Xopenex

Общее название: levalbuterol гидрохлорид
Лекарственная форма: ингаляции решение
Решение при вдыхании Xopenex ? (levalbuterol HCl)
0,31 мг *, 0,63 мг *, 1,25 мг *

* Потенции, выраженный в виде levalbuterol

ПРОПИСЫВАНИЯ ИНФОРМАЦИИ

ОПИСАНИЕ:

Xopenex (levalbuterol HCl) вдыхании решением является бесплодной, четкие, бесцветный, свободные консервант раствором соли гидрохлорида levalbuterol, (R)-энантиомера рацемического albuterol вещество наркотиков. Levalbuterol HCl это агонист относительно селективный beta2-адренергическим рецепторов (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). Химическое название для levalbuterol HCl ? (R) - ?1-[[(1,1-dimethylethyl) амино] бромистого] -4-гидрокси-1,3-benzenedimethanol гидрохлорид и ее установленным химическая структура выглядит следующим образом:

Молекулярная масса levalbuterol HCl 275.8, которая его эмпирическая формула C13H21NO3?HCl. Это белый-кремовый, кристаллическое вещество с температурой плавления около 187 ? C и растворимость приблизительно 180 мг/мл в воде.

Levalbuterol HCl это изменение название (R) USAN-albuterol HCl в Соединенных Штатах Америки.

Xopenex (levalbuterol HCl) вдыхании решение поставляется в единицу дозы флаконов и требует не разбавления до администрации ингаляторы. Каждый 3 мл флакон подразделение доза содержит 0.31 мг levalbuterol (как 0,36 мг levalbuterol HCl) или 0,63 мг levalbuterol (как 0,73 мг levalbuterol HCl) или 1,25 мг levalbuterol (как 1,44 мг levalbuterol HCl), хлорид натрия для корректировки тонуса и серной кислоты для корректировки РН до 4.0 (3,3 до 4.5).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ:

Активация бета адренергическим рецепторов на дыхательные пути гладкие мышцы приводит к активации adenylcyclase и к увеличению внутриклеточной концентрации циклических 3?, 5?-Аденозинмонофосфат (ЦАМФ). Это увеличение в ЦАМФ приводит к активации протеинкиназа A, который препятствует фосфорилирование миозин и снижает концентрации внутриклеточных ионный кальций, что привело к релаксации. Levalbuterol смягчает гладких мышц всех Airways, от трахеи для терминала бронхиол. Levalbuterol действует как функциональный антагонист расслабиться авиа независимо от участвующих, spasmogen таким образом, защиту от всех проблем bronchoconstrictor. Увеличение ЦАМФ концентрации также связаны с ингибированием выпуска посредников от Тучные клетки в дыхательных путях.

Хотя признано, что beta2-адренергическим рецепторы являются преобладающим рецепторов на бронхиальную гладкие мышцы, данные указывают на то, что есть население beta2-рецепторов в сердце человека, которые составляют от 10% до 50% от сердца beta-adrenergic рецепторов. Не было установлено точное функции этих рецепторов (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ). Однако все beta-adrenergic агонистом наркотики может привести значительный эффект сердечно-сосудистой системы в некоторых пациентов, как измеряется пульса, артериального давления, симптомы или электрокардиографические изменения.

Доклинические исследования

Результаты in vitro исследования привязки для человеческого beta-adrenergic рецепторов продемонстрировал, что levalbuterol имеет примерно вдвое большую привязки близость чем рацемического albuterol и примерно 100-fold большую привязки близость чем (S)-albuterol. В Гвинея свинью airways, levalbuterol HCl и рацемический albuterol снизились ответ на spasmogens (ацетилхолина и гистамин), тогда как (S)-albuterol была неэффективной. Эти результаты указывают на то, что отхаркивающим эффекты рацемического albuterol объясняются (R)-энантиомера.

Внутривенное исследования на крысах с рацемического albuterol сульфат свидетельствуют что albuterol пересекает Гематоэнцефалический барьер и достигает мозга концентрации составляет около 5,0% от плазменной концентрации. В структурах за пределами Гематоэнцефалический барьер (pineal и гипофиза желез) albuterol концентрации были обнаружены в 100 раз в целом мозге.

Исследования в лабораторных животных (minipigs грызунами и собак), продемонстрировали возникновения сердечных аритмий и внезапной смерти (с гистологическому доказательств некроза миокарда) когда бета агонистов и метилксантинов находятся в ведении одновременно. Клиническую значимость этих результатов не известно.

Фармакокинетика (взрослых И подростков ?12 лет старый)

Ингаляции фармакокинетике Xopenex ингаляционной решения были расследованы в рамках рандомизированных исследования кросс за 30 здоровых взрослых следующей администрации разовой дозы 1,25 мг и накопленной дозы 5 мг Xopenex ингаляционной раствора и однократного 2,5 мг и накопленной дозы 10 мг рацемического albuterol сульфат ингаляционной решения, ингаляторы с помощью PARI LC Jet ? распылитель с компрессором Дура-Neb ? 2000.

После отправления одного 1,25 мг дозы Xopenex ингаляционной раствора, подверженности (R)-albuterol (АУК 3,3 ng?hr/мл) было приблизительно 2-секционное выше, чем следующие отправления одного 2,5 мг дозы рацемического albuterol ингаляционной раствора (АУК 1,7 ng?hr/мл) (см. Таблица 1 ). После отправления доза кумулятивный 5 мг Xopenex ингаляционной раствора (1,25 мг каждые 30 минут в общей сложности четыре дозы) или кумулятивный 10 мг доза раствора при вдыхании рацемического albuterol (2,5 мг каждые 30 минут в общей сложности четыре дозы), Cmax и АУК (R)-albuterol были сопоставимы (см. Таблица 1 ).

Таблица 1: Средние значения (SD) для Фармакокинетические параметров в здоровых взрослых

? медиана (мин., Макс.) за Tmax.
* Негативные Tmax указывает, что Cmax произошло между первым и последним nebulizations.
** Значения отражают только (R)-albuterol и не включают (S)-albuterol.
		Одна доза			Накопленной дозы
		Xopenex 1,25 мг	Рацемический albuterol сульфатность 2,5 мг		Xopenex 5 мг	Рацемический albuterol сульфатность 10 мг
Cmax (нг/мл)
(R)-albuterol		1.1 (0.45)	0.8 (0.41)**		4.5 (2.20)	4.2 (1.51)**
Tmax ? (h)
(R)-albuterol		0.2 (0.17, 0.37)	0.2 (0.17, 1.50)		0.2 (?0.18 *, 1,25)	0.2 (?0.28 *, 1.00)
AUC (ng?h/мл)
(R)-albuterol		3.3 (1.58)	1.7 (0.99)**		17.4 (8.56)	16.0 (7.12)**
T? (h)
(R)-albuterol		3.3 (2.48)	1.5 (0.61)		4.0 (1.05)	4.1 (0.97)

Фармакокинетика (дети 6?11 лет старый)

Фармакокинетические параметры (R) - и S - albuterol у детей с астмой были получены с помощью Фармакокинетические анализа населения. Эти данные представлены в Таблица 2 . Для сравнения взрослых данные, полученные обычных Фармакокинетические анализа различных исследования также представлены в Таблица 2 .

В детей, АУК и Cmax (R)-albuterol, после отправления 0,63 мг Xopenex ингаляционной решения были сопоставимы с тех следующей администрации 1,25 мг рацемического albuterol сульфат ингаляционной решения.

Когда же дозе 0,63 мг Xopenex был для детей и взрослых, предсказанных Cmax (R) ?albuterol в детей аналогичен в взрослых (0,52-0,56 нг/мл), в то время как прогнозируемые АУК в детях (2,55 ng?hr/мл) было около 1,5 раза выше, чем у взрослых (1,65 ng?hr/мл). Эти данные подтверждают более низкие дозы для детей 6-11 лет по сравнению с взрослыми дозы (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Таблица 2: (R)-Albuterol воздействие на взрослых и педиатрии темы (6-11 лет)

значения являются предсказал, взяв на себя линейной фармакокинетике
b данные, полученные из Таблица 1
c площадь под плазменной концентрации от времени 0 до бесконечности
d максимальная концентрация плазмы
	Дети 6-11 лет					Взрослые ?12 лет
Лечение	Xopenex 0,31 мг	Xopenex 0,63 мг	Рацемический albuterol 1,25 мг	Рацемический albuterol 2,5 мг		Xopenex 0,63 мг	Xopenex 1,25 мг
C AUC0-? (ng?hr/мл)	1.36	2.55	2.65	5.02		1.65	3.3 b
D Cmax (нг/мл)	0.303	0.521	0.553	1.08		0,56	1.1 b

Метаболизм и ликвидации

В опубликованной литературе информация свидетельствует о том, что основной фермент, ответственных за метаболизм albuterol энантиомеры в организме человека является SULT1A3 (sulfotransferase). Когда рацемического albuterol находился под внутривенно или через вдыхание после перорального древесного угля, было 3 - 4 раза разница в районе, находящемся под концентрация время кривых (R)- и концентрации albuterol (S) - энантиомеры albuterol с (S) - неизменно выше. Однако, без предварительной очистки угля, после устного или вдыхания администрации различия были 8-к 24-fold, о том, что (R)-albuterol является преимущественно метаболизируются в желудочно-кишечного тракта, предположительно SULT1A3.

Первичный маршрут ликвидации albuterol энантиомеры ? через почки экскреции (80% до 100%) родительского соединения или первичного метаболита. Менее 20% препарата обнаружен в Кале. После внутривенного введения рацемического albuterol, от 25% и 46% (R) - albuterol часть дозы был из организма как неизменным (R) - albuterol в моче.

Особых групп населения

Печеночных обесценение: Эффект печеночных обесценения на фармакокинетики решения при вдыхании Xopenex не вычисляется.

Почечная обесценение: Эффект почек обесценения на фармакокинетику рацемического albuterol оценивалась в 5 субъектах с зазором креатинина 7 до 53 мл/мин, и результаты были сопоставлены с теми, от здоровых добровольцев. Почечные заболевания не имеет силы на период полураспада, но сократилось 67% в рацемического albuterol разминирования. Необходимо с осторожностью подходить при администрировании высоких доз Xopenex ингаляционной решения для больных с почечной обесценения.

Фармакодинамики (взрослых И подростков ?12 лет старый)

В рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых, кросс за исследования, 20 взрослых с лёгкой умеренной астмой получил доз Xopenex ингаляционной раствора (0.31, 0,63 и 1,25 мг) и рацемический albuterol сульфата ингаляционной решение (2,5 мг). Все дозы активного лечения производится значительно большей bronchodilation (если судить по процентное изменение с pre-dose средняя FEV1) чем плацебо, и не наблюдалось значительной разницы между любыми из оружия активного лечения. Bronchodilator ответы на 1,25 мг раствора при вдыхании Xopenex и 2,5 мг рацемического albuterol сульфат ингаляционной решения были клинически сопоставимых над 6-часовой период, за исключением использования чуть дольше срок действий (> 15% увеличение FEV1 от базовой линии) после отправления 1,25 мг Xopenex ингаляционной решения. Системные beta-adrenergic негативные последствия были замечены с всех активных дозы и были связаны как правило доза с для (R)-albuterol. Xopenex ингаляционной решения на 1,25 мг подготовил несколько более высокими темпами системных beta-adrenergic побочных эффектов, чем 2,5 мг доза рацемического albuterol сульфат ингаляционной решения.

В рандомизированных двойных слепых, плацебо контролируемых, кросс за исследования, 12 взрослых с лёгкой умеренной астмой были оспорены хлоридом 20 ингаляционных methacholine и 180 минут после отправления однократным 2,5 мг рацемического albuterol сульфата, 1,25 мг Xopenex, 1,25 мг (S)-albuterol, или плацебо, используя PARI LC Jet ? распылитель. Сульфат рацемического albuterol, Xopenex и (S)-albuterol имеют защитный эффект против methacholine индуцированных бронхоспазм через 20 минут после администрации, хотя эффект (S)-albuterol было минимальным. На 180 минут после администрации bronchoprotective эффект 1,25 мг Xopenex был сопоставим с 2,5 мг рацемического albuterol сульфата. На 180 минут после администрации, 1,25 мг (S)-albuterol не имеет bronchoprotective силы.

В рамках клинического исследования взрослых с лёгкой умеренной астмы сопоставимой эффективности (измеряемый переход от базовой линии FEV1) и безопасности (если судить по ЧСС, кровяное давление, ЭКГ, сыворотка калия и тремор) были продемонстрированы после накопленной дозы 5 мг Xopenex ингаляционной раствора (четыре последовательных дозы 1,25 мг, управляемых каждые 30 минут) и 10 мг раствора при вдыхании рацемического albuterol сульфат (четыре последовательных дозах 2,5 мг, управляемых каждые 30 минут).

Клинические испытания (взрослых И подростков ?12 лет старый)

Безопасность и эффективность Xopenex при вдыхании решения были вычисленного в 4 недели, многоцентровое, рандомизированных, двойного слепого, плацебо контролируемых, параллельно группа исследования на 362 взрослых и подростков больных до 12 лет и старше, с лёгкой умеренной астмой (средний базовый FEV1 60% от предсказал). Примерно половина пациентов получали ингаляционных кортикостероидов. Пациенты были рандомизированы для получения Xopenex 0,63 мг, Xopenex 1,25 мг, рацемические albuterol сульфата 1,25 мг, рацемические albuterol сульфата 2,5 мг или плацебо три раза в день, управляемых через распылитель PARI LC Plus ? и Дура-Neb ? портативный компрессор. Рацемический albuterol, сделанное хлорфторуглеродов (ХФУ) доза дозированных ингаляторов (MDI) был использован по мере необходимости как спасения лекарства.

Эффективность, как измеряется означает, что изменение в процентах от базовой линии FEV1, был продемонстрирован для всех активных схемы лечения по сравнению с плацебо на 1 день и день 29. На обоих день 1 (см. Рисунок 1 ) и день 29 (см. Рисунок 2 ), 1,25 мг Xopenex продемонстрировал крупнейший среднее процентное изменение от базовой линии FEV1 по сравнению с другими активных методов лечения. Доза 0,63 мг Xopenex и 2,5 мг рацемического albuterol сульфат производства клинически сопоставимых означает, что изменение в процентах от базовой линии FEV1 на 1 день и день 29.

Рисунок 1: Означает изменение % от базовой линии FEV1 на 1 день, взрослых и подростков ?12 лет

Рисунок 2: Означает изменение % от базовой линии FEV1 на день 29, взрослых и подростков ?12 лет

Среднее время для начала 15% увеличение FEV1 над базовой levalbuterol при дозах 0,63 мг и 1,25 мг был примерно 17 минут и 10 минут, соответственно, и среднее время на пик эффекта для обеих дозах был примерно через 1,5 часа после 4 недель лечения. Средняя продолжительность воздействия, как измеряется > 15% больше от базовой линии FEV1, был примерно 5 часов после отправления 0,63 мг levalbuterol и примерно через 6 часов после отправления 1,25 мг levalbuterol после 4 недель лечения. В некоторых больных продолжительность воздействия был до 8 часов.

Клинические испытания (дети 6?11 лет старый)

Многоцентровые, рандомизированных, двойного слепого плацебо активных контролируемые и исследование было проведено при лёгкой умеренной астмы у детей (средний базовый FEV1 73% от предсказал) (n = 316). После обкатки 1 неделю плацебо предметы были рандомизированы в albuterol Xopenex (0.31 или 0,63 мг), рацемические (1,25 или 2,5 мг) или плацебо, которые были поставлены три раза в день в течение 3 недель, с помощью PARI LC Plus ? распылитель и Дура-Neb ? 3000 компрессора.

Эффективность, как измеряется средняя пиковая процентное изменение от базовой линии FEV1, был продемонстрирован для всех активных схемы лечения по сравнению с плацебо на 1 день и день 21. Время профиль FEV1 кривых для 1 день и день 21 показаны на Рисунок 3 и Рисунок 4 , соответственно. Наступление эффекта (время на 15% превышает в FEV1 базовый тест день) и продолжительность воздействия (обслуживание > на 15% больше в FEV1 над базовой-тест день) levalbuterol были клинически сопоставимы рацемического albuterol.

Рисунок 3: Означает изменение в процентах от базового FEV1 в день 1, дети до 6-11 лет

Рисунок 4: Означает изменение в процентах от базового FEV1 на день 21, дети до 6-11 лет

ПОКАЗАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ:

Xopenex (levalbuterol HCl) вдыхании решения указывается для лечения или профилактики bronchospasm в взрослых, подростков и детей 6 лет и старше с обратимых обструктивного дыхательных путей заболеванием.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Xopenex (levalbuterol HCl) вдыхании решения противопоказан пациентам с историей гиперчувствительность к levalbuterol HCl или рацемические albuterol.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ:

1. Парадоксально Bronchospasm: Как другой вдыхании beta-adrenergic агонистов, Xopenex ингаляционной решение может произвести парадоксальным bronchospasm, которые могут быть жизни угрожает. Если происходит парадоксальная bronchospasm, Xopenex ингаляционной решение должно быть немедленно прекращено и альтернативной терапии возбуждено. Следует признать, что парадоксально, bronchospasm, когда связанные с ингаляционных препаратов, часто возникает с первого использования нового фильтра или флакона.
2. Ухудшение астма: Астма может ухудшиться остро в течение часа или хронически через несколько дней или дольше. Если пациент нуждается больше доз чем обычно решения ингаляции Xopenex, это может быть маркер дестабилизации астмы и требует переоценки пациента и схемы лечения, уделяя особое внимание возможные потребности в противовоспалительное лечение, например, кортикостероиды.
3. Использование противовоспалительные агентов: использование beta-adrenergic агонистом bronchodilators только может быть недостаточно для контроля астмы у многих больных. Ранних следует быть вопрос для добавления противовоспалительные агенты, например, кортикостероидов, терапевтического лечения.
4. Сердечно-сосудистые эффекты: Xopenex ингаляционной решение, как и все другие beta-adrenergic агонистов может производить клинически значимого сердечно-эффект в некоторых пациентов, как измеряется пульса, артериальное давление и/или симптомы. Хотя такие последствия, нередко после отправления Xopenex ингаляционной решения в рекомендуемых дозах, если они происходят, препарат может потребоваться прекратить. Кроме того бета агонистов производить изменения ЭКГ, такие как выравнивание t волна, продление QTc интервала и депрессия сегмента ST поступало. Клиническую значимость этих результатов не известно. Таким образом решение ингаляции Xopenex, как все sympathomimetic амины, следует использовать с осторожностью в больных с сердечно-сосудистыми расстройствами, особенно коронарной недостаточности сердечных аритмий и гипертонии.
5. Не превышают Рекомендуемые дозы: погибших было зарегистрировано в связи с чрезмерным использованием ингаляционных препаратов sympathomimetic в больных астмой. Точная причина смерти неизвестна, но сердца после неожиданного развития тяжелой астмой острого кризиса и последующего гипоксии подозревается.
6. Непосредственной реакции гиперчувствительности: Реакции гиперчувствительности немедленного может произойти после отправления рацемического albuterol, как показано в редких случаях крапивница, ангиодистрофия, сыпь, bronchospasm, анафилаксия и орофарингеального отек. Потенциал для гиперчувствительность должны рассматриваться в клинической оценке пациентами, которые испытывают реакции гиперчувствительности немедленного при получении решения при вдыхании Xopenex.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ:

Общие

Levalbuterol HCl, как все sympathomimetic амины, следует использовать с осторожностью в больных с сердечно-сосудистыми расстройствами, особенно коронарная недостаточность, гипертония и сердечных аритмий; у больных с судорожных расстройств, гипертиреоз или сахарный диабет; и у пациентов, которые отвечали необычно sympathomimetic амины. Клинически значимые изменения в систолического и диастолического артериального давления в отдельных пациентов и можно было ожидать в некоторых больных после использования любых beta-adrenergic bronchodilator.

Большие дозы внутривенного рацемического albuterol было зарегистрировано усугубить существовавшие ранее сахарный диабет и ketoacidosis. Как с другими препаратами beta-adrenergic агонистом levalbuterol может дать значительные Гипокалиемия в некоторых пациентов, возможно через внутриклеточных Маневровый, которая может оказать неблагоприятное сердечно-сосудистой. Это обычно преходящими, не требующие добавок.

Информация для пациентов

Смотрите иллюстрированных пациента инструкции по эксплуатации.

Акция Xopenex (levalbuterol HCl) вдыхании решения может длиться до 8 часов. Xopenex ингаляционной решения следует использовать не более часто, чем рекомендуется. Не увеличивать дозу или частота дозирования Xopenex ингаляционной решения без консультаций с вашим врачом. Если вы обнаружите, что лечение с Xopenex ингаляционной решения становится менее эффективным для симптоматическое облегчение, ваши симптомы становятся хуже, или вам необходимо использовать более часто, чем обычно, вам следует немедленно искать медицинской помощи. В то время как вы принимаете решение ингаляции Xopenex, другие ингаляционных препаратов и астмы лекарства следует использовать только по указанию вашим врачом. Общие неблагоприятные эффекты включают сердцебиение, боль в груди, быстрого ритма сердца, головная боль, головокружение и тремор или нервозности. Если вы не беременных или кормящих, обратитесь к врачу о использовании решения при вдыхании Xopenex.

Эффективного и безопасного использования Xopenex ингаляционной решения требует рассмотрения следующую информацию в дополнение к этому в пациента инструкции по эксплуатации:

Xopenex ингаляционной решение одноразового полиэтилена низкой плотности (LDPE) пузырьки должны быть защищены от света и чрезмерной жары. Магазин в защитную пленку почту между 20 ? C и 25 ? C (68 ? F и 77 ? F) [см. USP контролируемых комнатной температуре]. Не следует использовать после истечения срока штамп на контейнере. Неиспользованных флаконов должны храниться в почту защитную пленку. После открытия почту пленку флаконов следует использовать в течение 2 недель. Флаконов из дипломатической почты, не используется немедленно, следует защищены от света и использовать в течение 1 недели. Если решение не является бесцветное отказаться от любых флакона.

Не были созданы наркотиков совместимости (физические и химические), эффективность и безопасность Xopenex ингаляционной решения при смешивании с другими наркотиками в распылитель.

Наркотиков взаимодействий

Другие bronchodilators короткого действия sympathomimetic аэрозолей или адреналина следует использовать с осторожностью с levalbuterol. Если дополнительные адренергическим препараты должны управляться любой маршрут, они должны использоваться с осторожностью во избежание пагубных последствий сердечно-сосудистой системы.

1. Beta-blockers: Beta-adrenergic рецептор блокирующих агентов не только блокировать легочной эффект бета агонистов такие как Xopenex (levalbuterol HCl) вдыхании решения, но может также принести серьезные bronchospasm у больных астмой. Таким образом больных астмой следует не обычно относиться с beta-blockers. Однако при определенных обстоятельствах, например, профилактика после инфаркта миокарда, может быть не приемлемые альтернативы для использования beta-adrenergic блокирование агентов в больных астмой. В этой настройке cardioselective beta-blockers можно было рассмотреть, хотя они должны применяться с осторожностью.
2. Диуретики: ЭКГ изменения и/или Гипокалиемия, которые могут в результате отправления резервирования диуретики калия (например, цикла или тиазидные диуретики) может быть остро усугубляемый бета агонистов, особенно при превышении Рекомендуемая доза бета агонистом. Хотя Клиническое значение этих эффектов не известно, с осторожностью coadministration бета агонистов с экономное диуретики калия.
3. Дигоксина: Средняя снижения уровня дигоксина сыворотки 16% и 22% были продемонстрированы после внутривенного введения и устные отправления однодозная рацемического albuterol, соответственно, для нормальной добровольцев, которые получили дигоксина на 10 дней. Клиническую значимость этих результатов для пациентов с обструктивным дыхательных путей заболеванием, получают levalbuterol HCl и дигоксина на основе хронической является неясным. Тем не менее было бы целесообразно тщательно оценить дигоксина уровни сыворотки у пациентов, которые в настоящее время получают дигоксина и Xopenex ингаляционной решения.
4. Ингибиторы Oxidase Monoamine или трехъядерные антидепрессанты: Xopenex ингаляционной решение должно осуществляться с крайней осторожностью для пациентов с monoamine oxidase ингибиторы или трехъядерные антидепрессанты, или в течение 2 недель прекращения таких агентов, потому что может potentiated действия levalbuterol HCl в сосудистой системе.

Канцерогенеза, мутагенеза И ухудшение плодородия

Не канцерогенеза или ухудшение плодородия исследований были проведены с levalbuterol HCl только. Однако для его потенциала канцерогенности и способность отражаться на плодовитости, изучался рацемического albuterol сульфат.

В 2-летнего исследования на крысах Спрэг Dawley рацемические albuterol сульфат вызвала значительные дозы увеличение числа случаев доброкачественных leiomyomas mesovarium и выше пищей доз 2 мг/кг (примерно 2 раза максимальная Рекомендуемая суточная доза при вдыхании levalbuterol HCl для взрослых и детей на основе мг/м2). В другом исследовании этот эффект был заблокирован coadministration пропанолол, неселективных beta-adrenergic антагониста. В 18-месячного исследования на CD-1 мышей рацемические albuterol сульфат показали никаких признаков tumorigenicity в диетических дозах до 500 мг/кг (примерно в 260 раз максимальная Рекомендуемая суточная доза при вдыхании levalbuterol HCl для взрослых и детей на основе мг/м2). В исследовании 22 месяца в Золотой хомячка рацемические albuterol сульфат было никаких доказательств tumorigenicity в диетических дозах до 50 мг/кг (примерно 35 раз максимальная Рекомендуемая суточная доза при вдыхании levalbuterol HCl для взрослых и детей на основе мг/м2).

Levalbuterol HCl не оказывает мутагенного в Эймсе тест или Чо/HPRT млекопитающих вперед генная мутация пробирного. Хотя levalbuterol HCl не был проверен на проведении, рацемические albuterol сульфат не кластогенные человека лимфоцитов периферической пробирного или в assay micronucleus мыши AH1 штамм. Размножение исследования на крысах с использованием рацемического albuterol сульфат продемонстрировала никаких свидетельств нарушения фертильности в устной дозы до 50 мг/кг (примерно 55 раз максимальная Рекомендуемая суточная доза при вдыхании levalbuterol HCl для взрослых на основе мг/м2).

Тератогенных эффектов ? Беременность категории c

В Новой Зеландии белые кролики исследование воспроизводства показано, что levalbuterol HCl не был тератогенных когда устно в дозах до 25 мг/кг (примерно 110 раз максимальная Рекомендуемая суточная доза при вдыхании levalbuterol HCl для взрослых на основе мг/м2). Однако было показано рацемического albuterol сульфат быть тератогенных на мышей и кроликов. В CD-1 мышей, учитывая рацемического albuterol сульфат подкожно исследование показало нёба формирования в 5 111 (4,5%) плодов на уровне 0,25 мг/кг (меньше, чем Максимальная рекомендуемая ежедневно ингаляционной дозы levalbuterol HCl для взрослых на основе мг/м2) и в 10 из 108 (9,3%) плодов на 2,5 мг/кг (примерно равна Максимальная рекомендуемая ежедневно ингаляционной дозы levalbuterol HCl для взрослых на основе мг/м2). Препарат не вызывать нёба образование при подкожно в дозе 0,025 мг/кг (меньше, чем максимальная Рекомендуемая суточная доза при вдыхании levalbuterol HCl для взрослых на основе мг/м2). Нёба место в 22 72 (30,5%) детей, рожденных от женщин, подкожно относиться с 2,5 мг/кг isoproterenol (позитивный элемент управления).

В Stride голландский кролики репродукции исследование показали cranioschisis в 7 из 19 плодов (37%) при рацемического albuterol сульфат был устно в дозировке 50 мг/кг (примерно 110 раз максимальная Рекомендуемая суточная доза при вдыхании levalbuterol HCl для взрослых на основе мг/м2).

Исследование, в котором крыс были питателем с radiolabeled рацемического albuterol сульфат продемонстрировал передачу материалов, связанных с наркотиками из материнской обращения к плоду.

Существует не адекватных и контролируемых исследований решения при вдыхании Xopenex у беременных женщин. Поскольку размножение животных исследования не всегда прогнозирования человеческой реакции, Xopenex ингаляционной решения следует использовать во время беременности только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

В ходе маркетинговый опыт рацемического albuterol различные врожденные аномалии, включая нёба и здоровьем дефектов, редко сообщалось в потомство пациентов с рацемического albuterol. Некоторые из матерей принимают несколько препаратов в период беременности. Не систематических дефектов можно выделить, и не были установлены отношения между использованием рацемического albuterol и врожденных аномалий.

Использование В трудовой И Доставка

Из возможности beta-adrenergic агонистов мешать матки contractility использование Xopenex ингаляционной решения для лечения bronchospasm во время родов должно ограничиваться тем пациентам, которым преимущества явно перевешивают риск.

Токолиз

Levalbuterol HCl не был одобрен для ведения преждевременных труда. Не было установлено отношение выгод: рисков при levalbuterol HCl осуществляется для токолиза. Тяжелых побочных реакциях, включая материнской отек легких, сообщили во время или после лечения недоношенных труда с бета агонистов, включая рацемического albuterol.

Кормящих матерей

Уровень плазме levalbuterol после вдыхания терапевтических доз очень низки в организме человека, но не известно, ли levalbuterol из организма в материнском молоке.

Потенциала для tumorigenicity, проявленная кормящих матерей для рацемического albuterol в исследованиях на животных и отсутствие опыта с использованием Xopenex ингаляционной решения следует принять решение прекратить медсестер или отказаться от наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью. При Xopenex ингаляционной решение находится под медсестер женщине следует соблюдать осторожность.

Педиатрия

Безопасность и эффективность решения при вдыхании Xopenex (levalbuterol HCl) были в педиатрических больных до 6 лет и старше в одном адекватного и контролируемых клинических испытаний (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ; Фармакокинетика и Клинические испытания ). Использование Xopenex в детей также поддерживается доказательствами надлежащего и контролируемых исследований Xopenex в взрослых, считая, что патофизиология и наркотиков уровень облучения и воздействия в у детей и взрослых больных в основном аналогичны. Безопасность и эффективность Xopenex в педиатрических больных в возрасте до 6 лет не было создано.

Гериатрии

Данные об использовании Xopenex у больных 65 лет и старше являются весьма ограниченными. Очень небольшое количество больных 65 лет и старше относились с решением при вдыхании Xopenex в 4-недельные клинического исследования (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ; Клинические испытания ) (n = 2 для 0,63 мг и n = 3 для 1,25 мг). В этих больных bronchodilation было отмечено после первой дозы в день 1 и после 4 недель лечения. Существует недостаточно данных, чтобы определить безопасность и эффективность Xopenex при вдыхании решения отличаются у больных < 65 лет и больных 65 лет и старше. В общем пациенты 65 лет и старше должен быть запущен в дозе 0,63 мг Xopenex ингаляционной решения. Клинически для принятия из-за недостаточной bronchodilator ответ, доза Xopenex ингаляционной решения может быть увеличено у пожилых пациентов, как мириться, в связи с частыми клинических и лабораторных мониторинг, максимально рекомендуются суточная доза (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ (ВЗРОСЛЫХ И ПОДРОСТКОВ ?12 ЛЕТ):

Неблагоприятные события, о которых сообщалось в ?2% пациентов, принимающих решение при вдыхании Xopenex или рацемические albuterol и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо в 4 недели, контролируемые клинические испытания, перечислены в Таблица 3 .

Таблица 3: Неблагоприятные события сообщалось в 4 недели, контролируемых клинических испытаний в взрослых и подростков ?12 лет

	Процент больных
Система органов Предпочтительный термин	Плацебо (n = 75)	Xopenex 1,25 мг (n = 73)	Xopenex 0,63 мг (n = 72)	Рацемический albuterol 2,5 мг (n = 74)
Тело в целом
Аллергическая реакция	1.3	0	0	2.7
Синдром гриппа	0	1.4	4.2	2.7
Случайные повреждения	0	2.7	0	0
Боль	1.3	1.4	2.8	2.7
Боли в спине	0	0	0	2.7
Сердечно-сосудистой системы
Тахикардия	0	2.7	2.8	2.7
Мигрень	0	2.7	0	0
Пищеварительная система
Диспепсия	1.3	2.7	1.4	1.4
Опорно-двигательной системы
Судороги ног	1.3	2.7	0	1.4
Центральной нервной системы
Головокружение	1.3	2.7	1.4	0
Гипертония	0	0	0	2.7
Нервозность	0	9.6	2.8	8.1
Тремор	0	6.8	0	2.7
Тревога	0	2.7	0	0
Дыхательной системы
Кашель увеличилась	2.7	4.1	1.4	2.7
Вирусная инфекция	9.3	12.3	6.9	12.2
Ринит	2.7	2.7	11.1	6.8
Синусит	2.7	1.4	4.2	2.7
Turbinate отека	0	1.4	2.8	0

Частота развития некоторых системных beta-adrenergic нежелательных эффектов (например, тремор, нервозность) был чуть меньше в группе 0,63 мг Xopenex, по сравнению с другими группами активного лечения. Клиническое значение этих небольших различий неизвестна.

Изменения в ЧСС плода через 15 минут после лекарственных препаратов и глюкозы плазмы и калия 1 час после лекарственных препаратов на 1 день и день 29 были клинически сопоставимых в Xopenex 1,25 мг и рацемический albuterol 2,5 мг групп (см. Таблица 4 ). Изменения ритма сердца и глюкозы плазмы были немного меньше в группе 0,63 мг Xopenex, по сравнению с другими группами активного лечения (см. Таблица 4 ). Клиническое значение этих небольших различий неизвестна. После 4 недель влияние на сердечного ритма, Плазма Глюкоза и плазмы калия как правило были уменьшился по сравнению с 1 день во всех группах активного лечения.

Таблица 4: Означает изменения базовых сердечного ритма на 15 минут и глюкозы и калия на 1 час после первой дозы (день 1) у взрослых и подростков ?12 лет

Лечение	Означает изменения (1 день)
	ЧСС плода (bpm)	Глюкоза (мг/дл)	Калий (мг-экв/Л)
Xopenex 0,63 мг, n = 72	2.4	4.6	0,2
Xopenex 1,25 мг, n = 73	6.9	10.3	?0.3
Рацемический albuterol 2,5 мг, n = 74	5.7	8.2	?0.3
Плацебо, n = 75	?2.8	0,2	0,2

В этом исследовании были замечены не других клинически значимых лаборатория аномалии, связанные с администрированием решения при вдыхании Xopenex.

В клинических испытаний, несколько большее количество серьезных побочных проявлений, непланового из-за неблагоприятных явлений и клинически значительных изменений ЭКГ были зарегистрированы у больных, получавших Xopenex 1,25 мг по сравнению с другими группами активного лечения.

Следующие неблагоприятные события, считается потенциально связанных с Xopenex, произошла в менее чем 2% из 292 тем, кто получил Xopenex и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо в любых клинических испытаний:

Тело в целом:	озноб, боли, боли в груди
Сердечно-сосудистой системы:	Изменения ЭКГ ненормальным, ЭКГ, гипертония,
	гипотония, обмороки
Пищеварительной системы:	диарея, сухость во рту, сухого горла, диспепсия, гастроэнтерит, тошнота
Hemic и лимфатической системы:	Лимфаденопатия
Опорно-двигательного аппарата:	судороги ног, миалгию
Нервной системы:	тревога, hypesthesia руки, бессонница, парестезию, тремор
Особые чувства:	зуд глаз

Произошли следующие события, считается потенциально связанных с Xopenex, в менее чем 2% обработанных предметов, но с частотой меньше, чем у пациентов, получавших плацебо: обострение астмы, кашель увеличилось, свистящее, потливость и рвота.

ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ (ДЕТИ 6-11 ЛЕТ):

Неблагоприятные события, о которых сообщалось в ?2% пациентов в любой группе лечению и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо в 3 недели, контролируемые клинические испытания, перечислены в Таблица 5 .

Таблица 5: Наиболее часто сообщалось О неблагоприятных событий (?2% в любой группе лечению) и эти сообщения О более часто, чем в плацебо во время двойного слепого периода (ITT населения, 6-11 лет)

Примечание: Темы могут иметь более одного нежелательных событий в системе органов и предпочтительный термин.
	Процент больных
Система органов Предпочтительный термин	Плацебо (n = 59)	Xopenex 0,31 мг (n = 66)	Xopenex 0,63 мг (n = 67)	Рацемический albuterol 1,25 мг (n = 64)	Рацемический albuterol 2,5 мг (n = 60)
Тело в целом
Боли в области живота	3.4	0	1.5	3.1	6.7
Случайные повреждения	3.4	6.1	4.5	3.1	5.0
Астения	0	3.0	3.0	1.6	1.7
Лихорадка	5.1	9.1	3.0	1.6	6.7
Головная боль	8.5	7.6	11.9	9.4	3.3
Боль	3.4	3.0	1.5	4.7	6.7
Вирусная инфекция	5.1	7.6	9.0	4.7	8.3
Пищеварительная система
Диарея	0	1.5	6.0	1.6	0
Hemic и лимфатической
Лимфаденопатия	0	3.0	0	1.6	0
Опорно-двигательной системы
Миалгию	0	0	1.5	1.6	3.3
Дыхательной системы
Астма	5.1	9.1	9.0	6.3	10.0
Фарингит	6.8	3.0	10.4	0	6.7
Ринит	1.7	6.1	10.4	3.1	5.0
Кожа и придатков
Экзема	0	0	0	0	3.3
Сыпь	0	0	7.5	1.6	0
Крапивница	0	0	3.0	0	0
Специальные чувств
Отит	1.7	0	0	0	3.3

Изменения в ЧСС, Плазма Глюкоза и сыворотку калия показаны в