Флуконазол таблетки

Лекарственная форма: таблетки
Флуконазол таблетки USP

RX только

Флуконазол таблетки описание

Флуконазол USP, первый новый подкласс синтетических Триазолы противогрибковых агентов, доступен как таблетки для перорального.

Флуконазол USP химически обозначается как 2,4-difluoro-?,?1-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) Бензиловый спирт с эмпирическая формула C13H12F2N6O и молекулярной массой 306.3. Структурная формула является:

Флуконазол USP является белое кристаллическое вещество, которое слабо растворяется в воде и засоленные.

Флуконазол USP таблетки содержат 50, 100, 150, или 200 мг флуконазол USP и неактивных ингредиентов: croscarmellose, натрия, dibasic кальция фосфат безводный, FD & c красный ? 40 алюминия озеро краситель, стеарат магния, микрокристаллической целлюлозы и повидон.

Флуконазол таблетки - клиническая фармакология

Фармакокинетика и метаболизма

Фармакокинетические свойства флуконазол похожи после администрации или внутрь маршрутами. В обычных добровольцев биодоступность устно использоваться флюконазол составляет более 90% по сравнению с внутривенного введения.

Пик концентрации плазмы (Cmax) в зачёте нормальной добровольцев происходят от 1 до 2 часов с терминала плазмы полувыведения приблизительно 30 часов (диапазон: 20-50 часов) после перорального.

В зачёте нормальной добровольцев, администрация одного устного 400 мг дозы флуконазол приводит к средним Cmax 6,72 мкг/мл (диапазон: 4.12 до 8,08 мкг/мл) и после устного доз 50-400 мг, флуконазол плазменной концентрации и АУК (площадь под кривой концентрация время плазмы) доза пропорциональной.

Cmax и АУК данных из пищевой эффект исследования с участием администрации флуконазол таблеток для здоровых добровольцев поста условиях и с высоким содержанием жира еды указал, что воздействие препарата не зависит от питания. Таким образом флуконазол могут приниматься независимо от пищи. (см. Дозировка И администрации).

Администрация одного устного 150 мг таблетка флуконазол для десяти кормящих женщин привело к средним Cmax 2.61 мкг/мл (диапазон: 1.57 до 3,65 мкг/мл).

Статичная концентрации достигаются в течение 5-10 дней после устных доз 50-400 мг, учитывая раз ежедневно. Администрация нагрузочной дозы (на 1-й день) дважды обычной ежедневной дозы приводит к концентрации плазмы близко к устойчивого состояния на второй день. Очевидно, объем распределения флуконазол приблизительно воды всего тела. Привязка белков плазмы низка (11-12%). После одно - или несколько устных дозы на срок до 14 дней флуконазол проникает во все жидкости организма, изучал (см. таблицу ниже). В обычных добровольцев слюна концентрации флюконазол равна или немного больше, чем плазменной концентрации независимо от дозы, маршрут или продолжительности дозирования У больных с Разширение мокроты концентрации флуконазол после дозе 150 мг один были равны плазменной концентрации на 24 часа пост дозы и 4. У больных с грибковыми менингит флуконазол концентрации в РСУ являются около 80% соответствующего концентрации.

Один устный 150 мг дозу флуконазол для 27 пациентов проникли в вагинальных ткани, что привело к ткани: соотношения плазмы, начиная от 0,94 до 1,14 течение первых 48 часов после дозировки.

Один устный 150 мг дозу флуконазол для 14 пациентов проникли в вагинальной жидкостью, что привело к жидкости: соотношения плазмы, начиная от 0,36 до 0,71 течение первых 72 часов после дозировки.

* Относительно параллельных концентрации в плазме предметам с нормальной функции почек. ? Независимо от степени Менингеальных воспаления.
Жидкость или ткани	Соотношение флуконазол ткани (жидкость) / плазме концентрацию *
Спинномозговая жидкость ?	0.5-0.9
Слюна	1
Мокроты	1
Блистер жидкость	1
Моча	10
Нормальной кожи	10
Гвозди	1
Блистерной кожу	2
Вагинальный ткани	1
Вагинальный жидкость	0.4-0.7

В обычных добровольцев главным образом, почечная экскреции, с примерно 80% управляемых дозы в моче как неизменным наркотиков снят флюконазол. Около 11% дозы из организма в моче как метаболиты.

Фармакокинетика флуконазол заметно страдают от сокращения почечной функции. Существует обратная зависимость между ликвидации half-life и креатинина разминирования. Доза флуконазол может потребоваться уменьшить у больных с нарушениями функции почек. (См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .) Сессия 3-часовой гемодиализа уменьшается плазменной концентрации примерно на 50%.

В обычных добровольцев флуконазол (дозы от 200 мг до 400 мг один раз в день на срок до 14 дней) ассоциировалось с малого и непоследовательных воздействие на концентрации тестостерона, концентрации эндогенного кортикостероидами и стимулировали ACTH кортизола ответ.

Фармакокинетика в детях

В детей, следующих Фармакокинетические данных {означает (% cv)} было зарегистрировано:

Возраст изучал	Доза (мг/кг)	Зазор (мл/кг/мин)	Период полураспада (часы)	Cmax (мкг/мл)	V dss (Кг/Л)
9 Месяцев-13 лет	Сингл оральным 2 мг/кг	0.40 (38%) N = 14	25.0	2.9 (22%) N = 16	------
9 Месяцев-13 лет	Сингл оральным 8 мг/кг	0.51 (60%) N = 15	19.5	9.8 (20%) N = 15	------
5-15 лет	Несколько IV 2 мг/кг	0,49 (40%) N = 4	17.4	5.5 (25%) N = 5	0.722 (36%) N = 4
5-15 лет	Несколько IV 4 мг/кг	0,59 (64%) N = 5	15.2	11.4 (44%) N = 6	0.729 (33%) N = 5
5-15 лет	Несколько IV 8 мг/кг	0.66 (31%) N = 7	17.6	14.1 (22%) N = 8	1.069 (37%) N = 7

Разминирование, скорректированного для веса тела не пострадал от возраста в этих исследованиях. Сообщается, что средняя тела разминирования в взрослых 0,23 (17%) мл/мин/кг.

В у недоношенных новорожденных (26-29 недель гестационного возраста), средней (% cv) разминирования в течение 36 часов после рождения был 0.180 (35%, N = 7) мл/мин/кг, который увеличился с временем на среднем значении 0.218 (31%, N = 9) / мл/мин/кг шесть дней спустя и 0.333 (56%, N = 4) / мл/мин/кг 12 дней спустя. Кроме того период полураспада был 73,6 часов, который снизился с временем на среднем значении 53.2 часов шесть дней спустя и 46.6 часов 12 дней спустя.

Фармакокинетика в пожилых людях

Фармакокинетические исследования было проведено в 22 субъектах, 65 лет или старше прием оральных единый 50 мг доза флюконазол. Десять из этих больных одновременно получали диуретики. Cmax был 1,54 мкг/мл и произошло в дозе пост 1,3 м. Средняя AUC 76,4 + 20,3 mcg?h/мл, а средняя терминала half-life 46.2 часов. Эти Фармакокинетические параметров значения выше, чем аналогичные значений для обычных молодых мужчин добровольцев. Coadministration диуретики не значительно изменило АУК или Cmax. Без, креатинин разминирования (74 мл/мин), процент наркотиков восстановлены изменений в моче (0-24 hr, 22%) и оценкам почечных разминирования флуконазол (0,124 мл/мин/кг) для пожилых людей были обычно ниже, чем у более молодых добровольцев. Таким образом изменение флуконазол дислокации в пожилых людей, как представляется, быть связаны с сокращением почечной функции, характерные для этой группы. График каждого предмета терминала полувыведения и креатинина по сравнению с прогнозируемым полураспада ? креатинина разминирования кривой производным от обычные предметы и предметы с различной степенью почечной недостаточности указали, что 21 из 22 субъектов входят в 95% доверительный уровень прогнозируемого периода полураспада ? креатинина разминирования кривых. Эти результаты согласуются с гипотезу о том, что более высокие значения Фармакокинетические в пожилых предметов по сравнению с нормальной молодые мужчины добровольцы ? за счет функции снижение почек, которая ожидается в пожилых людей.

Исследования взаимодействия наркотиков

Оральные контрацептивы: оральные контрацептивы были используются как одна доза до и после перорального флуконазол 50 мг один раз в день на 10 дней в 10 здоровых женщин. После отправления 50 мг флуконазол нет никакого существенного различия в ethinyl эстрадиол или левоноргестрела АУК. Среднее увеличение этинилэстрадиола АУК в 6% (диапазон: ?47 до 108%) и левоноргестрела АУК увеличились на 17% (диапазон: ?33 до 141%).

В втором исследовании 25 нормальной женщины получили ежедневных доз флуконазол таблетки по 200 мг или плацебо на два, 10 дневного периода. Циклы лечения были один месяц друг от друга со всеми субъектами, получать флуконазол в течение одного цикла и плацебо в период с другой. Порядок исследования лечения был случайным. Доз оральных контрацептивов-таблетки, содержащие левоноргестрел и ethinyl эстрадиола были под окончательную обработку день (день 10) обоих циклов. После отправления 200 мг флуконазол, среднее процентное увеличение AUC для левоноргестрела, по сравнению с плацебо было 25% (диапазон: -12 до 82%) и средняя доля увеличения для этинилэстрадиола, по сравнению с плацебо был 38% (диапазон: -11 до 101%). Оба эти увеличения были статистически значительно отличается от плацебо.

Третье исследование оценку потенциального взаимодействия однажды загрузок дозировки флуконазол 300 мг до 21 обычных женщин, принимая оральных контрацептивов, содержащие этинил эстрадиол и норэтиндрон. В этом исследовании плацебо контролируемых, двойного слепого, рандомизированных, двусторонний кроссовер, проведенных в течение трех циклов обращения пероральных контрацептивов флуконазол дозирования привели к небольшое увеличение средней AUCs этинилэстрадиола и норэтиндрон, по сравнению с аналогичными плацебо дозирования. Средняя AUCs этинилэстрадиола и увеличилось на 24% (95% ДИ диапазон 18-31%) и 13% норэтиндрон (95% ДИ диапазон 8-18%), соответственно отношению к плацебо. Флуконазол лечение не вызвала снижение этинилэстрадиола АУК любого отдельного субъекта в настоящем исследовании, по сравнению с плацебо дозирования. Отдельные значения АУК норэтиндрон очень незначительно сократилась (< 5%) в 3 из 21 вопросов после лечения флюконазол.

Циметидин: Флуконазол 100 мг осуществлялось в одной дозе самостоятельно и через два часа после однократного Циметидин 400 мг для шести здоровых мужчин добровольцев. После отправления Циметидин был значительным снижением флуконазол АУК и Cmax. Сократилось среднее ? SD в флуконазол АУК 13% ? 11% (диапазон: ?3.4 до 31%) и Cmax уменьшилась на 19% ? 14% (диапазон: ?5 до 40%). Однако администрация Циметидин 600 мг до 900 мг внутривенно в течение часа (от одного часа до 3 часов после одной дозе флуконазол 200 мг) не затрагивают биодоступности или фармакокинетики флуконазол в 24 здоровых мужчин добровольцев.

Антациды: Администрация Maalox ? (20 мл) для 14 нормальный мужской добровольцев непосредственно до одна доза флуконазол 100 мг имел не влияет на поглощение или ликвидации флюконазол.

Гидрохлоротиазид: Сопутствующие перорального введения Гидрохлоротиазид флюконазол и 50 мг 100 мг на 10 дней в 13 нормальной добровольцев привели к существенное увеличение флуконазол АУК и Cmax, по сравнению с флуконазол, учитывая в одиночку. Был среднего SD ? увеличение флуконазол АУК и Cmax 45% ? 31% (диапазон: 19 до 114%) и 43% ? 31% (диапазон: 19-122%), соответственно. Эти изменения относятся к сокращению среднее ? SD в почечных разминирования 30% ? 12% (диапазон: 10 до 50%).

Rifampin: Администрация одного устного 200 мг дозы флуконазол после 15 дней rifampin как 600 мг ежедневно в восьми здоровых мужчин добровольцев в результате значительное уменьшение флуконазол АУК и значительное увеличение явно устные разминирования флюконазол. Наблюдалось снижение среднее ? SD в флуконазол АУК 23% + 9% (диапазон: 13% ?42). Очевидным устные разминирования флуконазол увеличилась 32% ? 17% (диапазон: 16 до 72%). Флуконазол half-life сократилось с 33,4 ? 4.4 часов до 26,8 ? 3,9 часа. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Варфарин: Существует значительное увеличение протромбинового времени реакции (площадь под кривой протромбинового времени времени) после однократного варфарин (15 мг) под 13 нормальный мужской добровольцев, после устного флуконазол (200 мг ежедневно управляемых на 14 дней по сравнению с администрацией варфарин только. Возросло среднее ? SD в протромбиновое время реакции (площадь под кривой протромбиновое время) 7% ? 4% (диапазон: ?2 до 13%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .) Среднее основана на данных из 12 субъектов как один из 13 вопросов объёмов расширились его протромбиновое время ответа.

Фенитоин: Фенитоин АУК был определен после 4 дней дозирования фенитоином (200 мг ежедневно устно на 3 дня, после чего 250 мг внутривенно для одной дозы) как с и без отправления флуконазол (устные флуконазол 200 мг в день в течение 16 дней) в 10 нормальных мужчин добровольцев. Существует значительное увеличение фенитоин АУК. Среднее ? SD фенитоин АУК увеличился 88% ? 68% (диапазон: 16-247%). Абсолютная величина этого взаимодействия неизвестно из неразрывно нелинейных распоряжения фенитоин. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Циклоспорина: Циклоспорина АУК Cmax были определены и до и после отправления флуконазол 200 мг ежедневно на 14 дней в восьми пациентов трансплантации почек, находившихся на циклоспорина терапии в течение 6 месяцев и на стабильной циклоспорина дозы по крайней мере 6 недель. Существует значительное увеличение циклоспорина АУК, Cmax, Cmin (24-часовой концентрации) и значительное снижение явно устные разминирования после отправления флюконазол. Среднее ? SD увеличение AUC составило 92% ? 43% (диапазон: 18-147%). Cmax увеличились на 60% ? 48% (диапазон: ?5 до 133%). Cmin увеличилась 157% ? 96% (диапазон: 33 до 360%). Очевидным устного разрешения уменьшилась 45% ? 15% (диапазон: ?15 до 60%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Зидовудин: Плазмы зидовудин концентрации были определены два раза (до и после флуконазол 200 мг ежедневно на 15 дней) в 13 добровольцев с СПИДом или ДУГИ, которые были по крайней мере двух недель на дозу стабильной зидовудином. Существует значительное увеличение после отправления флуконазол AUC зидовудина. Среднее ? SD АУК увеличился ? 20% 32% (диапазон: ?27 до 104%). Метаболиты, GZDV, родитель наркотиков соотношение значительно сократилось после отправления флуконазол, от 7,6 ? 3,6 до 5,7 ? 2,2.

Теофиллин: Фармакокинетики теофиллин, были определены с однократным внутривенного аминофиллина (6 мг/кг), до и после перорального флуконазол 200 мг в день в течение 14 дней в 16 нормальный мужской добровольцев. Было значительное увеличение теофиллин АУК, Cmax и half-life с соответствующим сокращением в разминировании. Среднее ? SD теофиллин АУК увеличились на 21% ? 16% (диапазон: ?5 до 48%). Cmax увеличилось на 13% ? 17% (диапазон: 13 до 40%). Теофиллин разминирования уменьшилась на 16% ? 11% (диапазон: ?32 до 5%). Период полураспада теофиллин увеличилась с 6,6 ? 1,7 часа до 7,9 ? 1,5 часа. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Terfenadine: Шесть здоровых добровольцев получил terfenadine 60 мг ставку на 15 дней. Флуконазол 200 мг осуществляется ежедневно с 9 до 15 дней. Флуконазол не влияет на terfenadine плазмы концентрации. Terfenadine кислоты метаболит АУК увеличилась 36% ? 36% (диапазон: 7 до 102%) от дня 8 до 15-го дня с сопутствующей администрацией флюконазол. Нет никаких изменений в сердечной repolarization, измеренного Холтер QTc интервалами. Еще одно исследование в 400 мг и 800 мг суточной дозе флуконазол показано, что флуконазол принятых в дозах 400 мг в день или более значительно увеличивает уровень плазме terfenadine когда одновременно. (См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Устные hypoglycemics: воздействие флуконазол на фармакокинетики устные hypoglycemic агентов tolbutamide sulfonylurea, glipizide и glyburide были оценены в трех плацебо контролируемых исследований в нормальных добровольцев. Все субъекты получили sulfonylurea только как одна доза и снова как одна доза после отправления флуконазол 100 мг ежедневно на 7 дней. В этих трех исследований 22/46 (47,8%) флуконазол лечение пациентов и плацебо лечение пациентов опытные симптомов, в соответствии с гипогликемия 9/22 (40,1%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Tolbutamide: В 13 нормальный мужской добровольцев, было значительное увеличение числа AUC и Cmax после tolbutamide (500 мг однократной дозы) администрация флюконазол. Возросло среднее ? SD в tolbutamide АУК 26% ? 9% (диапазон: 12-39%). Tolbutamide Cmax увеличился на 11% ? 9% (диапазон: ?6 до 27%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Glipizide: АУК и Cmax glipizide (2,5 мг однократной дозы) были значительно увеличены после отправления флуконазол в 13 нормальный мужской добровольцев. Возросло среднее ? SD в AUC 49% ? 13% (диапазон: 27-73%) и увеличение Cmax % 19% ? 23% (диапазон: -11 до 79%). (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Glyburide: АУК и Cmax glyburide (5 мг однократной дозы) были значительно увеличены после отправления флуконазол в 20 нормальный мужской добровольцев. Возросло среднее ? SD в AUC 44% ? 29% (диапазон: -13 до 115%) и Cmax увеличились на 19% ? 19% (диапазон: -23 до 62%). Пять пунктов требуется устный глюкозы после проглатывания glyburide после 7 дней флуконазол администрации. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Rifabutin: Было опубликованных сообщений, что взаимодействие существует, когда флуконазол осуществляется одновременно с rifabutin, приводит к увеличению сыворотке крови уровня rifabutin. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Циклоспорин: Было опубликованных сообщений, что взаимодействия существует, когда флуконазол осуществляется параллельно с циклоспорин, приводит к увеличению сыворотке крови уровня циклоспорин. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Cisapride: Плацебо контролируемых, рандомизированных, несколько доз исследования были проанализированы потенциальные взаимодействия флуконазол с cisapride. Две группы 10 обычных предметов были использоваться флюконазол 200 мг в день или плацебо. Cisapride 20 мг 4 раза в день был начат после 7 дней флуконазол или плацебо дозирования. После однократного флуконазол было увеличение cisapride AUC на 101% и 91%, увеличение cisapride Cmax. После нескольких доз флуконазол был 192%, увеличение cisapride АУК и увеличение cisapride Cmax на 154%. Флуконазол значительно увеличили QTc интервал в субъектов, получающих cisapride 20 мг 4 раза ежедневно за 5 дней. (См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Мидазолам: Эффект флуконазол на фармакокинетики и фармакодинамики мидазолам рассматривался в рандомизированных, кросс за исследования в 12 добровольцев. В этом исследовании темы заглатывании флуконазол плацебо или 400 мг в день 1, за которым следует 200 мг ежедневно с 2 день-день 6. Кроме того дозы 7,5 мг мидазолам устно попадает в первый день, 0,05 мг/кг был под внутривенно в четвертый день и 7,5 мг устно на шестой день. Флуконазол уменьшить зазор IV мидазолам на 51%. В первый день дозировки флуконазол увеличили мидазолам АУК и Cmax на 259% и 150%, соответственно. На шестой день дозировки флуконазол увеличили мидазолам АУК и Cmax на 259 и 74%, соответственно. Психомоторное эффекты мидазолам значительно возросло после перорального мидазолам, но не значительно пострадавших в соответствии внутривенного мидазолама.

Второй рандомизированных, двойные манекен, плацебо контролируемых, чтобы определить влияние пути введения флуконазол на взаимодействие между флюконазол и мидазолам было проведено исследование кросс за в три этапа. В каждой фазе предметы были даны устные флуконазол 400 мг и внутривенного введения физиологического раствора; устные плацебо и внутривенного флуконазол 400 мг; и устные плацебо и IV физиологического раствора. Устные дозы 7,5 мг мидазолам попадает после флуконазол/плацебо. АУК и Cmax мидазолама были значительно выше после оральных, чем IV администрации флюконазол. Устные флуконазол увеличили мидазолам АУК и Cmax на 272 и 129%, соответственно. IV флуконазол увеличили мидазолам АУК и Cmax на 244% и 79%, соответственно. Оральные и IV флуконазол увеличили фармакодинамических эффектов мидазолам. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Азитромицин: Знака открытым, рандомизированных, трехсторонний кроссовер исследования 18 здоровых предметам оценку эффект дозе одной 800 мг, флуконазол на фармакокинетику дозе одной 1200 мг, азитромицин, а также воздействия азитромицина на фармакокинетику флюконазол. Нет никаких значительных Фармакокинетические взаимодействие между флюконазол и азитромицин.

Voriconazole: Voriconazole является субстратом для CYP2C9 и CYP3A4 изоферментов. Параллельные администрации устных voriconazole (400 мг Q12h за 1 день, затем 200 мг Q12h для 2,5 дня) и устные флуконазол (400 мг в день 1, затем 200 мг Q24h за 4 дня) до 6 здоровых мужчин субъектов привело к увеличению Cmax и AUC? voriconazole в среднем 57% (90% ди: 20%, 107%) и 79% (90% ди: 40%, 128%), соответственно. В последующей клинического исследования с участием 8 здоровых мужчин субъектов уменьшение дозировки и/или частоты voriconazole и флуконазол не устранить или уменьшить этот эффект. Сопутствующие отправления voriconazole и флуконазол в любой дозе не рекомендуется. Рекомендуется использовать пристального наблюдения для неблагоприятных событий, связанных с voriconazole если voriconazole используется последовательно после флуконазол, особенно в течение 24 часов последнего дозы флюконазол. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Микробиология

Механизм действия

Флуконазол ? это весьма селективный ингибитор грибковых цитохрома P450 зависимых ферментов Ланостерол 14-?-demethylase. Этот фермент функции для преобразования Ланостерол эргостерин. Последующая утрата обычных стеролы коррелирует с накоплением стеролы 14-?-метил в грибов и может нести ответственность за fungistatic деятельность флюконазол. Млекопитающих клеток деметилирования гораздо менее чувствителен к флуконазол торможение.

Активность В лабораторных условиях и В клинической инфекции

Флуконазол показало свою деятельность против большинства штаммов следующих микроорганизмов in vitro и в клинической инфекции.

Candida albicans

Кандида glabrata (многие штаммы подвержены интерактивно) *

Кандида parapsilosis

Кандида tropicalis

Криптококк neoformans

В большинстве исследований флуконазол MIC90 ценностей от с. glabrata были выше подвержены останова (?16 мкг/мл). Сопротивление в Candida glabrata обычно включает upregulation CDR генов, что привело к сопротивление несколько азолы. Для изолят, где микрофон к категории средней (16-32 мкг/мл, см. таблицу 1), высокие дозы рекомендуется (см АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ). Для устойчивых изолятов рекомендуется использовать альтернативные терапии.

Имеются следующие данные в пробирке, но их Клиническое значение неизвестно.

Флуконазол экспонатов в пробирке минимальный ингибирующее концентрации (значения MIC) 8 мкг/мл или меньше против большинства штаммов (?90%) следующих микроорганизмов, однако, безопасность и эффективность флуконазол в лечении клинических заболеваний за счет этих микроорганизмов не были созданы в адекватных и хорошо контролируемых испытаний.

Кандида dubliniensis

Кандида guilliermondii

Кандида kefyr

Кандида lusitaniae

Кандида krusei следует рассматривать устойчивы к флюконазол. Сопротивление в C.krusei, по-видимому, посредничестве снижение чувствительности целевых фермента для ингибирования агент.

Имели место сообщения о случаях суперинфекция с видами Candida, за исключением C. albicans, которые часто по своей природе не подвержены флуконазол (например, Кандида krusei). Такие случаи могут потребовать альтернативных противогрибковые терапии.

Методы тестирования восприимчивость

Криптококк neoformans и волокнистых грибы:

Криптококк neoformans и волокнистых грибов не толкования критериев.

Кандида виды:

Отвар разрежения техники: Количественные методы используются для определения противогрибковые минимальный ингибирующее концентрации (МИКО). Эти ОПГВ представлять оценки чувствительности Candida spp. противогрибковых препаратов. Мики должна определяться с использованием стандартизированной процедуры. Стандартизированные процедуры основаны на методе разрежения (бульон) 1 с концентрациями стандартизированных посевные флуконазол порошка. Значения MIC следует толковать в соответствии с критериями, предусмотренными в таблице 1.

Методы распространения: Качественные методы, которые предписывают измерение диаметров зоны также предоставляют воспроизводимости оценок восприимчивость Candida spp. противогрибковые агента. Один из таких стандартизованных procedure2 требует использования стандартизированных посевные концентрации. Эта процедура используется бумага диски с 25 мкг флуконазол для проверки подверженности флуконазол дрожжи. Диск диффузии толковательные критерии предоставляются также в таблице 1.

Таблица 1: Восприимчивость толковательные критерии для флуконазол

* Промежуточные категории иногда называют Susceptible дозы зависимой (SDD) и обе категории эквивалентны для флюконазол. ? Изолятов C. krusei предполагается являются внутренне устойчива к флюконазол и их ОПГВ и/или диаметр зоны не должна толковаться с использованием такого масштаба.
	Отвар разрежения на 48 часов (MIC в мкг/мл)			Распространение дисков на 24 часа (Зона диаметр в мм)
Противогрибковые агента	Подвержены (S)	Промежуточный (I) *	Устойчивостью (R)	Подвержены (S)	Промежуточный (I) *	Устойчивостью (R)
Флуконазол ?	? 8.0	16-32	? 64	? 19	15-18	? 14

Категории чувствительны подразумевает, препятствует изолятов, обычно достижимых концентраций противогрибковые агента, протестированы при использовании рекомендуемая. Промежуточные категории подразумевает инфекции из-изолят может надлежащим образом рассматривать в места тела которых наркотики физиологически сосредоточены или когда используется высокая Дозировка препарата. К категории подразумевает, что обычно достижимых концентраций агента с нормальной дозировке графики не препятствует изолятов и клиническая эффективность агента против изолят не было достоверно показано в исследованиях лечения.

Контроль качества

Процедуры испытания стандартизированные восприимчивость требуют использования организмов контроля качества для контроля за технические аспекты процедур испытаний. Стандартизированные флуконазол порошок и 25 мкг диски должны обеспечивать следующие диапазон значений, в таблице 2. Примечание: контроль качества микроорганизмы являются конкретные штаммы организмов с биологических свойств сопротивления механизмов и их генетических выражение в грибов; конкретных штаммов, используемых для микробиологического контроля не учитываются клинически.

Таблица 2: Приемлемого качества контроля диапазоны для флуконазол для использования в результаты теста проверки восприимчивость

* Контроль качества диапазоны не были созданы для этой комбинации агент штамм/противогрибковый за счет их обширные межлабораторных вариации в ходе первоначального контроля качества исследований.
КК штамм	Macrodilution (MIC в мкг/мл) @ 48 часов	Microdilution (MIC в мкг/мл) @ 48 часов	Распространение дисков (Зона диаметр в мм) @ 24 часа
Кандида parapsilosis КОГОРТЫ 22019	2.0-8.0	1.0-4.0	22-33
Кандида krusei КОГОРТЫ 6258	16-64	16-128	--- *
Candida albicans КОГОРТЫ 90028	--- *	--- *	28-39
Кандида tropicalis КОГОРТЫ 750	--- *	--- *	26-37

Деятельность В Vivo

Fungistatic деятельность также было продемонстрировано на нормальной и ослабленным иммунитетом животных для системной и внутричерепных грибковых инфекций за счет Криптококк neoformans и для системных инфекций за счет Candida albicans.

Общего с другими азол противогрибковых агентов большинство грибов чувствительны более очевидной флуконазол in vivo чем в пробирке. Флуконазол под устно и/или внутривенно активно участвовал в различных моделях животных грибковых инфекций с помощью стандартных лабораторных штаммы грибов. Деятельность было продемонстрировано против грибковых инфекций, вызванных Aspergillus flavus и Aspergillus fumigatus нормальных мышей. Флуконазол также показало быть активным на животных моделях эндемические микозы, включая одну модель Blastomyces dermatitidis легочной инфекции в нормальных мышей; одна модель Coccidioides черви внутричерепного инфекций в нормальных мышей; и несколько моделей Histoplasma capsulatum легочной инфекции в нормальных и подавленным мышей. Клиническое значение результаты, полученные в этих исследованиях неизвестна.

Устные флуконазол показало быть активными в животных модели вагинального кандидоза.

Одновременно администрация флюконазол и Амфотерицин b зараженных мышей нормально и подавленным показали следующие результаты: небольшая добавка противогрибковый эффект в системной инфекции с C. albicans, не взаимодействия в внутричерепного инфекции с Криптококк neoformans и антагонизм двух препаратов в системной инфекции с A.fumigatus. Клиническое значение результаты, полученные в этих исследованиях неизвестна.

Лекарственная устойчивость

Флуконазол сопротивления могут возникать от изменения качества и количества целевых фермента (Ланостерол 14-?-demethylase), сокращение доступа к цель наркотиков или определенное сочетание этих механизмов.

Точечные мутации в кодировке генов (ERG11) для целевого фермента привести измененных целевому объекту с уменьшением сродством к азолы. Сверхэкспрессия ERG11 результатов в производстве высоких концентраций целевого фермента, создавая потребность в более высоких концентрациях внутриклеточных наркотиков подавлять все фермента молекул в клетке.

Вторым основным механизмом лекарственной устойчивости предполагает активную измеряем флуконазол из камеры через активацию два типа лейшманиоза измеряем перевозчиков; основных посредников (закодированный генами MDR) и СПС привязки кассету макросемьи (закодированный CDR генами). Upregulation MDR-гена приводит к сопротивлению флуконазол, в то время как upregulation CDR генов может привести к сопротивление несколько азолы.

Сопротивление в Candida glabrata обычно включает upregulation CDR генов, что привело к сопротивление несколько азолы. Для изолят, где микрофон к категории средней (16-32 мкг/мл) рекомендуется использовать высокие дозы флюконазол.

Кандида krusei следует рассматривать устойчивы к флюконазол. Сопротивление в с. krusei, по-видимому, посредничестве снижение чувствительности целевых фермента для ингибирования агент.

Имели место сообщения о случаях суперинфекция с видами Candida, за исключением C. albicans, которые часто по своей природе не подвержены флуконазол (например, Кандида krusei). Такие случаи могут потребовать альтернативных противогрибковые терапии.

Показания и использование для флуконазол таблеток

Флуконазол таблетки USP, указаны для лечения:

1. Вагинальный кандидоз (вагинальный дрожжи инфекции за счет Candida).
2. Пищевода и орофарингеального кандидоза. В открытом noncomparative исследования относительно небольшое количество пациентов флуконазол был также эффективным для лечения инфекции мочевыводящих путей Candida, перитонита и системные инфекции Candida, включая candidemia, рассеянный кандидоз и пневмония.
3. Cryptococcal менингита. До назначения USP флуконазол таблетки для больных СПИДом с cryptococcal менингитом, пожалуйста см. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Секция. Не были проведены исследования, сравнивающие флуконазол Амфотерицин B-ВИЧ инфицированных больных.

Профилактика. Флуконазол таблетки USP также сообщил снизить частоту кандидоза у пациентов, проходящих трансплантация костного мозга, которые цитотоксические химиотерапии и/или радиационной терапии.

Образцы грибковые культуры и других соответствующих лабораторных исследований (серологии, гистопатологии) должна быть получена до терапии для изоляции и идентифицировать Каузативных организмов. Терапия может быть возбуждено до результаты культур и известны другие лабораторные исследования; Однако после того, как эти результаты станут доступны, антибиотиков терапии должны корректироваться соответствующим образом.

Клинические исследования

Cryptococcal менингита: В многоцентровое исследование, сопоставляющее флуконазол (200 мг/день) до Амфотерицин B (0,3 мг/кг/день) для лечения cryptococcal менингита у больных СПИДом, многомерный анализ выявил три фактора предварительной обработки, которые предсказал смерть в ходе терапии: аномальные психическое состояние, спинномозговой жидкости cryptococcal антиген титр больше 1:1024 и спинномозговой жидкости белых кровяных клеток количество менее 20 клеток/мм3. Смертности среди больных высокого риска составлял 33% и 40% для Амфотерицин b и пациентов, флуконазол, соответственно (p = 0,58), с общей смерти 14% (9 из 63 предметов) и 18% (24 131 субъектов) для 2 оружия исследования (p = 0,48). Оптимальные дозы и схемы для пациентов с острой cryptococcal менингита и высокий риск неэффективности лечения еще определены. (Сааг, et al. n англ j мед 1992 года; 326:83-9.)

Вагинальный кандидоз: два адекватной и контролируемых исследования были проведены в США, с использованием в 150 мг таблетки. В обоих результаты флуконазол режима были сопоставимы с режима управления (Клотримазол или Миконазол intravaginally за 7 дней) клинически и статистически на один месяц последующей оценки.

Терапевтического лечения, определяется как полное решение признаков и симптомов вагинального кандидоза (клинического лечения), наряду с негативным Кох экспертизы и негативные культуры для Candida (микробиологическая ликвидации), составила 55% в группе флюконазол и вагинальные группу товары.

	Флуконазол по 150 мг таблетки	Вагинальный продукта qhs 7 дней
Поступил	448	422
Анализу в конце последующая деятельность	347 (77%)	327 (77%)
Клиническое лечение	239/347 (69%)	235/327 (72%)
Ликвидация mycologic	213/347 (61%)	196/327 (60%)
Терапевтическое лечение	190/347 (55%)	179/327 (55%)

Примерно три четверти из числа пациентов был острый вагинит (< 4 эпизодов/12 месяцев) и достигла 80% клинического лечения, 67% mycologic ликвидации и 59% терапевтического лечения при с 150 мг флуконазол таблетка под устно. Эти показатели сопоставимы с контроля продукции. Оставшиеся одной четверти зарегистрированных пациентов имели периодических вагинит (?4 эпизодов/12 месяцев) и достичь 57% клинического лечения, mycologic ликвидации 47% и 40% терапевтического лечения. Числа являются слишком малы, чтобы сделать значимых клинических или статистические сравнения с вагинальным продуктов в лечении больных с периодически вагинит.

В группе флуконазол, по сравнению с вагинальным товарной группы сообщалось существенно больше желудочно-событий. Большинство событий были легкой до умеренной. Потому что флуконазол было дано как одна доза, произошло не непланового.

Параметр	Флуконазол PO	Вагинальный продукция
Анализу больных	448	422
С любых неблагоприятных событий	141 (31%)	112 (27%)
Нервной системы	90 (20%)	69 (16%)
Желудочно-кишечные	73 (16%)	18 (4%)
С события, связанные с наркотиками	117 (26%)	67 (16%)
Нервной системы	61 (14%)	29 (7%)
Головная боль	58 (13%)	28 (7%)
Желудочно-кишечные	68 (15%)	13 (3%)
Боли в области живота	25 (6%)	7 (2%)
Тошнота	30 (7%)	3 (1%)
Диарея	12 (3%)	2 (< 1%)
Событие приложения сайта	0 (0%)	19 (5%)
Извращение вкуса	6 (1%)	0 (0%)

Детская исследования

Орофарингеального кандидоза: открытым этикетки, сравнительное исследование эффективности и безопасности флуконазол (2-3 мг/кг/сутки) и было проведено устного Нистатин (400 000 I.U. 4 раз в день) в ослабленным иммунитетом детей с орофарингеального кандидоза. Клинические и микологических ответивших были выше в детей, прошедших лечение с флюконазол.

Клинического лечения в конце лечения было сообщено на 86% флуконазол лечение больных, по сравнению с 46% Нистатин лечение больных. Mycologically, 76% флуконазол лечение пациентов имели вдувания организм ликвидирована по сравнению с 11% для Нистатин лечение пациентов.

* Предметы без последующей культуры для какой-либо причине были рассмотрены nonevaluable микологических ответа.
	Флуконазол	Нистатин
Поступил	96	90
Клиническое лечение	76/88 (86%)	36/78 (46%)
Микологический ликвидация *	55/72 (76%)	6/54 (11%)

Доля пациентов с клинической relapse 2 недели после окончания лечения составляла 14% для субъектов, получающих флюконазол и 16% для субъектов, получающих Нистатин. На 4 недели после окончания лечения процент больных с клинической рецидивов. 22% для флюконазол и 23% для Нистатин

Противопоказания

Флуконазол противопоказан пациентам, которые показали гиперчувствительность флуконазол или любое из его вспомогательных веществ. Нет никакой информации о кросс гиперчувствительности между флюконазол и другие азол противогрибковых препаратов. Осторожностью следует использовать в предписывающих флуконазол пациентам с повышенной чувствительности к другим азолы. Coadministration terfenadine противопоказано в пациентов, получавших флуконазол при нескольких дозах 400 мг или выше на основе результатов исследования взаимодействия нескольких дозы. Coadministration других наркотиков, известный продлить интервала QT и которые метаболизируются через фермент CYP3A4 такие, как cisapride, astemizole, Пимозид и Хинидин противопоказано в пациентов, получавших флуконазол. (См. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: Исследования взаимодействия наркотиков и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Предупреждения

Травмы печени:

Флуконазол должно осуществляться с осторожностью для пациентов с дисфункции печени. Флуконазол был связан с редких случаях серьезных печеночной токсичности, включая погибших главным образом у больных с серьезными основных медицинских условий. В случае связанных флуконазол гепатотоксичности, не очевидной взаимосвязи с общей суточной дозы, продолжительность терапии было отмечено, пола и возраста пациента. Флуконазол гепатотоксичность имеет обычно, но не всегда, был обратимы на прекращение лечения. Разработка тестов аномальные функции печени при флуконазол терапии пациентов должны контролироваться для развития более серьезных повреждений печени. Флуконазол должен быть прекращен, если клинические признаки и симптомы, в соответствии с заболевания печени, у можно приписать флюконазол.

Анафилаксия:

В редких случаях сообщается анафилаксии.

РАН:

Пациенты редко разработали exfoliative кожных заболеваний во время лечения с флюконазол. У больных с серьезными основных заболеваний (преимущественно СПИДа и новообразованиях) они редко приводят к смертельному исходу. Пациентов, которых сыпь во время лечения с флуконазол следует тщательно и препарат прекращено если поражения прогресса.

Использование во время беременности:

Существует не адекватных и контролируемых исследований флуконазол у беременных женщин. Имеющиеся данные не свидетельствуют о том, повышенный риск врожденных аномалий после однократного материнской 150 мг. Несколько случаев опубликованных сообщений описывают редкие модели различных врожденных аномалий в грудных детей подвергаются внутриутробно в высоких дозах материнской флуконазол (400-800 мг/день) во время большинство или все из первого триместра. Эти сообщения о аномалии, аналогичны показано в исследованиях на животных. Если этот препарат используется во время беременности, или если пациент становится беременной во время принимать препарат, пациент должен информироваться о потенциальной опасности для плода. (См. Меры предосторожности, беременность )

Меры предосторожности

Общие

Некоторые азолы, включая флуконазол, были связаны с пролонгацией интервала QT на ЭКГ. В ходе Постмаркетинговый надзор, было редких случаев продления QT и torsade де пуантах пациентов, принимает флуконазол. Большинство из этих сообщений связаны тяжело больных пациентов с несколькими отягощающих факторов риска, такие, как структурная болезни сердца, электролит аномалии и сопутствующего лекарства, которые, возможно, были зачитываемой для пенсии.

Флуконазол должно осуществляться с осторожностью для пациентов с этим потенциально proarrhythmic условий.

Использование флюконазол и эритромицин может увеличить риск кардиотоксичность (длительного интервала QT, torsade де пуантах) и следовательно внезапной сердечной смерти. Следует избегать такого сочетания.

Флуконазол должно осуществляться с осторожностью для пациентов с почечной дисфункцией.

Флуконазол является сильным ингибитором CYP2C9 и умеренные CYP3A4 ингибитор. Флуконазол больных, которые одновременно лечатся с наркотиками с узкого терапевтического окном метаболизируется через CYP2C9 и CYP3A4 должны контролироваться.

Когда автотранспортными средствами или эксплуатации машин, следует принять во внимание, что иногда головокружение или изъятия могут произойти.

Одна доза

Удобство и эффективность однократного устные планшета флуконазол препарата для лечения вагинальных дрожжей, которые инфекции должна быть сопоставлена приемлемости; высокий уровень наркотиков неблагоприятные события, связанные с с флуконазол (26%) против влагалищном агентов (16%) в США сравнительных клинических исследований. (См. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ и КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ .)

Наркотиков взаимодействий:

(См. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: Исследования взаимодействия наркотиков и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ .) Флуконазол является сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изоензима 2 C 9 и умеренные ингибитора CYP3A4. В дополнение к наблюдаемых / документально взаимодействий, упомянутых ниже существует опасность увеличения плазменной концентрации других соединений у CYP2C9 и CYP3A4 больных с флюконазол. Таким образом следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций и пациенты должны тщательно контролироваться. Фермент, который препятствует эффект флуконазол сохраняется 4-5 дней после прекращения обращения флуконазол, из-за долгий период полураспада флуконазол. Наблюдается клинически или потенциально значительных наркотиков взаимодействий между флюконазол и следующие агенты/классы. Они описаны более подробно ниже:

Устные hypoglycemics

Кумарин типа антикоагулянты

Фенитоин

АПФ

Rifampin

Теофиллин

Terfenadine

Cisapride

Astemizole

Rifabutin

Voriconazole

Циклоспорин

Краткосрочные действия бензодиазепинов

Триазолам

Оральные контрацептивы

Пимозид

Гидрохлоротиазид

Альфентанил

Амитриптилин, нортриптилин

Амфотерицин b

Азитромицин

Карбамазепин

Кальций кальциевых

Целекоксиб

Циклофосфамид

Фентанил

Галофантрин

Ингибиторы HMG-CoA редуктазы

Лозартана

Метадон

Нестероидные противовоспалительные препараты

Преднизон

Саквинавир

Sirolimus

Алкалоиды барвинка

Витамин a

Зидовудин

Устные hypoglycemics: клинически значимого гипогликемия может вызваны использованием флуконазол с устным hypoglycemic агентами; один человек погиб поступила из гипогликемия совместно с комбинированным использованием флюконазол и glyburide. Флуконазол уменьшает метаболизм tolbutamide, glyburide и glipizide и увеличивает плазме концентрацию этих агентов. Когда флуконазол используется одновременно с этих или других устных hypoglycemic агентов sulfonylurea, тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови и доза sulfonylurea следует скорректировать, в случае необходимости. (См. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: Исследования взаимодействия наркотиков .)

Антикоагулянтов кумарин тип: протромбиновое время может быть увеличено в больных, получающих сопутствующей флюконазол и кумарин типа-антикоагулянтов. В постмаркетинговый опыт, как с другими азол имидазола, кровотечение события (кровоподтеки, носовое, желудочно-кишечные кровотечения, Гематурия и Мелена) было зарегистрировано в связи с увеличением протромбиновое время в пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарин. Тщательный мониторинг протромбинового времени в пациентов, получавших флуконазол и кумарин типа антикоагулянтов рекомендуется. Доза корректировки варфарин может оказаться необходимым. (См. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: Исследования взаимодействия наркотиков .)

Фенитоин: Флуконазол увеличивает плазменной концентрации фенитоин. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоином в пациентов, получавших флуконазол и фенитоин. (См. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: Исследования взаимодействия наркотиков .)

Циклоспорина: Флуконазол может значительно увеличить уровень циклоспорина в пересадке почек больных с или без почек обесценения. В пациентов, получавших флуконазол и циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг концентраций циклоспорина и креатинин сыворотки. (См. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: Исследования взаимодействия наркотиков .)

Rifampin: Rifampin повышает метаболизм одновременно использоваться флюконазол. В зависимости от клинических условиях следует вопрос для увеличения дозы флуконазол, когда управление с rifampin. (См. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: Исследования взаимодействия наркотиков .)

Теофиллин: Флуконазол увеличивает концентрации сыворотки теофиллин. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации сыворотки теофиллин в пациентов, получавших флуконазол и теофиллин. (См. КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: Исследования взаимодействия наркотиков .)

Terfenadine: из возникновения серьезной сердечной

Медицинские новости по теме: Fluconazole Tablets - Флуцоназоле Таблетс