Valrubicin (N-trifluoroacetyladriamycin-14-валерат), полусинтетический аналог антрациклиновый доксорубицин является цитотоксические агент с химическим названием, (2S - СНГ) - 2-[1,2,3,4,6,11 - гексагидро - 2,5,12 - trihydroxy - 7 - метокси - 6,11 - dioxo - 4-[[2,3,6 - trideoxy - 3-[(trifluoroacetyl) амино] - ? - L - lyxo - hexopyranosyl] oxyl] - 2 - naphthacenyl] - 2 - oxoethylpentanoate. Valrubicin ? оранжевый или оранжево красные порошка, которая является весьма липофильных, растворяется в, метиленхлорид, этанол, метанол и ацетон и относительно нерастворимы в воде. Химическая формула ? C34H36F3NO13 и его молекулярный вес ? 723.65. Химическая структура показана на РИСУНКЕ 1.
РИСУНОК 1. Химическая структура Valrubicin
Valstar ? (valrubicin) стерильные решение для закапывания Intravesical предназначен для управления intravesical мочевого пузыря. Она поставляется в неводных решения, которое должно быть ослаблены до intravesical администрации. Каждый флакон Valstar содержит valrubicin в концентрации 40 мг/мл в 50% polyoxyl Кастор oil/50% обезвоживания спирта, USP без консервантов или других добавок. Решением является бесплодной и nonpyrogenic.
Valstar - клиническая фармакология
Механизм действия: Valrubicin это антрациклиновый, которое затрагивает целый ряд взаимосвязанных биологических функций, большинство из которых включают обмен нуклеиновых кислот. Она легко проникает в клетки, где она препятствует включение нуклеозидов в нуклеиновые кислоты, вызывает хромосомные пострадали и арестовывает клеточный цикл в G2. Хотя valrubicin не сильно привязан к ДНК, основным механизмом ее действий, при посредничестве valrubicin метаболитов, является вмешательство с нормальной запечатыванием взлома действий ДНК ДНК топоизомеразы II.
Фармакокинетика после Intravesical управления Valstar: когда 800 мг, Valstar было intravesically для пациентов с карцинома in situ, Valstar проникли в стенке мочевого пузыря. Средняя общая антрациклиновый концентрации в тканях пузыря превысили уровень, вызывая цитотоксичность 90% для человеческого пузыря клетки культивировали in vitro. В течение двух часов доза-срок метаболизм Valstar для его основные метаболиты N-trifluoroacetyladriamycin и N-trifluoroacetyladriamycinol незначительно. После сохранения препарат был почти полностью из организма, осушения instillate. Средний процент восстановления Valstar, N-trifluoroacetyladriamycin и общая антрациклины в 14 мочи из шести больных ? 98,6% и 0,4%, 99,0% общего объема управляемых препарата, соответственно. В течение двух часов доза-срок только нанограмм количествах Valstar были включены в плазме. Метаболиты Valstar N-trifluoroacetyladriamycin и N-trifluoroacetyladriamycinol измеряется в крови.
Общая системное воздействие антрациклины во время и после отправления intravesical Valstar зависит от состояния стенки пузыря. Средняя AUC0-6 часов (воздействие на общее антрациклины) для intravesical дозы 900 мг Valstar под 2 недели после трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (n = 6) было 78 нмоль/L?hr. У пациентов, получающих 800 мг Valstar 5 до 51 минут после типичной (n = 8) и обширные (n = 5) трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (TURBs), средняя AUC0-6 часов значения для всего антрациклины были 409 и 788 нмоль/L?hr, соответственно. AUC0-6 часов общее воздействие антрациклины был 18,382 нмоль/L?hr в один пациент, который пережили перфорированной пузыря после трансуретральная резекция, произошедшего 5 минут до отправления intravesical доза 800 мг Valstar. Администрация сопоставимых внутривенного введения дозы Valstar (600 мг/м2; n = 2), 24-часовой инфузия привели к AUC0-6 часов для всего из 11,975 нмоль/L?hr. Эти результаты показаны на РИСУНКЕ 2.
РИСУНОК 2. Сравнение означает AUC0-6 часов в Valstar клинические исследования (N = количество больных)
Пациент с перфорированной мочевого пузыря, который получил 800 мг Valstar intravesically разработали серьезные лейкопения и нейтропения приблизительно через две недели после лекарственных препаратов. Гематологические системной токсичности от Valstar не видел после intravesical доза 800 мг Valstar если не произошла перфорация мочевого пузыря.
Клинические испытания
Valstar был управляемых intravesically для в общей сложности 230 пациентов с переходным клеточная Карцинома мочевого пузыря, включая 205 пациентов, которые получили несколько загрузок дозы начиная от 200 до 900 мг. Сто семьдесят девять из 205 пациентов получил утвержденный дозы и расписание 800 мг еженедельно на несколько недель.
В 90 исследования пациентов с БЦЖ огнеупорный карцинома in situ (СНГ), 70% получил по меньшей мере 2 курса БЦЖ и 30% получил один курс БЦЖ и по крайней мере один дополнительный курс лечения с другой агент(ы) - например, Митомицин, thiotepa или интерферона. Valstar находился под начиная по крайней мере две недели после трансуретральная резекция и/или fulguration. После отправления intravesical Valstar 16 пациентов (18%) имели полный ответ документально подтверждено биопсии мочевого пузыря и цитологии на 6 месяцев после начала терапии. Средний срок ответа от начала лечения зависят от метода анализа (13,5 месяцев если измерять последний биопсии мочевого пузыря без опухоли и 21 месяц если измеренная до момента документально повторения). Ретроспективный анализ в 16 пациентов с полным ответом на Valstar продемонстрировал это время для повторения их заболевания после лечения с Valstar был длиннее время для повторения после предыдущих курсов терапия.
Из 90 пациентов с СНГ БЦЖ огнеупорный 11% (10 больных) разработан рака мочевого пузыря метастатический или глубоко инвазивных во время последующих мер; четыре из этих пациентов, кто подвергся цистэктомия, умер с метастатическим пузыря рак и шесть были признаны разработали стадии развития заболевания глубоко инвазивные (T3), при участии Лимфатический узел в одном пациента, в то время цистэктомия. Очень трудно установить, в какой степени развитие рака передовых мочевого пузыря у таких пациентов было из-за задержки в цистэктомия, должны получать лечение с Valstar (3 месяца было время последующей деятельности для определения реакции), как цистэктомия часто было задержано или никогда не была выполнена несмотря на неудачу лечения с Valstar. В 10 пациентов, документально рака мочевого пузыря инвазивных или метастатической болезни медиана 17,5 месяцев задержка между время неэффективности лечения (когда цистэктомия должен кандидатских) и цистэктомия или документации рака передовых мочевого пузыря.
Показания и использование для Valstar
Valstar указывается для intravesical терапии БЦЖ огнеупорный карцинома in situ (СНГ), мочевого пузыря у пациентов, для которых немедленное цистэктомия будет связано с неприемлемым заболеваемости или смертности.
Противопоказания
Valstar противопоказан пациентам с известными гиперчувствительность к антрациклины или polyoxyl касторового масла.
У больных с параллельной мочевых путей не должны получать Valstar.
Valstar не подлежат управлению пациентам с небольшой пузыря мощностью, то есть, не в состоянии терпеть закапывания 75 мл.
Предупреждения
Пациентам следует проинформирован о том, что было показано Valstar, побудить полный ответ в всего лишь около 1 в 5 больных с БЦЖ огнеупоров стран СНГ, и что задержки цистэктомия может привести к развитию рака метастатического мочевого пузыря, который является смертельным. Точный риск развития рака мочевого пузыря метастатического от такой задержки может быть сложно оценить (см.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
) но увеличение цистэктомия дольше задерживается в присутствии членов сохраняющихся СНГ. Если это не полный ответ СНГ на лечение после 3 месяцев или СНГ повторяется, цистэктомия должен быть пересмотрен.
Valstar не должно осуществляться для пациентов с перфорированной мочевого пузыря или для тех, в ком целостности слизистой оболочки мочевого пузыря был взломан (см.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
и КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ, Фармакокинетика рис. 2).
Для того чтобы избежать возможных опасных системных Valstar для пациентов, проходящих трансуретральная резекция мочевого пузыря, следует оценить состояние мочевого пузыря перед intravesical закапывания наркотиков. В случае возникновения перфорация мочевого пузыря администрация Valstar должно быть отложено до восстановления целостности мочевого пузыря.
Valstar должно осуществляться под наблюдением врача в использовании intravesical рака химиотерапевтических агентов.
Меры предосторожности
Общие сведения: Асептических методов необходимо использовать при администрации intravesical Valstar во избежание введения загрязняющих веществ в мочевыводящих путей или травмирование неоправданно мочевыделительной слизистой.
Информация для пациентов: пациенты должны информироваться что Valstar было показано, побудить полные ответы лишь около 1 в 5 больных, и что проволочек цистэктомия может привести к развитию рака метастатического мочевого пузыря, который является смертельным. Они должны обсуждать с своим врачом относительный риск цистэктомия против риска рака метастатического мочевого пузыря (см.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
) и осознать риск возрастает более цистэктомия задерживается в присутствии сохраняющихся СНГ.
Пациенты должны быть проинформированы что основные острой токсичности с Valstar связаны с раздражительным пузыря симптомы, которые могут произойти во время закапывания и сохранение Valstar и для ограниченного периода следующие осушения. Первые 24 часа после администрации красным оттенком мочи является типичным. Пациентам следует сообщать симптомы длительное раздражительным мочевого пузыря или длительных прохождение красного цвета мочи непосредственно к их врача.
Женщины деторождения потенциал следует рекомендовать не забеременеть во время лечения. Мужчины, следует рекомендовать воздерживаться от репродуктивного деятельности при получении терапию с Valstar. Все больные репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать метод эффективной контрацепции в период лечения.
Раздражительным пузыря симптомы: Valstar следует использовать с осторожностью в больных с симптомами тяжелой раздражительным мочевого пузыря. Может возникать спазмы мочевого пузыря и спонтанное разряда intravesical instillate; пережатия мочевыделительной катетера не рекомендуется и, если должен быть выполнен под медицинским наблюдением и с осторожностью.
Наркотиков взаимодействий: Потому что системное воздействие Valstar является незначительным после intravesical администрации, потенциал для наркотиков взаимодействий низка. Были проведены исследования взаимодействия не наркотиков.
Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия: не была проведена оценка потенциала канцерогенности Valstar, но препарат вызывать повреждения ДНК в пробирке. Valstar был мутагенных in vitro исследований в Salmonella typhimurium и Escherichia coli. Valstar был кластогенные пробирного хромосомных отклонений в клетках Чо. Исследования воздействия Valstar на фертильность мужчин или женщин не было сделано.
Беременность: Беременность категории C. Valrubicin может привести к плода вред если беременная женщина подвергается препарат системно. Такое воздействие может произойти после перфорации мочевого пузыря при valrubicin терапии. Ежедневно внутривенно дозы 12 мг/кг (примерно одна шестая часть рекомендуемых человеческого intravesical дозы на основе мг/м2) данных крысы в ходе развития плода в результате пороков развития плода. Доза 24 мг/кг (примерно одна треть Рекомендуемая человеческого intravesical дозы на основе мг/м2) вызвало многочисленные, серьезные изменения в череп и скелет развивающегося плода. Эта доза также привели к обострению плода resorptions и снижение жизнеспособного плода. Таким образом valrubicin эмбриона токсичные и тератогенное. Существует не доклинические исследования воздействия внутри патологии valrubicin на развитии плода и исследования valrubicin беременных женщин не адекватной и хорошо управляемой. Если valrubicin используется во время беременности, или если пациент беременеет при получении этот препарат, следует информировать о потенциальной опасности для плода. Во время беременности следует использовать, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода. Женщины, которые могут забеременеть, следует рекомендовать избегать делать это во время терапии с Valstar.
Кормящих матерей: Не известно ли Valstar из организма в материнском молоке. Тем не менее препарат очень липофилен и любое воздействие на младенцев Valstar может создавать серьезные медицинские риски. Женщинам следует прекратить медсестер перед начало Valstar терапии.
Детская использования: Безопасность и эффективность в педиатрических больных не были созданы.
Гериатрические использования: Потому что карцинома in situ мочевого пузыря обычно встречается людей старшего возраста, в 85% пациентов, поступил в клинических исследованиях Valstar были более чем 60 лет (49% пациентов были более чем 70 лет). В первичной эффективность исследований 69,5 года средний возраст населения. Существует не конкретных мер предосторожности относительно использования Valstar в гериатрической больных, которые иначе в добром здравии.
Побочные реакции
Примерно 84% пациентов, получавших intravesical Valstar в клинические исследования опытных местных неблагоприятных явлений, но примерно половина пациентов сообщили симптомы раздражительным пузыря до лечения. Местные побочных реакции, связанной с Valstar, обычно во время или вскоре после закапывания и решить в течение 1-7 дней после того, как instillate удаляется из мочевого пузыря.
Таблица 1 отображает частоту местных неблагоприятных опыта на базовом и во время лечения среди 170 пациентов, получавших дозы 800 мг Valstar ? (valrubicin) стерильные решение для Intravesical закапывания в схему лечения множественной цикла. Только 7 из 143 больных, которые планировалось получить шесть дозы не получать все запланированные доз из появления симптомов местного пузыря.
ТАБЛИЦА 1
Появление местных неблагоприятных реакций до и во время
Лечение с Intravesical Valstar (% пациентов)
|
|
|
Пациенты, которые получил несколько цикл
Схема лечения в 800 мг/дозе
(N = 170)
|
|
Реакция
|
До
Лечение
|
В течение 6 недель
Курс лечения
|
ЛЮБОЕ МЕСТНОЕ
СИМПТОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
|
45%
|
88%
|
|
Мочевой частота
|
30%
|
61%
|
|
Дизурия
|
11%
|
56%
|
|
Мочевых срочности
|
27%
|
57%
|
|
Спазмы мочевого пузыря
|
3%
|
31%
|
|
Гематурия
|
11%
|
29%
|
|
Пузырь боли
|
6%
|
28%
|
|
Недержание мочи
|
7%
|
22%
|
|
Цистит
|
4%
|
15%
|
|
Nocturia
|
2%
|
7%
|
Местные сожжение симптомы ?
Процедура связанных С
|
0%
|
5%
|
|
Уретральные боли
|
0%
|
3%
|
|
Тазовая боль
|
1%
|
1%
|
|
Гематурия (брутто)
|
0%
|
1%
|
Большинство системных побочных проявлений, связанных с использованием Valstar были мягкий характер и self-limited, решение в течение 24 часов после введения наркотиков. Таблица 2 показывает неблагоприятные события за исключением местного пузыря симптомы, которые произошли в 1% или более из 230 пациентов, получивших хотя бы одну дозу Valstar (200 до 900 мг) в клинических испытаниях. Невозможно определить, являются ли эти события, связанные с наркотиками.
ТАБЛИЦА 2
Чаще всего сообщается О системных побочных реакций
После отправления Intravesical Valstar (% пациентов)
|
Система органов
Предпочтительный термин
|
Все пациенты, которые получили Valstar
(N = 230)
|
|
Тело в целом
|
|
Боли в области живота
|
5%
|
|
Астения
|
4%
|
|
Боли в спине
|
3%
|
|
Боль в груди
|
3%
|
|
Лихорадка
|
2%
|
|
Головная боль
|
4%
|
|
Недомогание
|
4%
|
|
Сердечно-сосудистой системы
|
|
Вазодилатацию
|
2%
|
|
Пищеварительного
|
|
Диарея
|
3%
|
|
Метеоризм
|
1%
|
|
Тошнота
|
5%
|
|
Рвота
|
2%
|
|
Hemic и лимфатической
|
|
Анемия
|
2%
|
|
Метаболические и питания
|
|
Гипергликемия
|
1%
|
|
Периферийные отек
|
1%
|
|
Опорно-двигательного аппарата
|
|
Миалгию
|
1%
|
|
Нервный
|
|
Головокружение
|
3%
|
|
Респираторные
|
|
Пневмония
|
1%
|
|
Кожа и придатков
|
|
Сыпь
|
3%
|
|
Мочеполовой
|
|
Гематурия (miscroscopic)
|
3%
|
|
Мочевого удержания
|
4%
|
|
Инфекции мочевыводящих путей
|
15%
|
Ниже перечислены побочных реакций не местные реакции, которые имели место в менее чем 1% пациентов, которые получили Valstar intravesically в клинических испытаниях. Этот список включает только неблагоприятных реакций, которые подозревались в причастности к лечению.
Болезни органов пищеварения: Tenesmus.
Метаболические и питания: Nonprotein азота увеличилось.
И придатков кожи: зуд.
Особые чувства: Вкус потери.
Мочеполовой системы: Местные раздражение, плохие мочи поток и уретрит.
Случайное paravenous экстравазационным Valstar не был связан с изъязвления кожи или некроз.
Overdosage
Нет никаких известных противоядием для передозировки Valstar. Основным ожидаемых осложнений overdosage, связанных с администрацией intravesical будет соответствовать раздражительным пузыря симптомов.
Миелосуппрессия возможна, если Valstar случайно под системно или значительных системных воздействие происходит после intravesical администрации (например, в больных с разрыва плодного пузыря/перфорации). Максимальная доза допустимое в организме человека или внутрибрюшинной или внутривенно администрацией составляет 600 мг/м2. Лейкопения и нейтропения, начинается в течение одной недели дозы администрации, с nadirs на второй неделе и восстановления, как правило, на третьей неделе ограничивающим токсичность дозы. Если Valstar администрируется когда подозревается разрыв мочевого пузыря или перфорация, еженедельный мониторинг complete крови счетчиков следует выполнять на 3 недели.
Дозировка Valstar и управление
Valstar в дозе 800 мг под intravesically рекомендуется один раз в неделю в течение шести недель. Администрации следует отложить по крайней мере две недели после трансуретральная резекция и/или fulguration. Для каждого закапывания четыре 5 мл флаконах (200 мг valrubicin/5 мл флаконе) должно быть позволено тепло медленно до комнатной температуры, но не нагревается. 20 Миллилитров Valstar тогда должны быть выведены из четырех флаконов и разбавленные 55 мл 0.9% натрия хлорид инъекций, USP, обеспечивая 75 мл разбавленный раствор Valstar. Уретральные катетер следует вставить в пузыря пациента в асептических условиях, дренируемых мочевого пузыря и разреженных 75 мл Valstar решения, медленно внушал через поток гравитации в течение нескольких минут. Катетер затем должны быть сняты. Пациент должен сохранить препарата за два часа до осушения. В конце двух часов должен аннулировать все пациенты. (У некоторых пациентов будет не в состоянии сохранить препарат для полной два часа). Пациентам быть поручено поддерживать адекватной гидратации, после лечения.
Больных, получающих Valstar для огнеупорных карцинома in situ тщательно контролироваться для возобновления болезни или прогрессии. Рекомендуемые оценки включают в себя Уретроскоп, биопсия и мочи цитологии каждые 3 месяца.
Администрация меры предосторожности: Как рекомендовано с другими цитотоксические агентами, следует проявлять осторожность при обработке и подготовке решения Valstar. Контактная токсичность, общие и серьезные с другими антрациклины не является типичным с Valstar и когда заметил, был мягким. Кожные реакции может возникнуть с случайного воздействия. В ходе подготовки и администрации препарата рекомендуется использовать очки, перчатки и защитные платья. Раздражение глаз также сообщалось с случайного воздействия. Если это произойдет, глаза должны быть записаны на диск с водой немедленно и тщательно. Следует использовать процедуры для надлежащей обработки и утилизации противораковых лекарств.
?
-
⁴
Разливами следует очистке отбеливателей хлора withundiluted.
Valstar стерильные решение содержит polyoxyl касторовое масло, которое было известно, что вызывает выщелачивание di(2-ethylhexyl) фталат (ДЭГФ) гепатотоксичными пластификатор, из поливинилхлорида (ПВХ) сумки и внутривенных трубку. Valstar решения следует подготовить и сохранены в стекло, полипропилен, или Полиолефиновые контейнеров и труб. Рекомендуем использовать-ДЭГФ содержащих наборы администрации, такие, как те, которые являются полиэтилен облицовка.
Подготовка для администрации: Valstar стерильные решение для закапывания Intravesical представляет собой четкие красные решение. Визуально следует исследовать для твердых частиц и обесцвечивания до администрации. При температурах ниже 4 ? C polyoxyl касторовое масло может начать сформировать восковые осадка. Если это произойдет, флакон следует разогрет в руке до тех пор, пока решение является очевидным. Если до сих пор встречается твердых частиц, не находиться под Valstar.
Стабильность: Неоткрытое флаконов Valstar стабильной до даты, указанной на упаковке при хранении в охлажденном условиях на 2 ?-8 ? C (36 ?-46 ? F). Не будет нагревать флаконов. Valstar растворяется в 0.9% натрия хлорид инъекции, USP для администрации является стабильным за 12 часов при температуре до 25 ? C (77 ? F). Так как не имеется данных совместимости, Valstar не должны быть смешаны с другими препаратами.
Как это Valstar поставляется
Стерильные Valstar решение для закапывания Intravesical представляет собой четкие красные решение в polyoxyl касторовое масло/обезвоживания спирта, USP, содержащая 40 мг valrubicin мл. Стерильные Valstar решение для закапывания Intravesical доступен в одноразового использования, ясный стеклянных флаконах, индивидуально упакованы в следующих размерах:
|
НДЦ 67979-001-01
|
Упаковка 4, 5мл
Одноразового флаконов (200 мг/5 мл)
|
|
НДЦ 67979-001-02
|
Коробка 24, 5 мл
Одноразового флаконов (200 мг/5 мл)
|
Хранить флаконов под холодильного оборудования на 2 ?-8 ? C (36 ?-46 ? F) в коробке. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ.
Для получения дополнительной информации звоните 1-800-462-3636
Изготовлена для:
Эндо фармацевтика Solutions Inc.
Форд Chadds, ПА 19317
От:
Бен место Laboratories, Inc.
Бедфорд, OH 44146
Valstar ? является товарным знаком Эндо фармацевтика.
© 2011 Эндо фармацевтика
111005 Августа 2011
ССЫЛКИ
-
NIOSH Alert: Предотвращение профессионального облучения противоопухолевые средства и других опасных наркотиков в медицинских учреждениях. 2004. США Департамент здравоохранения и социальных служб, служба общественного здравоохранения, центры по контролю за заболеваниями и профилактике, Национальный институт безопасности и гигиены труда, DHHS (NIOSH) публикация ? 2004-165.
-
Оша техническое руководство, Тед 1-0.15A, в разделе VI: глава 2. Управление профессионального воздействия опасных наркотиков. ОША, 1999. http://www.OSHA.gov/DTS/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.HTML
-
Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. ASHP руководство по обработке опасных наркотиков. Ам 63:1172?1193 j медико параметры сравнения (2006)
-
Polovich, м., белый, ж. м. и Келлехер, л.о. (ред.) 2005 года. Химиотерапия и биотерапии руководящие принципы и рекомендации по практике (2-е. Ред.) Питтсбург, Пенсильвания: Онкология медсестер общества.
Пакет Label ? принцип экрана ? флаконе надпись
Пакет Label ? принцип экрана ? Упаковка ? 4 флакона
Пакет Label ? принцип экрана ? упаковка ? 24 флакона
Valstar
valrubicin раствор, концентрат
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Изменен: 10/2011
Эндо фармацевтика Solutions Inc.
