Glucovance

Общее название: glyburide и metformin гидрохлорид
Лекарственная форма: таблетки, фильм с покрытием
Glucovance ?
(Glyburide и Metformin HCl) Таблетки

1,25 мг/250 мг
2,5 мг/500 мг
5 мг/500 мг

Glucovance описание

Glucovance ? (Glyburide и Metformin HCl) таблетки содержат 2 пероральные antihyperglycemic препараты, используемые в управлении типа 2 диабета, glyburide и metformin гидрохлорид.

Glyburide-устное antihyperglycemic препарат sulfonylurea класса. Химическое название для glyburide 1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyclo-hexylurea. Glyburide ? белая белого кристаллического соединения с молекулярной формулой C23H28ClN3O5S и молекулярной массой 494.01. Glyburide, используемые в Glucovance имеет распределение размеров частиц 25% маломерных стоимостью не более 6 мкм, маломерных значение 50% не более, чем 7 до 10 мкм и 75% маломерных стоимостью не более 21 мкм. Ниже представлена Структурная формула.

Metformin гидрохлорид является устное antihyperglycemic препарат, который используется в управлении диабета типа 2. Metformin гидрохлорид (N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide monohydrochloride) не химически или фармакологически связана с sulfonylureas, thiazolidinediones или ингибиторов ?-сульфонилуреаз. Это-белый белого кристаллического соединения с молекулярной формулой C4H12ClN5 (monohydrochloride) и молекулярный вес 165.63. Metformin гидрохлорид свободно растворяется в воде и практически нерастворим в ацетон, эфир и метилхлороформа. PKa metformin-12.4. PH 1% водного раствора гидрохлорида metformin ? 6,68. Структурная формула ? как показано:

Glucovance доступен в таблетках, содержащие 1,25 мг glyburide с 250 мг гидрохлорид metformin, 2,5 мг glyburide с 500 мг гидрохлорид metformin и 5 мг glyburide с 500 мг гидрохлорид metformin пероральным. Кроме того, Каждая таблетка содержит следующие неактивные ингредиенты: микрокристаллической целлюлоза, повидон, croscarmellose натрия и магния стеарат. Таблетки являются фильм с покрытием, которое обеспечивает цветовой дифференциации.

Glucovance - клиническая фармакология

Механизм действия

Glucovance сочетает в себе glyburide и metformin гидрохлорид, 2 antihyperglycemic агентов с взаимодополняющими механизмами действий, чтобы улучшить гликемический контроль у пациентов с диабетом типа 2.

Glyburide появляется в нижней глюкозы крови остро путем стимулирования выпуска инсулина от поджелудочной железы, эффект зависимые ответ на функционирующих бета ячейки в островков поджелудочной железы. Механизм, по которой glyburide понижаете глюкоза крови во время долгосрочные администрации не было четко установлено. С хроническим администрацией у пациентов с диабетом типа 2 эффект снижения глюкозы крови сохраняется, несмотря на постепенное снижение инсулина секреторных ответ на препарат. Extrapancreatic эффекты могут участвовать в механизме действий устных sulfonylurea hypoglycemic наркотиков.

Metformin гидрохлорид ? antihyperglycemic агент, который улучшает толерантности глюкозы у пациентов с диабетом типа 2, снижение обоих базальной и postprandial Плазма Глюкоза. Metformin гидрохлорид уменьшается печеночных глюкозы производства, уменьшается кишечных поглощение глюкозы и улучшает чувствительность инсулина, увеличения поглощения периферийных глюкозы и использования.

Фармакокинетика

Поглощение и биологическое наличие

Glucovance

В исследования биодоступности Glucovance 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг, средняя площадь под плазменной концентрации против кривой (АУК) время для компонента glyburide 18% и 7%, соответственно, больше, чем торговой марки Micronase ? glyburide больных с metformin. Glyburide компонент Glucovance, таким образом, не биоэквивалентным Micronase ?. Metformin компонент Glucovance ? биоэквивалентным metformin больных с glyburide.

После отправления одного Glucovance 5 мг/500 мг таблетка с 20% глюкозы или решении 20% глюкозы с пищей нет никакого эффекта пищи на Cmax и сравнительно небольшое влияние пищи на АУК glyburide компонента. Tmax для компонента glyburide был сокращен с 7,5 часов до 2,75 часов с пищей, по сравнению с же планшета прочность под поста с 20% раствор глюкозы. Клиническое значение более ранних Tmax для glyburide после того, как продовольствие не известен. Эффект продовольствия на фармакокинетику metformin компонент был неопределенным.

Glyburide

Однодозная исследования с Micronase ? таблетки в обычные предметы свидетельствуют значительные поглощения glyburide в течение 1 часа, пиковый уровень препарата на около 4 часа и низкий, но обнаружению уровней на 24 часа. Средняя сыворотки из glyburide, как они районы под кривой концентрация время сыворотки, увеличится с соответствующим увеличением дозы. Биоэквивалентность не были установлены между Glucovance и glyburide сингл ингредиент продуктов.

Metformin гидрохлорид

Абсолютная биодоступность 500 мг metformin гидрохлорида таблетки по поста условиях ? примерно 50% до 60%. Исследования с использованием устного доз metformin таблетки по 500 мг и 1500 мг и 850 мг до 2550 мг, указывают отсутствие соразмерности дозы с увеличением дозы, что объясняется уменьшением поглощения, а не изменение в ликвидации. Питание снижает степень и слегка задержки поглощения metformin, как показано на приблизительно 40% ниже пик концентрации и 25% ниже АУК в плазме и 35-минутный продления времени до пиковой плазменной концентрации после отправления одного 850 мг таблетка metformin с пищей, по сравнению с же поста прочность под планшета. Клиническая значимость этих уменьшается неизвестна.

Распространение

Glyburide

Sulfonylurea препараты широко неизбежно белков сыворотки. Смещение от белка привязки сайтов по другими препаратами может привести к активизации hypoglycemic действий. В пробирке, связывание белков, проявляемой glyburide преимущественно не ионные, в то время как другие sulfonylureas (chlorpropamide, tolbutamide, tolazamide) ? преимущественно ионных. Кислотные наркотиков, такие как Фенилбутазон, варфарин и salicylates, вытеснять sulfonylureas ионные привязки из белков сыворотки в гораздо большей степени, чем glyburide-ионные привязки. Не было показано, что это различие в результатах привязки белков в меньшее количество наркотиков взаимодействиях с glyburide, таблетки в клинической практики.

Metformin гидрохлорид

Явное объем распределения (V/F) metformin после устного доз в среднем 850 мг 654?358 л. Metformin ничтожно связана с белками плазмы. Metformin разделов в эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени. При обычной клинической дозах и дозирования metformin, устойчивого состояния плазмы концентрации metformin достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, < 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических испытаний максимальная metformin плазмы уровни не более 5 мкг/мл, даже при максимальных дозах.

Метаболизм и ликвидации

Glyburide

Снижение glyburide в сыворотке нормальных здоровых людей это двухфазные; терминал период полураспада составляет около 10 часов. Основной метаболит glyburide является 4-Транс гидрокси производной. Второй метаболиты, 3-СНГ гидрокси производной, также происходит. Эти метаболиты вероятно внести никаких значительных hypoglycemic мер в организме человека, так как они активны только слабо (1/400 и 1/40 активными, соответственно, как glyburide) у кроликов. Glyburide из организма как метаболиты в желчных и моча, примерно на 50% по каждому маршруту. Этот двойной Экскреторная происходит качественно отличается от других sulfonylureas, которые из организма преимущественно в моче.

Metformin гидрохлорид

Внутривенное однодозная исследования в обычные предметы свидетельствуют, что metformin из организма в моче неизменным и не подвергается печеночных метаболизма (не метаболитов было выявлено в организме человека), ни желчных экскреции. Почечных разминирования (см. Таблица 1 ) составляет примерно 3,5 раза больше, чем креатинина разминирования, который указывает что трубчатых секреции является основным маршрутом metformin ликвидации. После перорального примерно 90% поглощенной препарата прекращается через почки маршрут в течение первых 24 часов с плазмы полувыведения примерно 6,2 часов. В крови, период полувыведения составляет около 17,6 часов, о том, что эритроцитов масса может быть отсеке распределения.

Особых групп населения

Пациентов С диабетом типа 2

Исследования нескольких доз с glyburide у пациентов с диабетом типа 2 продемонстрировать наркотиков уровня концентрации во время кривых аналогичные однодозная исследованиям, указывающий не накопление препарата в депо ткани.

В присутствии представителей нормальной функции почек не существует различий между одним или несколькими дозы фармакокинетики metformin между пациентами с типом 2 диабета и обычные предметы (см. Таблица 1 ), нет также накопление metformin в одной из групп в обычной клинической дозах.

Печеночной недостаточности

Фармакокинетические исследования не были проведены в пациентах с печеночной недостаточностью для glyburide или metformin.

Почечная недостаточность

Не имеется информации о фармакокинетике glyburide у больных с почечной недостаточностью.

У больных с уменьшением почечной функции (основанный на разминирование креатинина), продлен период полураспада metformin в крови и плазмы и почечных разрешение уменьшается на уменьшение креатинина разминирования (см. Таблица 1 ; Кроме того см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

Гериатрии

Нет никакой информации о фармакокинетике glyburide у пожилых пациентов.

Ограниченные данные из контролируемых Фармакокинетические исследования metformin в здоровых пожилых субъектов предположить, что уменьшается общая плазменной очистки, продлен период полураспада и Cmax увеличивается, когда по сравнению с здоровым молодым субъектов. Из этих данных следует, что изменения в фармакокинетике metformin с вызреванием прежде всего связано с изменением в почечной функции (см. Таблица 1 ). Metformin лечения не должна быть начата в больных ?80 лет если измерение креатинина разминированию показывает, что почечная функция не уменьшается.

Таблица 1: Выберите Среднее (?SD) Metformin Фармакокинетические параметры после одного или нескольких устные доз Metformin

Тема группы: Metformin Dosea (количество предметов)	Cmaxb (мкг/мл)	Tmaxc (часов)	Почечных зазор (мл/мин)
Все дозы, учитывая поста, за исключением первых 18 доз исследования нескольких доз
b пиковой концентрации плазмы
c время для пиковой концентрации плазмы
d SD = одна доза
e комбинированные результаты (средняя средства) 5 исследований: значит, в возрасте 32 лет, (в диапазоне 23-59 лет)
f Кинетической исследования сделали следующие доза 19, учитывая голодания
g престарелые предметов, означает, 71 лет, (диапазон лет 65-81)
h CLcr = креатинина разминирования, нормализуется до площади поверхности тела 1,73 м2
Здоровая, nondiabetic взрослых:
500 мг SDd (24)	1.03 (?0.33)	2.75 (?0.81)	600 (?132)
e SD (74) 850 мг	1.60 (?0.38)	2.64 (?0.82)	552 (?139)
850 мг t.i.d. 19 dosesf (9)	2.01 (?0.42)	1.79 (?0.94)	642 (?173)
Взрослые с типом 2 диабета:
850 мг SD (23)	1.48 (? 0,5)	3.32 (?1.08)	491 (?138)
850 мг t.i.d. 19 dosesf (9)	1.90 (?0.62)	2.01 (?1.22)	550 (?160)
Elderlyg, здоровым nondiabetic взрослых:
850 мг SD (12)	2.45 (?0.70)	2.71 (?1.05)	412 (?98)
Под воздействием почечных взрослых: 850 мг SD
Мягкая (CLcrh 61-90 мл/мин) (5)	1,86 (?0.52)	3.20 (?0.45)	384 (?122)
Умеренные (CLcr 31-60 мл/мин) (4)	4.12 (?1.83)	3.75 (?0.50)	108 (?57)
Суровые (CLcr 10-30 мл/мин) (6)	3.93 (?0.92)	4.01 (?1.10)	130 (?90)

Педиатрия

После отправления одного устного GLUCOPHAGE ? (metformin гидрохлорид) 500 мг таблетку с пищей, отличается среднее геометрическое metformin Cmax и АУК < 5% между диабетических пациентов педиатрических типа 2 (12-16 лет) и пола и вес соответствует здоровых взрослых (20-45 лет), все с нормальной функции почек.

После отправления одного устного Glucovance планшета с пищей, нормализуется доза геометрическое среднее glyburide Cmax и АУК в педиатрических больных с диабета типа 2 (11-16 лет, n = 28, средний вес тела 97 кг) отличается < 6% от исторических ценностей в здоровых взрослых.

Гендерные

Нет никакой информации о влиянии гендерных факторов на фармакокинетику glyburide.

Metformin Фармакокинетические параметров существенно не отличаются по предметам с или без диабета типа 2 при анализе по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Аналогичным образом в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с диабетом типа 2, antihyperglycemic эффект metformin сопоставим в мужчин и женщин.

Гонка

Не имеется информации о расовых различиях в фармакокинетике glyburide.

Были проведены исследования не metformin Фармакокинетические параметров в соответствии с гонки. В контролируемых клинических исследованиях metformin в пациентов с диабетом типа 2, antihyperglycemic эффект был сопоставимым в белых (n = 249), чернокожие (n = 51) и латиноамериканцев (n = 24).

Клинические исследования

У больных с неадекватным гликемический контроль управления на диетпитание и тренировка только

В 20-недельного, двойного слепого, многоцентровое США клинических испытаний, в общей сложности 806 наркотиков наивный пациентов с диабетом типа 2, чьи гипергликемия был не контролируется адекватно с диетпитание и тренировка только (базовый, пост Плазма Глюкоза [FPG] < 240 мг/дл, гемоглобина A1c [HbA1c] базовой линии между 7% и 11%), были рандомизированными первоначальной терапии с плацебо, glyburide 2,5 мг, 500 мг metforminGlucovance 1,25 мг/250 мг или Glucovance 2,5 мг/500 мг. После 4 недель доза была постепенно увеличена (до 8-недельного визита) максимум 4 таблетки ежедневно по мере необходимости для достижения целевого показателя FPG 126 мг/дл. В таблице 2 приводится данных испытаний на 20 недель.

Таблица 2: Под контролем плацебо и активный суд над Glucovance у больных с неадекватным гликемический контроль управления на диетпитание и тренировка только: резюме судебных данных на 20 недель

	Плацебо	Glyburide 2,5 мг таблетки	Metformin 500 мг таблетки	Glucovance 1,25 мг/250 мг таблетки	Glucovance 2,5 мг/500 мг таблетки
p < 0,001
b p < 0.05
c p = NS
Означает окончательное доза	0 мг	5.3 мг	1317 мг	2,78 мг/557 мг	4.1 мг/824 мг
Гемоглобина A1c	N = 147	N = 142	N = 141	N = 149	N = 152
Базовые среднее (%)	8.14	8.14	8.23	8.22	8.20
Означает изменение от базовой линии	?0.21	?1.24	?1.03	?1.48	?1.53
Отличие от плацебо		?1.02	?0.82	?1.26A	?1.31A
Отличие от Glyburide				?0.24b	?0.29B
Отличие от Metformin				?0.44b	?0.49b
Пост Плазма Глюкоза	N = 159	N = 158	N = 156	N = 153	N = 154
Базовые означает FPG (мг/дл)	177.2	178.9	175.1	178	176.6
Означает изменение от базовой линии	4.6	?35.7	?21.2	?41.5	?40.1
Отличие от плацебо		?40.3	?25.8	?46.1a	?44.7a
Отличие от Glyburide				?5.8 c	?4.5 c
Отличие от Metformin				?20.3 c	?18.9 c
Средняя масса тела Изменения от базовой линии	?0.7 кг	+1.7 кг	?0.6 кг	+1.4 кг	+1.9 кг
Окончательное HbA1c распределение (%)	N = 147	N = 142	N = 141	N = 149	N = 152
< 7%	19.7%	59.9%	50.4%	66.4%	71.7%
?7% и < 8%	37.4%	26.1%	29.8%	25.5%	19.1%
?8 %	42.9%	14.1%	19.9%	8.1%	9.2%

Лечение с Glucovance в результате значительно большее уменьшение HbA1c и postprandial Плазма Глюкоза (PPG) по сравнению с glyburide, metformin или плацебо. Кроме того Glucovance терапии привело к большей сокращению FPG, по сравнению с glyburide, metformin или плацебо, но отличия от glyburide и metformin не достигли статистической значимости.

Изменения в профиль липидов, связанный с Glucovance лечения были аналогичны с glyburide, metformin и плацебо.

Double-blind, плацебо контролируемых суда, описанные выше ограничения подачи заявок для пациентов с HbA1c < 11% или FPG < 240 мг/дл. Экранированная непригодной для первого судебного разбирательства HbA1c и/или FPG, превышающих эти пределы были пациентов непосредственно с Glucovance 2,5 мг/500 мг в протокол открытым этикетки, неконтролируемым. В этом исследовании 3 из 173 больных (1,7%) прекращено из-за неадекватной терапевтического реакции. По всей группе 144 пациентов, прошедших 26 недель лечения, означает HbA1c была сокращена с базовой 10,6% до 7,1%. Средняя исходные FPG было 283 мг/дл и сокращено до 164 и 161 мг/дл после 2 и 26 недель, соответственно. Средняя окончательный титруемая доза Glucovance был 7.85 мг/1569 мг (что эквивалентно приблизительно 3 Glucovance 2,5 мг/500 мг таблетки в день).

У больных с недостаточный гликемический контроль на Sulfonylurea только

В 16-недельного, двойного слепого, контролируемые активные США клинических испытаниях, в общей сложности 639 больных с диабета типа 2 должным образом не контролируется (средний базовый HbA1c 9,5%, средний базовый FPG 213 мг/дл) во время обращаются с по меньшей мере половина максимальная доза sulfonylurea, (например, glyburide 10 мг, glipizide 20 мг) были рандомизированы для получения glyburide (фиксированной дозы, 20 мг), metformin (500 мг), Glucovance 2,5 мг/500 мг или Glucovance 5 мг/500 мг. Дозы metformin и Glucovance были титрованию максимум 4 таблетки ежедневно по мере необходимости для достижения FPG < 140 мг/дл. Данных в 16 недель резюмируются в таблице 3.

Таблица 3: Glucovance у больных с неадекватной гликемический контроль на Sulfonylurea только: резюме судебных данных на 16 недель

	Glyburide 5 мг таблетки	Metformin 500 мг таблетки	Glucovance 2,5 мг/500 мг таблетки	Glucovance 5 мг/500 мг таблетки
p < 0,001
Означает окончательное доза	20 мг	1840 мг	8.8 мг/1760 мг	17 мг/1740 мг
Гемоглобина A1c	N = 158	N = 142	N = 154	N = 159
Базовые среднее (%)	9.63	9.51	9.43	9.44
Окончательное среднее	9.61	9.82	7.92	7.91
Отличие от Glyburide			?1.69a	?1.70A
Отличие от Metformin			?1.90A	?1.91a
Пост Плазма Глюкоза	N = 163	N = 152	N = 160	N = 160
Базовые среднее (мг/дл)	218.4	213.4	212.2	210.2
Окончательное среднее	221.0	233.8	169.6	161.1
Отличие от Glyburide			?51.3a	?59.9a
Отличие от Metformin			?64.2a	?72.7a
Среднее изменение веса тела от базовой линии	+0.43 кг	?2.76 кг	+0.75 кг	+0.47 кг
Окончательное HbA1c распределение (%)	N = 158	N = 142	N = 154	N = 159
< 7%	2.5%	2.8%	24.7%	22.6%
?7% и < 8%	9.5%	11.3%	33.1%	37.1%
?8 %	88%	85.9%	42.2%	40.3%

После 16 недель нет никаких существенных изменений в средней HbA1c в пациентах, рандомизированных для glyburide или metformin терапии. Лечение с Glucovance в дозах до 20 мг/2000 мг в день в результате значительное снижение HbA1c, FPG и PPG от базовой линии, по сравнению с glyburide или metformin в одиночку.

Добавление Thiazolidinediones для Glucovance терапии

В 24-недельного, двойного слепого, multicenter США клинических испытаний пациентов с диабетом типа 2, должным образом не контролируется на текущих устных antihyperglycemic терапия (монотерапии или комбинации) впервые перешли открыть ярлык Glucovance 2,5 мг/500 мг таблетки и титрованию максимальной суточной дозе 10 мг/2000 мг. В общей сложности 365 больных недостаточно контролируемых (HbA1c > 7,0% и ?10%) после того, как 10-12 недель Glucovance дозу по крайней мере из 7,5 мг/1500 мг препарата были рандомизированными дополнения терапии с Росиглитазон 4 мг или плацебо один раз в день. После 8 недель, Росиглитазон доза была увеличена до максимум 8 мг ежедневно по мере необходимости для достижения целевого показателя средней ежедневной глюкозы 126 мг/дл или HbA1c < 7%. Данных на 24 недель или последнего предварительного визита резюмируются в таблице 4.

Таблица 4: Эффекты добавления Росиглитазон или плацебо в больных обращаться с Glucovance в 24-недельного разбирательства

	Плацебо + Glucovance	Росиглитазон + Glucovance
Обновленный базовый среднее различие
b p < 0,001
Означает окончательное доза Glucovance Росиглитазон	10 мг/1992 мг 0 мг	9,6 мг/1914 мг 7.4 мг
Гемоглобина A1c	N = 178	N = 177
Базовые среднее (%)	8.09	8.14
Окончательное среднее	8.21	7.23
Отличие от Placeboa		?1.02B
Пост Плазма Глюкоза	N = 181	N = 176
Базовые среднее (мг/дл)	173.1	178.4
Окончательное среднее	181.4	136.3
Отличие от Placeboa		?48.5b
Среднее изменение веса тела от базовой линии	+0.03 кг	+3.03 кг
Окончательное HbA1c распределение (%)	N = 178	N = 177
< 7%	13.5%	42.4%
?7% и < 8%	32.0%	38.4%
?8 %	54.5%	19.2%

Для пациентов, которые не удалось достичь адекватного гликемический контроль на Glucovance Добавление Росиглитазон, по сравнению с плацебо, в результате значительного снижения HbA1c и FPG.

Показания и использование для Glucovance

Glucovance (Glyburide и Metformin HCl) таблетки указывается как дополнение к диете и осуществлять улучшить гликемический контроль в взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Противопоказания

Glucovance противопоказан пациентам с:

1. Почечные заболевания или дисфункции почек (например, как предлагается сывороточный креатинин уровни ?1.5 мг/дл [мужчин], ?1.4 мг/дл [женщин] или аномальные креатинина зазор), который может также быть результатом условий (например, сердечно-сосудистые крах (шок), острый инфаркт миокарда и сепсис (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).
2. Известные гиперчувствительность к metformin гидрохлорид или glyburide.
3. Острые или хронические метаболический ацидоз, включая диабетического ketoacidosis, с или без комы. Диабетического ketoacidosis следует относиться с инсулином.

Glucovance следует временно прекращено в больных проходят радиологический исследования с участием внутрисосудистой администрации йодированная контраст материалов, потому что использование таких продуктов может привести к острой изменения почечной функции. (См. также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Предупреждения

Metformin гидрохлорид

ОСОБОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ НА ПОВЫШЕННЫЙ РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СМЕРТНОСТИ

Администрация пероральные препараты hypoglycemic сообщил ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой смертности по сравнению с обращения с диеты только или диета плюс инсулина. Это предупреждение на основе исследования, проведенного в университет группы диабет программы (UGDP), долгосрочных перспективных клинических испытаний, предназначенных для оценки эффективности снижения глюкозы наркотиков в целях предотвращения или задержки сосудистых осложнений у больных с non ? инсулин ? диабета. Исследование участие 823 пациентов, которые случайно были переданы 1 из 4 групп лечения (диабет 19 (дополнение 2): 747-830, 1970).

UGDP сообщил, что лечение пациентов на 5-8 лет с диеты, а также фиксированной дозы tolbutamide (1,5 г в день) имеют показатель сердечно-сосудистой смертности около 2? раза, пациентов с диеты только. Значительное увеличение общей смертности не наблюдалось, однако использование tolbutamide было прекращено на основе увеличения в сердечно-сосудистой смертности, ограничивая тем самым возможность для исследования свидетельствуют об увеличении общей смертности. Несмотря на разногласия относительно толкования этих результатов выводы UGDP исследования представляют собой надлежащую основу для этого предупреждения. Пациент должен быть информирован о потенциальных рисков и преимуществ glyburide и альтернативных видов терапии.

Хотя в этом исследовании был включен только 1 наркотиков в классе sulfonylurea (tolbutamide), это разумно с точки зрения безопасности рассматривать, что это предупреждение может также применяться к другим hypoglycemic наркотиков в этом классе, ввиду их тесной сходства в режиме химической структуры и действий.

Меры предосторожности

Общие

Macrovascular результаты

Не было ни клинических исследований, разработки убедительных доказательств уменьшения риска macrovascular с Glucovance или antidiabetic наркотиков.

Glucovance

Гипогликемия

Glucovance способен производить гипогликемия или hypoglycemic симптомов, таким образом, надлежащего отбора пациентов, дозирование и инструкции имеют важное значение для избежания потенциальных hypoglycemic эпизодов. Возрастает риск гипогликемия, когда потребление калорий недостатками, когда активные мероприятия не компенсируется калорийности добавок, или во время использование с другими снижение глюкозы агентов или этанола. Почечной или печеночной недостаточностью может привести к повышенной наркотиков уровни glyburide и metformin гидрохлорид, и печеночной недостаточности может также уменьшить gluconeogenic способности, оба из которых повышают риск hypoglycemic реакций. Пожилые люди, истощенной или недоедания пациентов и лиц с надпочечников или гипофиза недостаточность или алкогольной интоксикации особенно восприимчивы к hypoglycemic эффектов. Гипогликемия может быть трудно признать в пожилых людей и людей, которые принимают beta-adrenergic блокирующий наркотиков.

Glyburide

Гемолитическая анемия

Лечение больных с глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PD) с sulfonylurea агенты могут привести к гемолитической анемии. Потому что Glucovance относится к классу sulfonylurea агентов, осторожность в пациентах с дефицитом G6PD и следует рассмотреть альтернативный вариант sulfonylurea. В postmarketing отчеты, гемолитическая анемия также сообщалось в больных, которые не имеют известные G6PD дефицита.

Metformin гидрохлорид

Мониторинг почечной функции

Metformin, как известно, существенно содержащаяся в экскрементах почки, и возрастает риск metformin накопления и лактоацидоз с степенью нарушение функции почек. Таким образом пациенты с уровнями сывороточный креатинин выше верхнего предела нормальной для их возраста не должны получать Glucovance. У больных с преклонным возрастом Glucovance должна быть тщательно титрованию установить минимальные дозы для адекватного гликемический эффекта, потому что старение связано с сокращением почечной функции. У пожилых пациентов особенно те ?80 лет, почечная функция должна контролироваться регулярно и, как правило, не быть титрованию Glucovance для максимальной дозы (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ). До начала терапии Glucovance и затем по меньшей мере ежегодно почечная функция должна оценку и проверены как нормальное. У пациентов, в которых предполагается развитие дисфункции почек почечная функция должна оцениваться более часто и Glucovance прекращено при наличии доказательств почек обесценения.

Использование сопутствующих препаратов, которые могут повлиять на функцию почек или metformin распоряжения

Сопутствующие препараты, которые могут повлиять на функцию почек или привести к значительным гемодинамические изменения или может помешать реализации metformin, такие как катионных лекарств, которые устраняются почек трубчатых секреции (см. Меры предосторожности: Наркотиков взаимодействий ), должны использоваться с осторожностью.

Радиологический исследования, связанные с использованием внутрисосудистой йодированная контраст материалов (например, внутривенное urogram, внутривенное холатиографии, ангиографии и компьютерная томография (КТ) сканирование с материалами внутрисосудистой контраст)

Исследования внутрисосудистой контраст с материалами йодированная может привести к изменению острой почечной функции и были связаны с лактоацидоза у пациентов, получающих metformin (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ). Таким образом у пациентов, в которых планируется провести такое исследование, Glucovance следует временно прекращено в момент или до процедуры и опущены на 48 часов после к процедуре и положено только после почечная функция перепроверены и нашли нормальным.

Гипоксические государств

Сердечно-сосудистые крах (шок) от какой бы причиной, острой сердечной недостаточности, острый инфаркт миокарда и другие условия, характеризующиеся гипоксемией были связаны с лактоацидоза и может также привести к Преренальная азотемия. Когда происходят такие события у больных на Glucovance терапии, препарат должна быть незамедлительно прекращена.

Хирургические процедуры

Glucovance терапия должна быть временно приостановлено для любой хирургической процедуры (за исключением незначительных процедуры, не связанные с ограниченным потребления продуктов питания и жидкостей) и не быть перезапущен до тех пор, пока устные приема пациента возобновился и почечная функция был оценен как нормальное.

Потребление алкоголя

Известно, что алкоголь многократное воздействие metformin на лактат метаболизма. Больных, таким образом, следует предупредить потребление чрезмерного алкоголя, острые или хронические, при получении Glucovance. Из-за его воздействия на gluconeogenic способность печени алкоголя может увеличивать риск гипогликемии.

Нарушение функции печени

Как правило, поскольку нарушение функции печени был связан с некоторых случаях лактоацидоза, следует избегать Glucovance у больных с клинической или доказательства лаборатории печеночных заболеваний.

Уровни витамина B12

В контролируемых клинических исследованиях с metformin 29 недель каждая приблизительно в 7% больных наблюдалось снижение накапливающихся уровням ранее нормальной сыворотке витамина B12, без клинических проявлений. Такое снижение, возможно из-за к вмешательству с поглощением B12 из B12-встроенные фактора комплекс, однако, очень редко связанные с анемией и появляется был быстро обратным с прекращением metformin или добавок витамина B12. Измерение гематологические параметров на ежегодной основе посоветовал у больных на metformin и любого явного отклонения должны быть надлежащим образом расследование и управляемые (см. Меры предосторожности: Лабораторные испытания ).

Отдельные лица (те с неадекватной витамина B12 или входа кальция или поглощения), как представляется, предрасположены к разработке уровней накапливающихся витамина B12. У этих больных рутинной сыворотке витамина B12 измерения каждые 2-3 лет может оказаться полезным.

Изменения в клинического состояния пациентов с ранее контролируемые типа 2 диабета

Пациент с типом 2 диабета ранее хорошо контролируются на metformin, кто развивает лаборатория патологии или клинических болезни (особенно расплывчатой и плохо сформулированные болезни) следует оценивать оперативно для ketoacidosis или лактоацидоза. Оценка должна включать электролиты сыворотки и кетонов, глюкоза крови и, если указано, уровень pH, лактат, пируват и metformin в крови. Если ацидоз любой формы, Glucovance должны быть немедленно остановлена и другие соответствующие меры по исправлению положения инициативе (см. также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

Добавление Thiazolidinediones для Glucovance терапии

Гипогликемия

Больных, получающих Glucovance в комбинации с thiazolidinedione может быть в опасности для гипогликемии.

Увеличение веса

Увеличение веса был замечен с добавлением Росиглитазон Glucovance, же, для thiazolidinedione терапии только.

Печеночных эффекты

Когда thiazolidinedione используется в комбинации с Glucovance, периодический мониторинг функции печени тесты должны выполняться в соответствии с рекомендациями с меткой для thiazolidinedione.

Информация для пациентов

Glucovance

Пациенты должны информироваться о потенциальных рисков и преимуществ Glucovance и альтернативных видов терапии. Они также должны быть проинформированы о важности соблюдения диетических инструкций; регулярные упражнения; и регулярное тестирование глюкозы в крови, Гликированный гемоглобин, почечной функции и гематологические параметры.

Риск лактоацидоза связанной с metformin терапии, его симптомов и условия, которые предопределяют его развития, как отмечено в ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ секции, следует объяснить пациентам. Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить Glucovance и оперативно уведомлять их здоровья практикующего, если происходят необъяснимые гипервентиляция, миалгию, недомогание, необычных сонного или другие неспецифические симптомы. После стабилизации на любом уровне дозы Glucovance пациента желудочно-кишечные симптомы, которые являются общими в начало терапии metformin, скорее всего, связанных с наркотиками. Позднее появление желудочно-кишечные симптомы может быть связано с лактоацидоза или другие серьезные заболевания.

Риски гипогликемия, ее симптомы и лечение и условия, которые предопределяют ее развитию следует объяснить, пациентами и ответственных членов семьи.

Пациентам следует консультировать против чрезмерного алкоголя по