Для снижения развития резистентных бактерий и поддержания эффективности Xifaxan и других антибактериальных препаратов, Xifaxan, когда используется для лечения инфекции следует использовать только для лечения или профилактики инфекции, которые доказаны или подозреваются могли быть вызваны подвержены бактериями. Когда культура и подверженность информации доступны, они должны рассматриваться в выборе или модификации антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных местной эпидемиологии и чувствительности моделей может способствовать эмпирических выбор терапии.
Диарея путешественников '
Xifaxan 200 мг указывается для лечения больных (? 12 лет) с диареей ' путешественников, вызванные неинвазивный штаммов кишечной [см. рекомендации и предупреждения)
5
), Клинической фармакологии ()
12.4
) и клинические исследования (
14.1
)].
Ограничения использования
Xifaxan не должен использоваться в больных с диареей, осложняется лихорадка или крови в стуле или диарея за счет патогенов за исключением Escherichia coli.
Печеночной энцефалопатии
Xifaxan 550 мг указано для снижения риска повторения открытой печеночной энцефалопатии (он) в больных ? 18 лет.
В исследованиях Xifaxan для он 91% больных одновременно используют лактулоза. Различия в эффект лечения этих больных, не используя лактулоза одновременно оценить невозможно.
Xifaxan не изучен у больных с MELD (модель конце стадии заболеваний печени) забивает > 25, и лишь 8,6% пациентов в контролируемое испытание было MELD баллов более чем 19. Существует более системного воздействия у пациентов с более тяжелой печеночной дисфункции [см. рекомендации и предупреждения ()
5.4
), Использование конкретных групп населения (
8.7
), Клинической фармакологии ()
12.3
)].
Дозировка Xifaxan и управление
Дозировка для ' диарея путешественников
Рекомендуемая доза Xifaxan ? одна таблетка 200 мг, устно три раза в день в течение 3 дней. Xifaxan могут управляться устно, с пищей или без [см. клиническая фармакология)
12.3
)].
Дозировка для печеночной энцефалопатии
Рекомендуемая доза Xifaxan ? один из 550 мг таблетка, устно приняты два раза в день, с пищей или без
[см. клинической фармакологии)
12.3
)].
Лекарственные формы и сильные стороны
Xifaxan розового цвета двояковыпуклой планшета и доступен в следующих преимуществ:
-
200 мг ? круглый планшета, debossed с ?Sx? на одной стороне.
-
550 мг ? овальная планшета, debossed с ?rfx? с одной стороны.
Противопоказания
Гиперчувствительность
Xifaxan противопоказан пациентам с повышенной чувствительности к rifaximin, противомикробным агентов rifamycin, или любого из компонентов в Xifaxan. Реакции гиперчувствительности включали exfoliative дерматит, angioneurotic отека и анафилаксия [см () побочных реакций
6.2
)].
И предупреждения
Диарея путешественников ', не вызванные кишечной
Xifaxan был не признаны эффективными в пациентах с диареей, осложняется лихорадка и/или кровь в стуле или диарея за счет патогенов за исключением Escherichia coli.
Прекратите Xifaxan если понос симптомы хуже или сохраняются более чем 24-48 часов, и следует рассмотреть альтернативные антибиотикотерапии.
Xifaxan не является эффективным в случаях ' диарея путешественников из-Кампилобактер jejuni. Эффективность Xifaxan в ' диарея путешественников, вызванные Shigella spp. и Salmonella spp. не было доказано. Xifaxan следует не использоваться в пациентах где jejuni Кампилобактер, шигеллы spp. или Salmonella spp. могут подозреваться в качестве причинного патогенов.
Clostridium difficile связанные диарея
Clostridium difficile связанные понос (РЕТЕНЦИИ) сообщается с использованием практически всех антибактериальных агентов, включая Xifaxan и может изменяться в тяжести от легкой диареи к смертельным колита. Лечение с антибактериальных агентов изменяет нормальной флоры кишечника, которые могут привести к переросту C. difficile.
C. difficile производит токсинов a и B, которые способствуют развитию РЕТЕНЦИИ. Производители штаммов Hypertoxin C. difficile привести к повышенной заболеваемости и смертности, как эти инфекции могут быть огнеупорных антимикробной терапии и могут потребовать colectomy. РЕТЕНЦИИ должны рассматриваться на всех больных, которые обращаются с диареей, после использование антибиотиков. Тщательный анамнез необходим, так как РЕТЕНЦИИ, как сообщается, происходят более двух месяцев после введения антибактериальных агентов.
Если РЕТЕНЦИИ подозрения или подтверждены, продолжающиеся использование антибиотиков не направлена против с. difficile может потребоваться прекратить. Соответствующие управления жидкости и электролитов, белковых добавок, лечение антибиотиками C. difficile и хирургические оценки следует принимать как клинически указал.
Развитие лекарственной устойчивостью бактерии
Xifaxan для ' диарея путешественников в отсутствие проверенных или решительно подозреваемых бактериальной инфекции или профилактическое указание вряд ли полезны для пациента и увеличивает риск развития резистентных бактерий.
Тяжелой печеночной обесценение (ребенок Пью C)
Существует более системного воздействия у больных с тяжелой печеночной обесценения. Животных токсичности не удалось достичь системного воздействия, которые были замечены в больных с тяжелой печеночной обесценения. Клинические испытания были ограничены для пациентов с баллами MELD < 25. Таким образом следует проявлять осторожность при администрировании Xifaxan пациентам с тяжелой печеночной нарушениями (ребенок-Пью C)
[см. использование в конкретных групп населения (
8.7
), Nonclinical токсикологии ()
13.2
) и клинические исследования (
14.2
)].
Побочные реакции
Клинический опыт исследования
Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки, на практике.
Диарея путешественников '
Безопасность Xifaxan 200 мг три раза в день оценивалась в пациентах с ' диарея путешественников, состоящий из 320 больных в двух плацебо контролируемых клинических испытаниях с 95% пациентов, получавших три или четыре дня лечения с Xifaxan. Изучал населения имели средний возраст 31,3 лет (18-79), из которых примерно 3% были ? 65 лет, 53% были мужчины и 84% были белыми, 11% испаноязычных.
Непланового за счет побочных реакциях произошло в 0,4% больных. Побочных реакциях, ведущих к прекращению были потеря вкуса, дизентерии, снижение веса, анорексии, тошнота и носового прохода ирригации.
Все неблагоприятные реакции для Xifaxan 200 мг три раза в день в частоты ? 2% в двух плацебо контролируемых испытаний комбинированных приведены в таблице 1. (К ним относятся неблагоприятных реакций, которые можно объяснить основные болезни).
Таблица 1. Все побочные реакции С ?2% заболеваемости среди пациентов, получавших Xifaxan таблетки 200 мг три раза в день, в плацебо контролируемых исследований
MedDRA предпочитает термин
|
(%) Количество пациентов
|
Xifaxan
Таблетки, 600 мг/день
(N = 320)
|
Плацебо
N = 228
|
|
* Серия: Не указано иное
|
|
Метеоризм
|
36 (11%)
|
45 (20%)
|
|
Головная боль
|
31 (10%)
|
21 (9%)
|
|
Боли в области живота СОС *
|
23 (7%)
|
23 (10%)
|
|
Ректальное Tenesmus
|
23 (7%)
|
20 (9%)
|
|
Актуальность дефекации
|
19 (6%)
|
21 (9%)
|
|
Тошнота
|
17 (5%)
|
19 (8%)
|
|
Запор
|
12 (4%)
|
8 (4%)
|
|
Пирексия
|
10 (3%)
|
10 (4%)
|
|
Рвота нос
|
7 (2%)
|
4 (2%)
|
Следующие побочных реакциях, представленный системы органов, также сообщалось в < 2% пациентов, принимающих Xifaxan в двух плацебо контролируемых клинических испытаниях где таблетка 200 мг было принято три раза в день ' диарея путешественников. Включает побочных реакциях независимо от причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.
Крови и лимфатической системы: Лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения
Уха и лабиринт расстройств: ухо боли, болезнь движения, шум в ушах
Желудочно-кишечные расстройства: Брюшной растяжение, диарея NOS, сухие горла, фекальные аномалий NOS, десен расстройство NOS, паховой грыжи NOS, сухие губы, живота дискомфорт
Общие заболевания и администрации сайта условий: боль в груди, усталость, недомогание, боль NOS, слабость
Инфекции и вредителей: дизентерии NOS, инфекции дыхательных путей NOS, инфекции верхних дыхательных путей нос
Травмы и отравления: загара
Исследования: Аспартат аминотрансферазы увеличилась, кровь в стуле, кровь в моче, вес снизился
Метаболические и нарушения питания: анорексия, обезвоживания
Musculoskeletal, соединительной ткани и кость расстройств: Артралгии, мышечные спазмы, миалгию, шеи боль
Расстройств нервной системы: Аномальные мечты, головокружение, мигрень NOS, обмороки, потеря вкуса
Психические расстройства: Бессонница
Почечных и мочеполовых расстройств: Choluria, Дизурия, Гематурия, Полиурия, протеинурия, мочевыделительной частота
Дыхательной, Thoracic и средостения расстройств: одышке NOS, носовой ход раздражения, назофарингит, фарингит, pharyngolaryngeal боль, ринит нос, rhinorrhea
Кожи и подкожной ткани расстройств: Clamminess, сыпь NOS, потливость увеличилась
Сосудистые заболевания: горячие вспышки нос
Печеночной энцефалопатии
Описанные ниже данные отражают воздействие Xifaxan 550 мг в 348 пациентов, включая 265, на 6 месяцев и 202, подвергаются более чем на один год (средняя экспозиции было 364 дня). Безопасность Xifaxan 550 мг приняты два раза в день для снижения риска повторения открытой печеночной энцефалопатии у взрослых пациентов оценивалась в 6-месячный плацебо контролируемых клинических испытаний (n = 140) и в долгосрочной перспективе последующего исследования (n = 280). Изучал населения имели средний возраст 56.26 (диапазон: 21-82) лет; приблизительно 20% пациентов были ? 65 лет, 61% были мужчины, 86% были белыми, и 4% были черный. Девяносто один процент больных в суде одновременно принимая лактулоза. Все побочных реакциях, произошедших в распространенности ? 5% и более высокой заболеваемости в Xifaxan 550 мг лечение субъектах чем в группе плацебо в 6-месячный судебного процесса приведены в таблице 2. (Среди них неблагоприятных событий, которые можно объяснить основные болезни).
Таблица 2: Побочных реакций, происходящих в ? 5% пациентов, получавших Xifaxan и на высокий уровень, чем плацебо
|
(%) Количество пациентов
|
MedDRA предпочитает термин
|
Xifaxan таблетки
550 мг дважды
ЕЖЕДНЕВНО
N = 140
|
Плацебо
N = 159
|
|
Отек периферийных устройств
|
21 (15%)
|
13 (8%)
|
|
Тошнота
|
20 (14%)
|
21 (13%)
|
|
Головокружение
|
18 (13%)
|
13 (8%)
|
|
Усталость
|
17 (12%)
|
18 (11%)
|
|
Асцит
|
16 (11%)
|
15 (9%)
|
|
Мышечные спазмы
|
13 (9%)
|
11 (7%)
|
|
Зуд
|
13 (9%)
|
10 (6%)
|
|
Боли в области живота
|
12 (9%)
|
13 (8%)
|
|
Брюшной растяжение
|
11 (8%)
|
12 (8%)
|
|
Анемия
|
11 (8%)
|
6 (4%)
|
|
Кашель
|
10 (7%)
|
11 (7%)
|
|
Депрессия
|
10 (7%)
|
8 (5%)
|
|
Бессонница
|
10 (7%)
|
11 (7%)
|
|
Назофарингит
|
10 (7%)
|
10 (6%)
|
|
Верхняя боли в области живота
|
9 (6%)
|
8 (5%)
|
|
Артралгии
|
9 (6%)
|
4 (3%)
|
|
Боли в спине
|
9 (6%)
|
10 (6%)
|
|
Запор
|
9 (6%)
|
10 (6%)
|
|
Одышка
|
9 (6%)
|
7 (4%)
|
|
Пирексия
|
9 (6%)
|
5 (3%)
|
|
Сыпь
|
7 (5%)
|
6 (4%)
|
Следующие побочных реакциях, представленный системы органов, также сообщалось в плацебо контролируемых клинических испытаний в более чем 2%, но менее 5% пациентов, принимающих Xifaxan 550 мг устно приняты два раза в день за печеночной энцефалопатии. Включает неблагоприятных событий, происходящих на большее количество, чем плацебо, вне зависимости от причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.
Уха и лабиринт расстройств: Vertigo
Желудочно-кишечные расстройства: Боли в животе ниже, брюшной нежность, сухость во рту, пищевода variceal обрез, живота дискомфорт
Общие заболевания и администрации сайта условий: боль в груди, обобщенных отек, гриппа, как болезни, боли нос
Инфекции и вредителей: целлюлит, пневмонии, ринит, инфекции верхних дыхательных путей нос
Травмы, отравления и процедурные сложности: ушиба, осень, боли
Исследования: Увеличение веса
Метаболические и нарушения питания: анорексия, обезвоживания, гипергликемия, hyperkalemia, гипогликемия, гипонатриемия
Musculoskeletal, соединительной ткани и кость расстройств: миалгию, боль в верхней его части
Расстройств нервной системы: Амнезия, беспорядков в внимание, hypoesthesia, ухудшение памяти, тремор
Психиатрических расстройств: Крайне государственных
Респираторные, грудной и средостения расстройства: носовое
Сосудистые заболевания: гипотония
Опыт Postmarketing
Во время поста утверждения использования Xifaxan были определены следующие побочных реакциях. Потому что эти реакции добровольно поступают от населения неизвестного размера, нельзя сделать оценки частоты. Эти реакции были выбраны для включения за счет либо их серьезности, частота отчетности или причинно-следственной связи с Xifaxan.
Инфекции и вредителей
C. связанные difficile колиты случаи [см. рекомендации и предупреждения)
5.2
)].
Общие
Реакции гиперчувствительности, включая exfoliative дерматит, сыпь, angioneurotic отек (отек лица и язык и трудность глотания), крапивница, промывка, зуд и анафилаксия поступало. Эти события произошли, как уже в течение 15 минут лекарственных препаратов.
Наркотиков взаимодействий
В пробирке исследования показали, что rifaximin не препятствовать цитохрома P450 изоферментов 1A2, 2A6, 2B6, 2 C 9, 2 C 19, 2 D 6, 2E1 и CYP3A4 в концентрациях от 2 до 200 нг/мл [см. клинической фармакологии ()
12.3
)]. Ожидается, что Rifaximin не сдерживать эти ферменты в клинической практики.
In vitro исследование предположил, что rifaximin побуждает CYP3A4 [см. клинической фармакологии ()
12.3
)]. Тем не менее у больных с нормальной функции печени, rifaximin на рекомендуемой дозировки препаратов является ожидается не побудить CYP3A4. Неизвестно, является ли rifaximin может иметь значительное влияние на фармакокинетику сопутствующей CYP3A4 субстратов в пациентах с снижения функции печени, которые повышенные концентрации rifaximin.
In vitro исследования предложили, что rifaximin это субстрата P-гликопротеин. Это неизвестно ли сопутствующих препаратов, которые препятствуют P-гликопротеин может увеличить системного воздействия rifaximin [см. клиническая фармакология)
12.3
)].
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ
Беременность
Беременность категории c
Существует никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин. Было показано, что Rifaximin быть тератогенных на крыс и кроликов в дозах, которые вызвали материнской токсичности. Xifaxan таблетки следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.
Администрация rifaximin крыс и кроликов в дозах, которые вызвали уменьшение привеса привели к глаз мальформаций плода крыс и кроликов. Дополнительные пороки наблюдались у плода кроликов, которые включали нёба, поясничный сколиоз, brachygnathia, interventricular перегородки дефекта и большой Атриум.
Пороки развития плода крыс были обнаружены в исследования крыс под высокие дозы, в результате которого 16 раз терапевтической дозе diarrheic больным или 1 раз терапевтических доз для пациентов с печеночной энцефалопатии (на основе сравнения АУК плазмы). Плода кролик, пороки развития были замечены от беременной кроликов управляемых середины и высокие дозы, которые привели к 1 или 2 раза терапевтической дозы diarrheic пациентам или менее 0,1 раз доза у больных с печеночной энцефалопатии, на плазменных АУК сравнений.
Послеродового развития эффекты не наблюдались в Крыса щенков от беременных/кормящих самок крыс, которым скармливались дозы в течение периода с беременности до 20 дней после родов на высокие дозы, что привело к примерно 16 раз человеческого терапевтическая доза для путешественников ' понос (на основе AUCs), или примерно 1 раз AUCs, производный от терапевтических доз для пациентов с печеночной энцефалопатии.
Кормящих матерей
Не известно, ли rifaximin из организма в материнском молоке. Потому что многие препараты являются из организма в материнском молоке и из-за возможности неблагоприятных реакций от Xifaxan в грудных, решение должно быть принято ли прекращать медсестер или отказаться от наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.
Детская использования
Безопасность и эффективность Xifaxan 200 мг в педиатрических больных с диарея путешественников ' меньше, чем 12 лет не было создано.
Безопасность и эффективность Xifaxan 550 мг для он не были созданы в больных < до 18 лет.
Гериатрические использования
Клинические исследования с rifaximin 200 мг для ' диарея путешественников не включает достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и над определить ли они реагируют по-разному чем моложе предметы.
В контролируемом испытании с Xifaxan 550 мг для печеночной энцефалопатии, 19,4% были 65 и старше, в то время как 2,3% были 75 и старше. Не общие различия в условиях безопасности или эффективности были обнаружены между этими вопросам и младший предметов и другие сообщения о клинический опыт не выявила различия в ответах пожилых и молодых пациентов, но нельзя исключать возможность повысить чувствительность некоторых людей старшего возраста.
Почечная обесценение
Фармакокинетика rifaximin у больных с недостатками почечной функции не были изучены.
Печеночных обесценение
После отправления Xifaxan 550 мг два раза в день для пациентов с историей печеночной энцефалопатии, системных экспозиции (то есть, AUC?) rifaximin было около 10, 13, и мизерные выше в этих пациентов с легкой (ребенок-Пью A), умеренные (ребенок-Пью B) и тяжелой печеночной обесценение (ребенок-Пью C), соответственно, с которой в здоровых добровольцев. Нет регулировки дозы рекомендуется потому, что rifaximin предположительно действует на местном уровне. Тем не менее следует проявлять осторожность при Xifaxan осуществляется пациентам с тяжелой печеночной нарушениями
[см. рекомендации и предупреждения)
5.4
), Клинической фармакологии ()
12.3
), Nonclinical токсикологии ()
13.2
) и клинические исследования (
14.2
)].
Overdosage
Отсутствует конкретная информация имеется на лечение overdosage с Xifaxan. В клинических исследованиях в дозах выше чем рекомендуемая доза (> 600 мг / сутки для путешественников ' диарея или > 1100 мг / сутки для печеночной энцефалопатии) побочных реакциях схожи по предметам, получавших дозы выше чем рекомендуемая доза и плацебо. По overdosage прекратить Xifaxan, рассматривают симптоматично и Институт вспомогательные меры при необходимости.
Xifaxan описание
Xifaxan таблетки содержат rifaximin, Полусинтетическое, системно-аминогликозиды антибиотика, полученных от rifamycin СВ. Rifaximin является структурным аналогом rifampin. Химическое название для rifaximin является (2S, 16Z, 18е, 20 лет, на XXI век, 22R, 23р, 24р, 25S, 26S, 27С, 28Е) - 5,6,21,23,25 - pentahydroxy - 27 - метокси - 2,4,11,16,20,22,24,26 - octamethyl - 2,7-(epoxypentadeca - trienimino [1,11,13]) benzofuro [4,5 - e] pyrido [1,2 - б] - Бензимидазол - 1,15(2H) - Дион, 25 - ацетат. Эмпирическая формула C43H51N3O11 и его молекулярный вес 785.9. Химическая структура представлена ниже:
Xifaxan таблетки для перорального покрытых оболочкой и содержат 200 мг или 550 мг rifaximin.
Неактивные ингредиенты: Каждая таблетка содержит коллоидный диоксид кремния, edetate динатрия, глицерин palmitostearate, hypromellose, микрокристаллическая целлюлоза, пропиленгликоль, красный железоокисный, натрий крахмал glycolate, тальк и диоксид титана.
Xifaxan - клиническая фармакология
Механизм действия
Rifaximin-антибактериальный препарат [см. клиническая фармакология)
12.4
)].
Фармакокинетика
Поглощение
Диарея путешественников '
Системной абсорбции rifaximin (200 мг три раза в день) оценивалась в 13 субъектах, с шигеллез дней 1 и 3 трехдневного курса лечения. Rifaximin плазмы концентрации и воздействия были низкими и переменных. Не было выявлено накопления rifaximin, после неоднократных администрации на 3 дня (9 дозы). Пик концентрации rifaximin плазме после 3 и 9 подряд дозы варьировались от 0,81 до 3,4 нг/мл на 1 день и 0,68 до 2,26 нг/мл в день 3. Аналогично AUC0-последней оценки были 6,95 ? 5.15 ng?h/на 1 день и 7.83 ? 4,94 ng?h/мл в день 3. Xifaxan не подходит для лечения системной бактериальных инфекций из-за воздействия ограниченных системных после перорального [см. рекомендации и предупреждения ()
5.1
)].
Печеночной энцефалопатии
После однократного приема и несколько доз rifaximin 550 мг в здоровых субъектов среднее время для достижения пиковых концентраций плазмы был около часа. Фармакокинетические (PK) параметры были сильно варьируется и накопление соотношение, основанный на АУК было 1.37.
PK rifaximin у больных с историей он оценивалась после отправления Xifaxan, 550 мг два раза в день. PK параметры были связаны с высокой изменчивостью и средняя rifaximin воздействия (AUC?) у больных с историей он (147 ng?h/мл) составляет приблизительно 12-fold выше, чем в здоровых субъектов после же дозировки препаратов (12,3 ng?h/мл). Когда PK параметры были проанализированы, основанный на ребенка-Пью класса A, B и C, средняя AUC? был 10-, 13 - и 20-fold выше, соответственно, по сравнению с показателем в здоровых субъектов (таблица 3).
Таблица 3. Среднее (? SD) Фармакокинетические параметры Rifaximin на установившихся у больных с историей печеночной энцефалопатии, ребенок Пью Class1
|
Здоровый темы
(n = 14)
|
Ребенок Пью класса
|
A (n = 18)
|
B (n = 7)
|
C (n = 4)
|
|
1Cross-исследование сравнение с параметрами PK здоровых предметам
2Median (диапазон)
|
|
AUCtau
(ng?h/мл)
|
12.3 ? 4.8
|
118 ? 67,8
|
161 ? 101
|
246 ? 120
|
|
Cmax
(нг/мл)
|
3.4 ? 1.6
|
19.5 ? 11,4
|
25.1 ? 12,6
|
35.5 ? 12,5
|
|
Tmax2
(h)
|
0.8 (0.5, 4.0)
|
1 (0.9, 10)
|
1 (0.97, 1)
|
1 (0, 2)
|
Эффект питание здоровых предметам
Высоким содержанием жира еды потребляемых 30 минут до Xifaxan дозировки в здоровых субъектов отложено среднее время до пиковой концентрации плазмы от 0,75 до 1,5 часов и более системного воздействия (АУК) rifaximin, 2-секционное (таблица 4).
Таблица 4. Означает Фармакокинетические параметры (? SD) после однодозная администрации Xifaxan, таблетки 550 мг в здоровых субъектов под голодания и ФРС условий (N = 12)
Параметр
|
Пост
|
Кормить
|
|
1 Средний (диапазон)
|
|
Cmax (нг/мл)
|
4.1 ? 1,5
|
4,8 ? 4.3
|
|
Tmax1 (h)
|
0.8 (0.5, 2.1)
|
1.5 (0.5, 4.1)
|
|
Период полураспада (д)
|
1,8 ? 1.4
|
4,8 ? 1.3
|
|
AUC (ng?h/мл)
|
11.1 ? 4.2
|
22,5 ? 12
|
Xifaxan могут управляться с пищей или без [см. Дозировка и администрации ()
2.1
и
2.2
)].
Распространение
Rifaximin умеренно связан с белками плазмы человека. In vivo, средняя белков привязки соотношение было 67,5% здоровых предметам и 62% у пациентов с нарушениями печени при ведении Xifaxan 550 мг.
Обмена веществ и выделения
В исследовании, баланс массы после отправления 400 мг, 14 C-rifaximin устно для здоровых добровольцев, общего восстановления 96.94%, 96.62% управляемых радиоактивности был восстановлен в фекалии, почти исключительно как неизменным наркотиков и 0,32% было восстановлено в моче главным образом в виде метаболитов с 0,03% как неизменным наркотиков. Rifaximin составили 18% радиоактивности в плазме. Это свидетельствует о том, что поглощенная rifaximin проходит обмен веществ с минимальными почек экскреция препарата без изменений. Ответственность за метаболизировать rifaximin ферменты неизвестны.
В отдельном исследовании rifaximin был обнаружен в желчных после холецистэктомия у больных с нетронутыми слизистой желудочно-кишечного тракта, предложив желчных экскреции rifaximin.
Конкретные группы населения
Печеночных обесценение
Системное воздействие rifaximin заметно повышенной у больных с нарушениями печени, по сравнению с здоровых субъектов. Средняя AUC у пациентов с нарушениями печеночных ребенка-Пью класса c был 2-секционное выше, чем у пациентов с нарушениями печеночных ребенка-Пью класса A (см. таблицу
3
), [см. рекомендации и предупреждения ()
5.4
) и использование конкретных групп населения (
8.7
)].
Почечная обесценение
Фармакокинетика rifaximin у больных с недостатками почечной функции не были изучены.
Наркотиков взаимодействий
В пробирке наркотиков взаимодействия исследования показали, что rifaximin в концентрациях, начиная от 2 до 200 нг/мл, сделал не препятствовать человеческого печеночных цитохрома P450 изоферментов 1A2, 2A6, 2B6, 2 C 9, 2 C 19, 2 D 6, 2E1 и 3A4.
В одном из исследований in vitro rifaximin было показано побудить CYP3A4 на концентрацию 0,2 мкм.
In vitro исследование свидетельствует о том, что rifaximin это субстрата P-гликопротеин. В присутствии представителей ингибитором Верапамил P-гликопротеин измеряем коэффициента rifaximin было сокращено более чем на 50% в пробирке. Эффект P-гликопротеин торможение на rifaximin не была дана оценка in vivo.
Тормозящее воздействие rifaximin на P-gp транспортер было отмечено в одном из исследований in vitro. Влияние rifaximin на P-gp транспортер не была дана оценка in vivo.
Мидазолам
Эффект от rifaximin 200 мг, управляемых устно каждые 8 часов на 3 дня и за 7 дней на фармакокинетики одна доза мидазолам 2 мг внутривенно или мидазолам 6 мг устно была подвергнута оценке в здоровых предметам. Статистически значимого различия было отмечено в метрик системных воздействия или ликвидации или внутрь мидазолам или его основной метаболит, 1'-hydroxymidazolam, между мидазолам отдельно или вместе с rifaximin. Таким образом rifaximin не показывают значительно повлиять на активность кишечника и печени CYP3A4 для 200 мг три раза день дозировки препаратов.
После того, как отправляется Xifaxan 550 мг три раза в день за 7 дней и 14 дней для здоровых субъектов, средняя AUC из одного мидазолам 2 мг устно был 3,8% и 8,8% ниже, соответственно, чем когда самостоятельно отправляется мидазолам. Средняя Cmax мидазолама также снизился на 4-5% при Xifaxan была на 7-14 дней до мидазолама администрации. Эта степень взаимодействия не считается клинически значимые.
Влияние rifaximin на CYP3A4 у больных с нарушениями функции печени, повышенные системного воздействия не известна.
Оральные контрацептивы, содержащие 0,07 мг этинилэстрадиола и 0,5 мг норгестимат
Оральных контрацептивов исследования использовались в открытых лейбл, кроссовер дизайн 28 здоровых женщин предметов для определения, если устно rifaximin 200 мг три раза в день в течение 3 дней (дозировки препаратов для путешественников ' понос) изменены фармакокинетики разовой дозы пероральных контрацептивов, содержащих 0,07 мг этинилэстрадиола и норгестимат 0,5 мг. Результаты показали, что фармакокинетики одной дозы этинилэстрадиола и норгестимат не были изменены, rifaximin [см () взаимодействиях
7
)].
Влияние rifaximin на оральные контрацептивы не изучал для Xifaxan 550 мг дважды в день, дозировки препаратов для печеночной энцефалопатии.
Микробиология
Механизм действия
Rifaximin это не аминогликозиды Полусинтетическое антибактериальные, полученных от rifamycin СВ. Rifaximin действия привязки к бета подразделение бактериальной ДНК зависимой РНК-полимеразой что привело к ингибированию бактериальной РНК синтеза.
Было показано, что Escherichia coli развивать устойчивость к rifaximin в пробирке. Однако Клиническое значение такого эффекта не изучен.
Rifaximin является структурным аналогом rifampin. Организмы с высоким rifaximin значения минимального ингибирующее концентрации (MIC) также повышенные значения MIC против rifampin. Перекрестная резистентность между rifaximin и другие классы антибиотиков не изучен.
Было показано, что Rifaximin, активные следующих патогенов в клинических исследований инфекционных понос как описано в указаний и использования ()
1
) раздел: Escherichia coli (штаммов энтеротоксигенная и enteroaggregative).
Для он rifaximin считается повлиять на желудочно-Флора.
Восприимчивость тесты
По словам национального комитета по стандартам клинической лабораторией (NCCLS) агар разрежения метода M7-A6 было выполнено тестирование in vitro чувствительности [см () ссылки
15
)]. Однако корреляция между восприимчивости тестирования и клинических исходов не было установлено.
Nonclinical токсикология
Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия
Злокачественные шванном в самом сердце были значительно увеличены крыс мужской Crl:CD ? (SD), которые получили rifaximin путем устного затравки на два года на 150 до 250 мг/кг/день (дозы эквивалентна 2.4 до 4 раза Рекомендуемая доза 200 мг три раза в день на ' диарея путешественников и эквивалентна 1,3 до 2,2 раза Рекомендуемая доза 550 мг два раза ежедневно для печеночной энцефалопатииоснованный на площади поверхности сравнения относительной тела). Нет никакого увеличения опухолей у мышей Tg.rasH2 питателем устно с rifaximin 26 недель на 150 до 2000 мг/кг/день (доз эквивалентен 1,2 до 16 раз Рекомендуемая суточная доза для ' диарея путешественников и размере 0,7 до 9 раз Рекомендуемая суточная доза для печеночной энцефалопатии, основанный на площади поверхности сравнения относительной тела).
Rifaximin не был генотоксичных в пробирного бактериальной обратный мутация, хромосомных отклонений пробирного, крыса костного micronucleus пробирного, пробирного синтеза ДНК гепатоцитов внеплановой крыса или пробирного мутация Чо/ГГФТ. Не было никакого влияния на фертильность мужчин или женщин крыс администрация rifaximin в дозах до 300 мг/кг (примерно в 5 раз клиническая доза 600 мг/день и примерно 2,6 раза клиническая доза/1100 мг/день, скорректированные с учетом площади поверхности тела).
Животных токсикологии и/или фармакологии
Пероральное rifaximin на 3-6 месяцев произведено печеночных распространение соединительной ткани крыс (50 мг/кг/сутки) и жировая дистрофия печени у собак (100 мг/кг/день). Однако уровень препарата в плазме были не измеряется в этих исследованиях. Впоследствии rifaximin учился в дозах достигает 300 мг/кг/день на крыс на 6 месяцев и 1000 мг/кг/день в собак за 9 месяцев и нет никаких признаков гепатотоксичность были замечены. Максимальная плазмы АУК 0-8 hr значения из крыса 6 месяцев и 9 месяцев собака исследований токсичности (диапазон: 42-127 ng?h/мл) ниже, чем максимальный плазмы АУК 0-0-8 hr значения в принципиальной больных (диапазон: 19-306 ng?h/мл).
Клинические исследования
Диарея путешественников '
Эффективность Xifaxan как рандомизированные 200 мг, устно приняты три раза в день за 3 дня было проанализировано в 2, multi?center, двойного слепого, плацебо контролируемых исследования взрослых предметам с ' диарея путешественников. Одно исследование было проведено в клинических местах в Мексике, Гватемале и Кении (1 исследование). Это исследование было проведено в Мексике, Гватемале, Перу и Индии (учиться 2). Табурет образцы были собраны до лечения и 1-3 дня после окончания лечения для выявления патогенных кишечных. Преобладающей патогенов в обоих исследованиях был Escherichia coli.
Клиническая эффективность Xifaxan оценивали время вернуться к нормальной, сформированные табуретки и разрешение симптомов. Основная эффективность конечной точки время последнего несформированной стула (TLUS), который был определен как время последнего несформированной табурет принят, после чего был объявлен клинического лечения. Таблица 5 отображает средний TLUS и количество больных, которые владеют для намерения лечить (МТС) населения исследование 1 клинического лечения. Продолжительность понос был значительно короче в пациентов с Xifaxan чем в группе плацебо. Больше пациентов с Xifaxan были классифицированы как клинического лечения, чем были в группе плацебо.
Таблица 5. Клинические ответ в исследование 1 (ITT населения)
|
|
Xifaxan
(n = 125)
|
Плацебо
(n = 129)
|
Оценка
(97,5% ДИ)
|
P-значение
|
|
Коэффициент риска
b разница в ставках
|
Средний TLUS
(часы)
|
32.5
|
58.6
|
1.78A
(1.26, 2.50)
|
0.0002
|
Клиническое лечение, n
(%)
|
99 (79.2)
|
78 (60.5)
|
18.7b
(5.3, 32.1)
|
0.001
|
Микробиологические искоренения (определяемой как отсутствие базового патогена в культуре стула после 72 часов терапии) Тарифы за исследование 1 представлены в таблице 6 для больных с любой патоген на базовом и для подмножества больных с кишечной на базовом. Escherichia coli был единственным патогенов в достаточном количестве для обеспечения сопоставимости между группами лечения.
Даже если Xifaxan микробиологическая деятельность аналогичных с плацебо, он продемонстрировал клинически значимого сокращение продолжительности понос и более высокий показатель клинического лечения чем плацебо. Таким образом пациенты должны управляться на основе клинических ответ на терапию, а не микробиологическая ответ.
Таблица 6. Микробиологическая темпы ликвидации в темы исследований 1 с базовой патогена
|
|
Xifaxan
|
Плацебо
|
|
Общая
|
48/70 (68.6)
|
41/61 (67.2)
|
|
E. coli
|
38/53 (71.7)
|
40/54 (74.1)
|
Результаты исследования 2 поддержал представленные для исследования 1 результаты. Кроме того это исследование представил доказательства того, что предметы относиться с Xifaxan с лихорадкой и/или кровь в стуле на базовом продлен TLUS. Эти предметы были более низкие показатели клинического лечения, чем те, кто не лихорадка или крови в стуле на базовом. Многие из пациентов с лихорадкой и/или кровь в стуле (дизентерия как кишечные синдромы) имел инвазивных патогены, главным образом jejuni Кампилобактер, изолированных в базовой табурет.
В этом исследовании, большинство субъектов относиться с Xifaxan, который был jejuni Кампилобактер, изолированные как единственного патоген на базовом не лечения и результирующая клинического лечения таких больных составил 23,5% (4/17). В дополнение к не отличаются от плацебо, микробиологическая искоренение ставки для субъектов с jejuni Кампилобактер, изолированных на базовом были намного ниже, чем ставки ликвидации для Escherichia coli.
В несвязанных открытым этикетки, Фармакокинетические исследования устной Xifaxan 200 мг каждые 8 часов в течение 3 дней 15 взрослых предметы были оспорены с Shigella flexneri 2a, из которых 13 диарея или дизентерии и относились с Xifaxan. Хотя этот процесс открытым метки вызов не адекватно оценить эффективность Xifaxan в лечении шигеллез, были отмечены следующие замечания: восемь субъектов получил спасти лечение с ципрофлоксацин, либо из-за отсутствия реакции на Xifaxan лечение в течение 24 часов (2), или потому, что они разработали тяжелой дизентерии (5) или из-за рецидива Shigella flexneri в стуле (1); пять из 13 субъектов получил ципрофлоксацин, хотя они не имеют свидетельства о тяжелой болезни или рецидивов.
Печеночной энцефалопатии
В рандомизированных плацебо контролируемых двойного слепого, многоцентровые суда 6-месячного взрослых субъектов из США, Канады и России, которые были определены как в ремиссии была проведена оценка эффективности Xifaxan 550 мг устно приняты два раза в день (Conn счёт 0 или 1) от печеночной энцефалопатии (он). Право на предметы были ? 2 эпизодов он связанные с хронические болезни печени за предыдущие 6 месяцев.
В общей сложности 299 темы были рандомизированы для получения либо Xifaxan (n = 140) или плацебо (n = 159) в данном исследовании. Пациенты имели средний возраст 56 лет (диапазон, 21-82 лет), 81% < 65 лет, 61% мужчин и 86% белых. На базовом, 67% пациентов имели Conn счёт 0 и 68% имели asterixis класса 0. Пациенты имели MELD десятки ? 10 (27%) или 11-18 (64%) в базовой линии. Не пациентов были зачислены с индексом MELD > 25. Девять процентов пациентов были детьми-Пью класса с. 91% Пациентов в каждой руке лечения исследования одновременно используется лактулоза. Один протокол исследования пациенты были выведены из исследования после испытывают прорыв он эпизод. Другие причины для раннего прекращения исследования включали: побочных реакций (Xifaxan 6%, 4% плацебо), пациент запрос вывести (Xifaxan 4%; плацебо 6%) и другие (Xifaxan 7%; плацебо 5%).
Главной точки пора первый прорыв открытой он эпизод. Прорыв открытой он эпизод был определен как заметное ухудшение в неврологических функций и увеличение Conn счёт до класса ? 2. У больных с базовой Conn счётом 0 прорыв открытой он эпизод был определен как увеличение Conn баллов 1 и asterixis класса 1.
Прорыв открытой он эпизодов возникали 31 140 субъектов (22%) в группе Xifaxan и 73 субъектов (46%) 159 в группе плацебо в период 6 месяцев лечения. Сравнение оценок Каплан-Майер события бесплатные кривых показали, Xifaxan значительно сократить риск он прорыв на 58% в период 6 месяцев лечения. Ниже на рисунке 1 приводится Каплан-Майер события бесплатные кривая для всех субъектов (n = 299) в исследовании.
Рисунок 1: Каплан Майер событий бесплатный Curves1 в исследовании он (время первого
Breakthrough-HE эпизод до 6 месяцев лечения, день 170) (МТС
Численность населения)
Примечание: Откройте алмазы и предметы представляют цензуре открытых треугольников.
Свободные 1Event относится к ненаступление прорыв он.
Когда результаты были оценены следующие демографические и базовые характеристики, эффект лечения Xifaxan 550 мг в снижении риска прорыва явного повторения он был согласованным для: Пол, базовые Conn счёт, продолжительность текущего ремиссии и диабет. Различия в эффективности лечения нельзя оценить в следующих подгрупп населения за счет небольшой объем выборки:-белый (n = 42), базовые MELD > 19 (n = 26), ребенок-Пью C (n = 31) и те, без сопутствующего лактулоза использования (n = 26).
Он госпитализации (госпитализация, непосредственно связанных с он или госпитализации, осложняется он) сообщают 19 140 субъектов (14%) и 36 предметов 159 (23%) в Xifaxan и группе плацебо, соответственно. Сравнение Каплан-Майер оценок события бесплатные кривых, показали, что Xifaxan значительно снижает риск он госпитализации на 50% за период 6 месяцев лечения. Сравнение оценок Каплан-Майер события бесплатные кривых показан на рисунке 2.
Рисунок 2: Каплан Майер событий бесплатный Curves1 в центральную он исследовании (время
для первого HE-Related госпитализация в он изучить до 6 месяцев
Лечение, день 170) (ITT населения)
Примечание: Откройте алмазы и предметы представляют цензуре открытых треугольников.
Свободные 1Event относится к не возникновение связанных с он госпитализации.
ССЫЛКИ
Методы для разбавления противомикробной чувствительности тестов для бактерий, которые растут аэробной. Национальный комитет по клинической лаборатории стандартов, шестое издание, Уэйн ПА. Утвержденные стандартные NCCLS документа M7-A6 января 2003 года; 23 (2).
Как поставляется/хранения и обработки
таблетки 200 мг, розового цвета, круглая, двояковыпуклой таблетка с ?Sx? debossed на одной стороне. Он доступен в следующих материалах:
-
НДЦ 65649-301-03, бутылки 30 таблеток
-
НДЦ 65649-301-41, бутылки 100 таблеток
-
НДЦ 65649-301-05, упаковка 100 таблеток, подразделение доза
550 Мг таблетки, розового цвета, овальные, двояковыпуклой таблетка с ?rfx? debossed на одной стороне. Он доступен в следующих материалах:
-
НДЦ 65649-303-02, бутылки 60 таблеток
-
НДЦ 65649-303-03, коробки 60 таблеток, подразделение доза
Хранения
Хранить Xifaxan таблеток на 20-25 ? C (68?77 ? F); экскурсии разрешено 15?30 ? C (59-86 ? F). Смотрите USP контролируемых комнатной температуре.
Информация для пациентов консультирование
Постоянные диарея
Для этих пациентов обращаются за ' диарея путешественников, прекратить Xifaxan если понос сохраняется более чем 24-48 часов или ухудшается. Консультировать пациента, чтобы обратиться за медицинской помощью для лихорадка и/или кровь в стуле [см. рекомендации и предупреждения ()
5.1
)].
Clostridium difficile связанные диарея
Clostridium difficile связанные понос (РЕТЕНЦИИ) сообщается с использованием практически всех антибактериальных агентов, включая Xifaxan и может изменяться в тяжести от легкой диареи к смертельным колита. Лечение антибиотиками изменяет нормальной флоры кишечника, которые могут привести к C. difficile. Пациенты могут разрабатывать водянистой и Кровавый стул (с или без спазмы желудка и лихорадка) даже как два или более месяцев после принятия последнего доза антибиотика позже. Если понос происходит после терапии или не улучшается или ухудшается во время терапии, консультирование пациентов обращаться к врачу как можно скорее [см. рекомендации и предупреждения)
5.4
)].
Администрация с пищей
Информировать пациентов принять Xifaxan с или без пищи.
Антибактериальное сопротивление
Адвокат пациентов, которые антибактериальных препаратов, включая Xifaxan следует только использоваться для лечения бактериальных инфекций. Они не относятся к вирусной инфекции (например, простуда). Когда предписано Xifaxan для лечения бактериальной инфекции больных следует сказано, хотя оно является общим для чувствовать себя лучше в начале по терапии, что лекарство принять точно так же, как это. Пропуск дозы или не завершить полный курс терапии может (1) уменьшить эффективность немедленного лечения и 1 (2) повысить вероятность того, что бактерии разработает сопротивления и не поддается лечению, Xifaxan или других антибактериальных препаратов в будущем будет.
Тяжелой печеночной обесценение
Пациенты должны быть информированы, у больных с тяжелой печеночной обесценение (ребенок-Пью C) там об увеличении в системное воздействие Xifaxan [см. рекомендации и предупреждения ()
5.4
)].
Производится Salix Pharmaceuticals, Inc., Morrisville, NC 27560, по лицензии от альфа Вассерман S.p.A.
Xifaxan ? является товарным знаком Salix Pharmaceuticals, Inc., по лицензии от альфа Вассерман S.p.A.
