацебо опытных четвертого изъятия. Средний времена четвертого изъятия были более чем 28 дней в группе Felbamate и 5 дней в группе плацебо. Разница между Felbamate и плацебо время для четвертой захват был статистически значимым (P =. 002) в пользу из Felbamate.
Felbamate дополнительные суда терапии у детей с синдромом Леннокс Гасто
В 70-дневный двойного слепого плацебо контролируемых дополнительный испытании в синдром Леннокса-Гасто Felbamate 45 мг/кг/день, учитывая QID был выше плацебо в контроле за несколько типов изъятия, связанные с этим условием. Пациенты имели по меньшей мере 90 атонические и/или нетипичных отсутствие судорог в месяц при получении терапевтических доз одного или двух других противоэпилептических препаратов. Пациенты имели прошлых историю с использованием в среднем восьми противоэпилептических препаратов. Наиболее часто используемые противосудорожное лекарство в течение базового периода был Вальпроевая кислота. Частота всех типов изъятий в течение базового периода был 1617 в месяц в группе Felbamate и 716 в месяц, в группе плацебо. Статистически значимых различий в воздействии на захват частоты благоприятствования Felbamate более плацебо для общего объема изъятий (сокращение 26% против 5% увеличение, P <.001), атонические судорог (снижение 44% против 7% сокращения, P =. 002) и обобщенной тоник клонических судорог (сокращение 40% против 12% увеличение, P =. 017). глобальные оценки на основе впечатлений качества жизни с бдительности, словесного реагирования, общего благосостояния и захват управления значительно (P <.001) благоприятствования Felbamate более плацебо.
Когда была проанализирована эффективность по полу в четырёх контролируемых испытаниях Felbamate как дополнительные и монотерапии для начала частичного изъятия и синдром Леннокса-Гасто, аналогичный ответ был замечен в 122 мужчины и 142 женщины.
Показания и использование для Felbamate
Felbamate не указано в качестве первой линии противосудорожное меры (см.
Предупреждения
). Felbamate рекомендуется для использования только в те пациенты которые неадекватно реагировать на альтернативных методов обработки и чьи эпилепсии является настолько серьезной, что существенный риск апластическая анемия и/или печени считается приемлемым в свете преимуществ, предусмотренных его использования.
Если эти критерии соблюдены, и пациент полностью посоветовал риска и представил письменное подтверждение, Felbamate можно считать для монотерапии или дополнительные терапии в лечении частичных изъятий, с и без обобщение в взрослых с эпилепсией и как дополнительные терапии в лечении частичной и обобщенные изъятия, связанные с синдромом Леннокс-Гасто в детей.
Противопоказания
Felbamate представляет противопоказан пациентам с известными гиперчувствительность к Felbamate, его составных частей или чувствительность к другим карбаматов. Его следует использовать не в пациентах с историей dyscrasia крови или печеночной дисфункции.
Предупреждения
См.
Процессор предупреждение
что касается апластическая анемия и печеночных неудачи.
Противоэпилептических препаратов не должна быть внезапно прекращена из-за возможности увеличения частоты изъятия.
Суицидальное поведение и идей
Противоэпилептических препаратов (AEDs), включая Felbamate, увеличить риск суицидальных мыслей или поведения у больных, принимая эти препараты для любого указания. Пациентов с любой AED для любого указания должны быть триггера для появления или обострения депрессия, суицидальные мысли или поведение и/или любые необычные изменения в настроении или поведение.
Объединенные анализы 199 плацебо контролируемых клинических испытаний (моно - и дополнительные терапии) из 11 различных AEDs, показали, что пациенты, рандомизированных для одной из AEDs примерно два раза риска (скорректированные относительного риска 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) суицидальных мыслей или поведения, по сравнению с пациентами, рандомизированных плацебо. В этих исследованиях, которые имели средний лечения продолжительностью 12 недель, оценкам распространенности суицидального поведения или идей среди 27,863 AED лечение пациентов был 0,43%, по сравнению с 0,24% среди 16,029 пациентов, лечение плацебо, отражает увеличение на приблизительно один случай возникновения суицидальных мыслей и поведения для каждого 530 пациентов. Существуют четыре самоубийства в наркотиков лечение больных в исследованиях и ни одного в плацебо лечение больных, однако число слишком мал, чтобы разрешить какие-либо выводы о воздействии наркотиков на самоубийства.
Увеличение риска суицидальных мыслей или поведения с AEDs было отмечено еще в одну неделю после начала лечения наркомании с AEDs и сохраненные на время лечения оценены. Поскольку большинство исследований, включенных в анализ не распространяется за пределы 24 недели, нельзя оценить риска суицидальных мыслей или поведения за 24 недели.
Риска суицидальных мыслей или поведения в целом согласуется среди наркотиков в анализ данных. Вывод повышенного риска с AEDs различных механизмов действий и по целому ряду признаков свидетельствует о том, что риск применяется ко всем AEDs для любого указания. Риск сделал не существенно различаются по возрасту (5-100 лет) в клинических испытаниях проанализированы.
Таблица 1 показывает абсолютный и относительный риск путем указания для всех оценены AEDs.
Таблица 1 риска путем указания для противоэпилептических препаратов в пуле анализа
|
Индикация
|
Плацебо больных
с событиями
На 1000 пациентов
|
Наркотиков пациентов с
Количество событий
1000 Больных
|
Относительный риск:
Заболеваемость
События в области наркотиков
Число больных
в плацебо больных
|
Разность рисков:
Дополнительные наркотиков
У больных с
События на 1000
Пациентам
|
|
Эпилепсия
|
1.0
|
3.4
|
3.5
|
2.4
|
|
Психиатрическая
|
5.7
|
8.5
|
1.5
|
2.9
|
|
Другие
|
1.0
|
1.8
|
1.9
|
0.9
|
|
Итого
|
2.4
|
4.3
|
1.8
|
1.9
|
Относительный риск для суицидальных мыслей или поведения была выше в клинических испытаниях для эпилепсии чем в клинических испытаниях для психиатрических или иных условий, однако абсолютный риск различия были схожими для эпилепсии и психиатрических указаний.
Рассматривает любой вопрос о предписывающих Felbamate или любой другой AED должен уравновесить риска суицидальных мыслей или поведения с риском лечения болезни. Эпилепсия и многие другие заболевания, для которых AEDs устанавливаются сами связанные с заболеваемости и смертности и увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Следует суицидальные мысли и поведение возникают во время лечения, законодателя необходимо рассмотреть ли появление этих симптомов в любой данного пациента может быть связано с лечение болезни.
Пациентам, их уход семей и должны информироваться, AEDs повышения риска суицидальных мыслей и поведения и следует информировать о необходимости быть готовыми для появления или ухудшение, признаки и симптомы депрессии, любые необычные изменения в настроении или поведение или возникновения суицидальных мыслей, поведения или мысли о самоистязание. Поведение озабоченность следует немедленно сообщать провайдеров медицинских услуг.
Меры предосторожности
Дозировка корректировка в Renally под воздействием: в противном случае здоровых людей с почечной дисфункцией исследование указал, что длительный период полураспада и зазор от Felbamate, связаны с уменьшение почечной функции. Felbamate следует использовать с осторожностью в больных с почечной дисфункцией (см.
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
).
Информация для пациентов: пациенты должны информироваться использование Felbamate ассоциируется с апластическая анемия и печеночных неудачи, потенциально опасные условия остро или долгосрочной перспективе.
Врач должен получить письменное подтверждение до начала Felbamate терапии (см.
ФОРМА ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ПАЦИЕНТА/ВРАЧ
Секция).
Пациентам следует поручить читать руководство лекарства, поставляемых в соответствии с законом, когда отправляется Felbamate. В конце этого документа воспроизводится полный текст руководства лекарства.
Апластическая анемия среди населения в целом относительно редко. Абсолютный риск для индивидуального пациента не известен с любой степенью достоверности, но больных на Felbamate может быть в более чем 100 раз больший риск для развития синдрома, чем население в целом.
Долгосрочные перспективы для пациентов с апластическая анемия ? переменная. Хотя многие пациенты очевидно излечиваются, другие требуют, неоднократные переливание и другие методы лечения рецидивов и некоторые, хотя выжившие лет, в конечном счете разработать серьезные осложнения, которые иногда оказаться смертельным (например, лейкоза).
В настоящее время невозможно предсказать, кто может получить апластическая анемия, ни есть ли документально эффективных средств для контроля за пациента, чтобы избежать или уменьшить риск. У больных с историей любой крови dyscrasia не должны получать Felbamate.
Пациентам следует рекомендовать быть начеку признаков инфекции, кровотечение, легкая побитость или признаки анемии (усталость, слабость, усталость и т.д.) и следует рекомендовать представлять врач немедленно, если какие-либо такие знаки или симптомы появляются.
Отказ печени среди населения в целом относительно редко. Абсолютный риск для индивидуального пациента не известен с любой степенью достоверности, но больных на Felbamate на больший риск для развития печеночной неудачи, чем население в целом.
В настоящее время невозможно предсказать, кто вероятнее всего разрабатывать печеночных неудачи, однако, пациенты с историей печеночной дисфункции не должен производиться на Felbamate.
Следует рекомендовать пациентам следовать их врач директивы для функции печени тестирование перед началом Felbamate и часто при принятии Felbamate.
Пациентам следует рекомендовать быть начеку признаков дисфункции печени (желтухи, анорексии, желудочно-кишечные жалобы, недомогание, и т.д.) и сообщать о них своим врачом сразу же если они должно происходить.
Лабораторные тесты: Полный гематологические оценки должны быть выполнены перед Felbamate терапии, часто в ходе терапии, а также для значительного периода времени после прекращения терапии Felbamate. Хотя это может показаться разумным для выполнения частых РБСГ в больных, по Felbamate, нет никаких доказательств того, что такой контроль позволит раннего обнаружения супрессию костного мозга прежде чем апластическая анемия. (См.
Процессор предупреждений
). Полная предварительной обработки крови пунктам обвинения, включая тромбоцитов и reticulocytes должны быть получены как образец. Если какой-либо Гематологические нарушения выявляются в ходе лечения, о непосредственных консультаций с гематолога. Felbamate должна быть прекращена в случае каких-либо доказательств костного депрессии.
См.
Окно предупреждения
для рекомендованных мониторинг transaminases сыворотку. Если значительных, подтвержденных печени аномалии определяются в ходе лечения Felbamate, Felbamate следует немедленно прекратить практику с постоянной функции печени мониторинга до значений, возвращается в нормальное русло. (см.
ФОРМА ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ПАЦИЕНТА/ВРАЧ
).
Суицидальных мыслей и поведения: больных, их уход семей и следует консультировать AEDs, включая Felbamate, может увеличить риск суицидальных мыслей и поведения и следует информировать о необходимости быть готовыми для появления или обострения симптомов депрессии, любые необычные изменения в настроении или поведение или возникновения суицидальных мыслей, поведения или мысли о самоистязание. Поведение озабоченность следует немедленно сообщать провайдеров медицинских услуг.
Беременность: Пациенты должны поощряться для регистрации в реестре беременности наркотики Antiepileptic Северной Америки (NAAED), если они забеременеть. Этот реестр собирает информацию о безопасности противоэпилептических препаратов во время беременности. Для регистрации, больных может вызывать платных бесплатный номер 1-888-233-2334 (см.
Беременность
Секция).
Наркотиков взаимодействий:
Наркотиков взаимодействия данных, описанные в этом разделе были получены из контролируемых клинических испытаний и исследований с участием иначе здоровых взрослых с эпилепсией.
Использовать совместно с другим Antiepileptic препаратами (см.
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
):
Помимо Felbamate противоэпилептических препаратов (AEDs) влияет на статических плазменной концентрации AEDs. Чистым результатом этих взаимодействий приводится в таблице 2:
Таблица 2 статических плазменной концентрации Felbamate когда больных С другими AEDs
|
* Не под но активный метаболит Карбамазепин.
|
|
** Не значительный эффект.
|
AED
Больных
|
AED
Концентрация
|
Felbamate
Концентрация
|
|
Фенитоин
|
?
|
?
|
|
Валпроат
|
?
|
?**
|
Карбамазепин (CBZ)
* CBZ эпоксидные
|
?
?
|
?
|
|
Фенобарбитал
|
?
|
?
|
Конкретные последствия Felbamate на других противоэпилептических препаратов:
Фенитоин: Felbamate вызывает увеличение статических фенитоин плазменной концентрации. В 10 иначе здоровых предметов с эпилепсией, ingesting фенитоин концентрация плазмы фенитоин статических корыто (Cmin) был 17?5 мкг/мл. Статических Cmin увеличилась до 21?5 мкг/мл при 1200 мг/день Felbamate больных. Увеличение дозы Felbamate до 1800 мг/сут в шести из этих предметов увеличилось статических фенитоин Cmin до 25?7 мкг/мл. Для поддержания уровней фенитоин, ограничить неблагоприятные опыт и достижения Felbamate дозу 3600 мг/день, фенитоин дозы сокращение приблизительно на 40% было необходимо для восьми из этих 10 предметов.
В контролируемых клинических испытаниях 20% скидки фенитоин дозы на начало терапии Felbamate привели к фенитоин уровня, сопоставимого с тем, до Felbamate администрации.
Карбамазепин: Felbamate вызывает снижение концентраций статических Карбамазепин плазмы и увеличения в статических Карбамазепин эпоксидные плазменной концентрации. В девяти иначе здоровых предметов с эпилепсией, ingesting Карбамазепин концентрация Карбамазепин статических корыто (Cmin) был 8?2 мкг/мл. Карбамазепин статических Cmin уменьшилась на 31% 5?1 мкг/мл когда больных Felbamate (3000 мг/день, разделен на три дозы). Карбамазепин эпоксидные статических Cmin концентрации увеличились 57% от 1.0?0.3 до 1.6?0.4 мкг/мл с добавлением Felbamate.
В клинических испытаниях аналогичные изменения в Карбамазепин и эпоксидные Карбамазепин были замечены.
Валпроат: Felbamate вызывает увеличение в статичных валпроат концентрации. В четырех предметов с эпилепсией, ingesting валпроат устойчивого состояния корыто (Cmin) валпроат плазмы присутствовал 63?16 мкг/мл. Статических Cmin увеличилась до 78?14 мкг/мл при 1200 мг/день Felbamate больных. Увеличение дозы Felbamate до 2400 мг/день увеличилась статичных валпроат Cmin до 96?25 мкг/мл. Соответствующие значения для свободного валпроат Cmin концентрации были 7?3, 9?4 и 11?6 мкг/мл для 0, 1200 и 2400 мг/Felbamate, соответственно. Соотношения AUCs несвязанных валпроат для AUCs всего валпроат были 11,1%, 13,0% и 11,5%, с coadministration 0, 1200, 2400 мг/день Felbamate и соответственно. Это означает, что белок привязки валпроат существенно не изменился с увеличением дозы Felbamate.
Фенобарбитал: Coadministration Felbamate с фенобарбитала вызывает увеличение фенобарбитала плазменной концентрации. В 12 иначе здоровых мужчин добровольцев ingesting фенобарбитал концентрация фенобарбитала статических корыто (Cmin) был 14,2 мкг/мл. Концентрация Cmin статических увеличилась до 17,8 мкг/мл при 2400 мг/день Felbamate больных на одну неделю.
Влияние других противоэпилептических препаратов на Felbamate:
Фенитоин: Фенитоин вызывает приблизительный удвоение разминирования Felbamate в стационарном состоянии и, следовательно, добавление фенитоин причин приблизительно 45% уменьшение концентрации статических корыто Felbamate по сравнению с же дозы Felbamate как монотерапии.
Карбамазепин: Карбамазепин вызывает приблизительно 50% увеличения в разминировании Felbamate в стационарном состоянии и, таким образом, добавление Карбамазепин приводит к приблизительно 40% снижение концентраций статических корыто Felbamate по сравнению с же дозы Felbamate как монотерапии.
Валпроат: Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нет никаких значительное влияние валпроат на разминирование Felbamate в стационарном состоянии. Таким образом Добавление валпроат как не клинически значимый эффект на Felbamate плазме концентрацию.
Фенобарбитал: Похоже, что фенобарбитала может снизить концентрации Felbamate плазмы. Устойчивого состояния плазмы Felbamate концентрации были обнаружены на 29% ниже, чем средние концентрации группе новых диагностированных предметов с эпилепсией, также получает 2400 мг Felbamate в день.
Воздействие антацидами на Felbamate:
Скорость и степень поглощения дозы 2400 мг Felbamate как монотерапии как таблетки был не влияет больных с фосампренавира.
Эффекты эритромицина на Felbamate:
Coadministration эритромицин (1000 мг/день) за 10 дней не изменяет Фармакокинетические параметры Cmax, Cmin, АУК, Cl/кг или tmax на ежедневных доз Felbamate 3000 или (3600 мг/день в 10 иначе здоровых предметов с эпилепсией.
Влияние Felbamate на сочетание низких доз оральных контрацептивов:
Группа 24 некурящий, здоровых белых женщин-добровольцев на схему оральных контрацептивов, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестоден по крайней мере 3 месяца получил 2400 мг/сутки Felbamate от midcycle (15-й день) до midcycle (день 14) двух циклов подряд оральных контрацептивов. Felbamate лечения привело к сокращению 42% в гестоден АУК 0-24, но не клинически значимых эффект наблюдался на Фармакокинетические параметры ethinyl эстрадиол. Добровольцев показали гормональные следов овуляции, но один доброволец сообщили межменструальным кровотечением во время лечения Felbamate.
Наркотиков/лабораторные испытания взаимодействия: Существует не известных взаимодействия Felbamate с наиболее часто используемых лабораторных испытаний.
Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия: были проведены исследования канцерогенности у мышей и крыс. Мышей получил Felbamate как корма примесь 92 недель в дозах 300, 600 и 1200 мг/кг и крыс были также питателем корма примесь для 104 недель в дозах, 30, 100 и 300 (мужчины) или 10, 30 и 100 мг/кг (у самок). Максимальные дозы в этих исследованиях производства концентрации устойчивого состояния плазмы, которые будут равны или меньше статических плазменной концентрации в эпилептических больных, получающих 3600 мг/день. Там был статистически значимое увеличение заболеваемости аденомами печеночных клеток в высокие дозы мужские и женские мышей и высокие дозы самок крыс. Гипертрофия печени был значительно увеличивался в зависимости от дозы мышей, главным образом мужчины, но и женщин. Гипертрофия печени не найден в самок крыс. Отношения между возникновением Гепатоцеллюлярная доброкачественных опухолей и вывод Гипертрофия печени, обусловленных индукция ферментов печени не было Там был статистически значимое увеличение доброкачественные интерстициального клеток опухоли яичек в высокие дозы мужской крысы Felbamate. Актуальность этих выводов для людей неизвестно.
В результате процесса синтеза Felbamate могут содержать небольшое количество двух известных животных канцерогенов, усугубляется бромистый карбамат генотоксичных соединение этил карбамат (уретановые) и nongenotoxic. Это теоретически возможно, что 50 кг пациентов, получающих 3600 мг Felbamate могут подвергаться до 0,72 микрограмм уретановых и 1800 микрограмм бромистого карбамат. Эти ежедневные дозы находятся приблизительно 1/35000 (уретановые) и 1/5500 (бромистый карбамат) на основе мг/кг и 1/10 000 (уретановые) и 1/1600 (бромистый карбамат) на основе мг/м2, дозах доказано, обладает канцерогенными свойствами для грызунов. Любое присутствие этих двух соединений в Felbamate, используемых в исследованиях канцерогенности жизни был недостаточным для вызывают опухоли.
Анализы клеток микробов и млекопитающих не обнаружил доказательств мутагенеза в Эймс Salmonella /microsome плита тест, Чо/ГГФТ млекопитающих клетки вперед генной мутации пробирного, сестра Хроматид пробирного обмен в клетках Чо и индикации цитогенетика костного мозга.
Размножение и плодородия исследования крыс показали никаких эффектов на фертильность мужчин или женщин при устном дозах до 13,9 раза человека Общая суточная доза 3600 мг на основе мг/кг, или до 3 раза человека Общая суточная доза на основе мг/м2.
Беременность: Беременность категории C. Пороки развития является не рост по сравнению с управления у потомства крыс и кроликов, учитывая дозы в 13,9 раза (крысы) и 4,2 раза (кролик) человека суточная доза на основе мг/кг или в 3 раза (крысы) и в менее чем 2 раза (кролик) человека суточная доза на мг/м 2. Однако в организме крыс, сократилось в тюлененок веса и увеличения в тюлененок смертей в период лактации. Причина этих смертей не известна. Не эффекта доза для крыс крысят был 6,9 раза человека дозы на основе мг/кг или 1,5 раза человека дозы на основе мг/м 2.
Плацентарная передачи Felbamate происходит в Крыса детенышей. Есть, однако, не исследования среди беременных женщин. Потому что размножение животных исследования не всегда прогнозирования человеческой реакции, этот препарат следует использовать во время беременности, только если явно необходимо.
Предоставить информацию о воздействии воздействие Felbamate in utero, врачи рекомендуется рекомендуют беременным пациентов, принимающих Felbamate записаться в реестре NAAED беременности. Это может быть сделано путем вызова платных бесплатный номер 1-888-233-2334 и должно быть сделано самих пациентов. Информация о реестре можно также ознакомиться на веб-сайте http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Труда и доставка: эффект Felbamate на труда и доставки в организме человека неизвестен.
Кормящих матерей: Felbamate был обнаружен в грудном молоке. Воздействие на кормящих ребенка неизвестны (см.
Беременность
Секция).
Детская использования: Безопасность и эффективность Felbamate в детей которые с синдромом Леннокс-Гасто не установлена.
Гериатрические использования: Не проводилось никаких систематических исследований в гериатрической пациентов. Клинические исследования Felbamate не включает достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и над определить ли они реагируют по-разному от более молодых пациентов. Другие сообщения о клинический опыт не выявили различия в ответах пожилых и молодых пациентов. В общем выбор дозировка для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная низким конце дозирования диапазона, отражающие большей частотой снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих болезней или другие лекарственной терапии.
Побочные реакции
Чтобы сообщить о ПОДОЗРЕВАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, свяжитесь меда Pharmaceuticals Inc. на 1-800-526-3840 или FDA в 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch.
Наиболее распространенных побочных реакциях, рассматривать совместно с Felbamate у взрослых во время монотерапии, анорексия, рвота, бессонница, тошнота и головная боль. Наиболее распространенными побочными реакциями, видели совместно с Felbamate у взрослых во время дополнительные терапии являются анорексия, рвота, бессонница, тошнота, головокружение, сонливость и головная боль.
Наиболее распространенных побочных реакциях, рассматривать совместно с Felbamate детьми во время дополнительные терапии являются анорексия, рвота, бессонница, головная боль и сонливость.
Уровень отсева из-за негативного опыта или интеркуррентных заболеваний среди взрослых пациентов Felbamate был 12 процентов (120/977). Уровень отсева из-за негативного опыта или интеркуррентных болезней среди педиатрических больных Felbamate было шесть процентов (22/357). В взрослых, были тела системы, связанные с причиной этих выплат в порядке частоты: пищеварительной (4,3%), психологическая (2,2%), всего тела (1,7%), неврологических (1,5%) и дерматологические (1,5%). В детей, были тела системы, связанные с причиной этих выплат в порядке частоты: пищеварительной (1,7%), неврологических (1,4%), дерматологические (1,4%), психологическое (1,1%) и всего тела (1,0%). В взрослых, определенные события с уровнем 1% или более связанных с причинением эти изъятия в порядке частоты были: анорексия (1,6%), тошнота (1,4%), сыпи (1,2%) и вес уменьшение (1,1%). В детей определенные события с уровнем 1% и выше связанные с причиной этих вывода, в частоты был Раш (1,1%).
Распространенность в клинических испытаниях:
Законодателя должно быть известно, что цифры, приведенные в следующей таблице не может использоваться для прогнозирования случаев побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики когда пациента особенности и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических испытаниях. Аналогично цитируемый частоты нельзя сравнивать с цифры, полученные из других клинические исследования с участием разные исследователи, методов лечения и использует, включая использование Felbamate как дополнительные терапии где частоту неблагоприятных явлений могут быть выше за счет наркотиков взаимодействий. Однако приведенные цифры, обеспечивают назначения врача с определенную основу для оценки относительного вклада наркотиков и nondrug факторов к побочным эффектом показатель заболеваемости среди населения изучал.
Взрослые
Распространенность в контролируемых клинических испытаний ? монотерапии исследования взрослых:
В следующей таблице перечисляются неблагоприятные события, которые произошли на частоты 2% или более 58 взрослых пациентов, которые получили монотерапии Felbamate в дозировках 3600 мг/сут в двойных слепых контролируемых испытаний. Таблица 3 представляет сообщили неблагоприятные события, которые были классифицированы с использованием стандартных на основе ВОЗ словарь терминологии.
Таблица 3 взрослых лечение возникающим неблагоприятных событий заболеваемости в контролируемых монотерапии испытаниях
|
* 3600 мг/сут; ** 15 мг/кг/день
|
|
|
Felbamate * (N = 58)
|
Низкие дозы валпроат ** (N = 50)
|
|
Событие системы тела
|
%
|
%
|
Тело в целом
Усталость
Снижение веса
Отек лица
|
6.9
3.4
3.4
|
4.0
0
0
|
Центральной нервной системы
Бессонница
Головная боль
Тревога
|
8.6
6.9
5.2
|
4.0
18.0
2.0
|
Дерматологические
Угорь
Сыпь
|
3.4
3.4
|
0
0
|
Пищеварительного
Диспепсия
Рвота
Запор
Диарея
SGPT увеличилась
|
8.6
8.6
6.9
5.2
5.2
|
2.0
2.0
2.0
0
2.0
|
Метаболические/питания
Hypophosphatemia
|
3.4
|
0
|
Респираторные
Инфекции верхних дыхательных путей
Ринит
|
8.6
6.9
|
4.0
0
|
Специальные чувств
Диплопия
Отит
|
3.4
3.4
|
4.0
0
|
Мочеполовой
Intramenstrual кровотечение
Инфекции мочевыводящих путей
|
3.4
3.4
|
0
2.0
|
Распространенность в управляемой надстройки клинические исследования в взрослых:
Таблица 4 перечисляются неблагоприятные события, которые произошли на частоты 2% или больше среди 114 взрослых пациентов, которые получили дополнительные терапии Felbamate в надстройки контролируемых испытаний в дозах до 3600 мг/сутки. Сообщений о неблагоприятных событий были классифицированы с использованием стандартных на основе ВОЗ словарь терминологии.
Опыт многих негативных, которые произошли во время дополнительные терапии может быть результатом наркотиков взаимодействий. Неблагоприятные опыт во время дополнительные терапии обычно решена с преобразованием в монотерапии или с корректировкой дозы других противоэпилептических препаратов.
Таблица 4 взрослых лечение возникающим неблагоприятных событий заболеваемости в испытаниях управляемой надстройки
|
|
Felbamate
|
Плацебо
|
|
(N = 114)
|
(N = 43)
|
|
Орган системы/события
|
%
|
%
|
Тело в целом
Усталость
Лихорадка
Боль в груди
|
16.8
2.6
2.6
|
7.0
4.7
0
|
Центральной нервной системы
Головная боль
Сонливость
Головокружение
Бессонница
Нервозность
Тремор
Тревога
Походка аномальные
Депрессия
Параэстезия
Атаксия
Сухой рот
Ступор
|
36.8
19.3
18.4
17.5
7.0
6.1
5.3
5.3
5.3
3.5
3.5
2.6
2.6
|
9.3
7.0
14.0
7.0
2.3
2.3
4.7
0
0
2.3
0
0
0
|
Дерматологические
Сыпь
|
3.5
|
4.7
|
Пищеварительного
Тошнота
Анорексия
Рвота
Диспепсия
Запор
Диарея
Боли в области живота
SGPT увеличилась
|
34.2
19.3
16.7
12.3
11.4
5.3
5.3
3.5
|
2.3
2.3
4.7
7.0
2.3
2.3
0
0
|
Опорно-двигательного аппарата
Миалгию
|
2.6
|
0
|
Респираторные
Инфекции верхних дыхательных путей
Синусит
Фарингит
|
5.3
3.5
2.6
|
7.0
0
0
|
Специальные чувств
Диплопия
Извращение вкуса
Концепция ненормальной
|
6.1
6.1
5.3
|
0
0
2.3
|
Дети
Распространенность в управляемой надстройки суда у детей с синдромом Леннокс Гасто:
В таблице 5 перечисляются неблагоприятные события, которые произошли более одного раза среди 31 педиатрических больных, получавших Felbamate до 45 мг/кг/день, или не более 3600 мг/день. Сообщений о неблагоприятных событий были классифицированы с использованием стандартных на основе ВОЗ словарь терминологии.
Таблица 5 детей лечение возникающим неблагоприятных событий заболеваемости в испытаниях Леннокс Гасто управляемой надстройки
|
|
Felbamate
|
Плацебо
|
|
(N = 31)
|
(N = 27)
|
|
Орган системы/события
|
%
|
%
|
Тело в целом
Лихорадка
Усталость
Снижение веса
Боль
|
22.6
9.7
6.5
6.5
|
11.1
3.7
0
0
|
Центральной нервной системы
Сонливость
Бессонница
Нервозность
Походка аномальные
Головная боль
Аномальные мышление
Атаксия
Недержание мочи
Эмоциональная Лабильность
Миоз
|
48.4
16.1
16.1
9.7
6.5
6.5
6.5
6.5
6.5
6.5
|
11.1
14.8
18.5
0
18.5
3.7
3.7
7.4
0
0
|
Дерматологические
Сыпь
|
9.7
|
7.4
|
Пищеварительного
Анорексия
Рвота
Запор
Икота
Тошнота
Диспепсия
|
54.8
38.7
12.9
9.7
6.5
6.5
|
14.8
14.8
0
3.7
0
3.7
|
Гематологические
Пурпура
Лейкопения
|
12.9
6.5
|
7.4
0
|
Респираторные
Инфекции верхних дыхательных путей
Фарингит
Кашель
|
45.2
9.7
6.5
|
25.9
3.7
0
|
Специальные чувств
Отит
|
9.7
|
0
|
Другие события, В сотрудничестве с администрацией Felbamate:
В пунктах ниже, неблагоприятных клинических явлений за исключением тех, кто в предыдущих таблицах, которые имели место в общей сложности 977 взрослых и 357 детей, подвергающихся Felbamate и, которые разумно связаны с его использованием представлены. Они перечислены в порядке убывания частоты. Потому что доклады привести события в открытом метки и неконтролируемые исследования, роль Felbamate в их причинно-следственной связи не может определяться надежно.
События, классифицируются в рамках органа системы категорий и перечислены в порядке убывания частоты, с использованием следующих определений: частые неблагоприятные события определяются как лица на один или несколько раз в по крайней мере 1/100 больных; редко неблагоприятные события являются те, которые происходят в 1/100-1/1000 больных; и редких событий происходящих в менее чем 1/1000 пациентов.
Частоты событий рассчитываются как количество больных, отчетности событие, деленное на количество пациентов (N = 1334) подвергаются Felbamate.
Тело в целом: частые: вес увеличения, астения, недомогание, схожая с гриппом симптомы; Реар: anaphylactoid реакции, боль в груди substernal.
Сердечно-сосудистой системы: частые: сердцебиение, тахикардия; Реар: суправентрикулярной тахикардии.
Центральной нервной системы: частые: агитации, психологические расстройства, агрессивной реакции: редкие:, галлюцинации, эйфория, попытки самоубийства, мигрени.
Пищеварительные: частые: SGOT увеличен; Infrequent: эзофагит, аппетит увеличен; Реар: ГГТ повышенными.
Гематологические: редкие: Лимфаденопатия, лейкоцитоз, лейкопении, тромбоцитопении, гранулоцитопения; Редкие: антиядерного фактор тест позитивные, качественные тромбоцитов расстройство, агранулоцитоза.
Метаболические/питания: редкие: Гипокалиемия, гипонатриемия, ЛДГ увеличилось, щелочная фосфатаза увеличилось, hypophosphatemia; Реар: phosphokinase креатинина увеличилась.
Опорно-двигательного аппарата: редкие: дистония.
Дерматологические: частые: зуд; Infrequent: крапивница, буллезная вулкана; Реар: буккальное слизистой опухоль, синдром Стивенса - Джонсона.
Особые чувства: редкие: светочувствительность аллергическая реакция.
Postmarketing неблагоприятных событий сообщения:
Добровольные доклады побочных реакций у больных с Felbamate (обычно в сочетании с другими препаратами) были получены после введения рынка и может не имеют причинно-следственной связи с drug(s). К ним относятся следующие системы органов:
Тело в целом: новообразования, сепсиса, л.и. синдром, СИДС, внезапная смерть, отек, гипотермия, специально для работы, гиперпирексия.
Сердечно-сосудистые: фибрилляции, мерцательная аритмия, сердца, torsade де пуантах, сердечная недостаточность, гипотонии, гипертонии, промывка, Тромбофлебит, ишемического некроза, гангрены, периферийные ишемии, брадикардии, Henoch-Шёнлейн пурпура (васкулиты).
Центральной и периферической нервной системы: бред, паралич, mononeuritis, сосудистые расстройства, отека головного мозга, кома, маниакально реакции, энцефалопатии, параноик реакции, нистагм, choreoathetosis, Экстрапирамидная расстройства, путаницы, психоз, эпилептический статус, дискинезия, дизартрия, дыхания, апатии, концентрация под воздействием.
Кожно: аномальные тела запах, потливость, лишайник Планю, livedo reticularis, алопеция, токсичных эпидермальный necrolysis.
Пищеварительный: (См.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
) гепатит, печени неудачи, г.и. кровоизлияние, hyperammonemia, панкреатит, hematemesis, гастрит, ректальное кровоизлияние, метеоризм, кровотечения десен, приобретенных megacolon, ileus, кишечные обструкции, энтерит, язвенный стоматит, Глоссит, дисфагия, желтуха, язва желудка, желудка дилетаций, Гастро-эзофагальной рефлюксной.
Плода расстройства: гибель плода, Микроцефалия, половых аномалия, анэнцефалия, мозговая грыжа.
Гематологические: (См.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
) увеличение и уменьшение протромбинового времени, анемии, hypochromic анемии, апластическая анемия, pancytopenia, гемолитической uremic синдром, средняя корпускулярных книговыдаче (ЕГМ) с и без, анемии, расстройство коагуляции, эмболия конечность, распространение внутрисосудистой коагуляции, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоз, в том числе с миелогенной лейкемии и лимфомы, включая Т-клеток и B-клеток Лимфопролиферативные заболевания.
Метаболические/питания: гипернатремии, гипогликемия, SIADH, hypomagnesemia, обезвоживания, гипергликемия, гипокальциемия.
Musculoskeletal: Артралгии, мышечная слабость, недобровольное мышечное сокращение, рамбдомиолиза.
Дыхания: одышке, пневмонии, пневмониту, гипоксия, носовое, плевральной выпот, дыхательная недостаточность, легочного кровотечения, астма.
Особые чувства: hemianopsia, уменьшилось слух, конъюнктивит.
Urogenital: менструальных расстройств, острая почечная недостаточность, Гепаторенальный синдром, Гематурия, мочевого удержания, нефроз, вагинальные кровотечения, ненормальное почечной функции, Дизурия, плацентарной расстройства.
