точный    медикамент аптеку услугу   [расширенный поиск]

Singulair (Сингулаир)

Произношение
на русском языке: Сингулаир
на английском языке: Singulair

Singulair

Общее название: montelukast натрия
Лекарственная форма: таблетки, жевательные таблетки, устные гранул
ПОЛНАЯ ПРЕДПИСЫВАЮЩЕЕ ИНФОРМАЦИЯ

Показания и использование для Singulair

Астма

Singulair ? для профилактики и лечения хронической астмы у взрослых и педиатрических больных указывается 12 месяцев и старше.

Мероприятие индуцированных бронхоспазм

Singulair указано для предотвращения осуществления индуцированных бронхоспазм (ЕИБ) у больных 15 лет и старше.

Аллергический ринит

Singulair указывается для облегчения симптомов Сезонный аллергический ринит у больных 2 лет и старше и многолетние аллергический ринит у больных возрасте до 6 месяцев и старше.

Дозировка Singulair и администрация

Астма

Singulair следует один раз, ежедневно в вечернее время. Рекомендуются следующие дозы:

Для взрослых и подростков 15 лет и старше: одна таблетка 10 мг.

Для педиатрических больных 6 до 14 лет: один из 5 мг жевательная таблетка.

Для педиатрических больных 2 до 5 лет: один 4-мг жевательная таблетка или один пакет 4 мг устные гранул.

Для педиатрических больных 12 до 23 месяцев: один пакет 4 мг устные гранул.

Безопасность и эффективность в педиатрических больных менее 12 месяцев с астмой не установлены.

Не было никаких клинические испытания в больных астмой для оценки относительной эффективности утром и вечером дозирования. Фармакокинетика montelukast похожи ли питателем утром или вечером. Эффективность продемонстрировал астмы при montelukast отправляется в вечернее время независимо от времени потребления продовольствия.

Мероприятие индуцированных бронхоспазм (ЕИБ) у больных 15 лет и старше

Для предотвращения ЕИБ один 10 мг дозу Singulair следует по меньшей мере за 2 часа до мероприятия. Не следует использовать дополнительную дозу Singulair в течение 24 часов с момента предыдущего дозы. Пациенты уже принимают Singulair ежедневно за еще одним свидетельством (включая хронической астмы) не следует принимать дополнительную дозу для предотвращения ЕИБ. Все пациенты должны иметь для спасения агонист ? короткого действия. Безопасность и эффективность в пациентов моложе 15 лет не было создано. Ежедневные отправления Singulair для лечения хронической астмы не создан для предотвращения острых эпизодов ЕИБ.

Аллергический ринит

Для аллергический ринит Singulair следует использовать один раз в день. Эффективность была продемонстрирована на сезонный аллергический ринит при montelukast находился под утром или вечером независимо от времени потребления продовольствия. Время администрации могут индивидуальных расходов для удовлетворения потребностей пациентов.

Следующей дозы для лечения симптомов Сезонный аллергический ринит, рекомендуется:

Для взрослых и подростков 15 лет и старше: одна таблетка 10 мг.

Для педиатрических больных 6 до 14 лет: один из 5 мг жевательная таблетка.

Для педиатрических больных 2 до 5 лет: один 4-мг жевательная таблетка или один пакет 4 мг устные гранул.

Безопасность и эффективность в педиатрических больных моложе 2 лет с Сезонный аллергический ринит не установлены.

Следующей дозы для лечения симптомов многолетние аллергический ринит, рекомендуется:

Для взрослых и подростков 15 лет и старше: одна таблетка 10 мг.

Для педиатрических больных 6 до 14 лет: один из 5 мг жевательная таблетка.

Для педиатрических больных 2 до 5 лет: один 4-мг жевательная таблетка или один пакет 4 мг устные гранул.

Для педиатрических больных 6 до 23 месяцев: один пакет 4 мг устные гранул.

Безопасность и эффективность в педиатрических больных моложе, чем 6 месяцев возраста с извечной аллергического ринита не была учреждена.

Астмы и аллергического ринита

У больных с астмы и аллергического ринита следует принимать только одна доза Singulair ежедневно вечером.

Инструкции для управления устных гранул

Singulair, может быть 4-мг устные гранул под либо прямо в рот, растворенных в 1 чайную (5 мл) холода или комнатной температуре baby формулы или грудного молока, или смешанного с spoonful холодной или комнатной температуре мягкой пищи; на основе исследований стабильности, следует использовать только чепуха, моркови, риса или мороженое. Пакет не должен быть открыт до готовой к использованию. После открытия пакета, полной дозы (с или без смешивания с ребенком формулу, грудное молоко или продуктов питания) должна осуществляться в течение 15 минут. Если смешанная с ребенком формулу, грудное молоко или продуктов питания, Singulair устные гранулы не должны быть сохранены для дальнейшего использования. Отменить любые неиспользованную часть. Singulair устные гранулы не предназначены для растворенных в любой другой жидкостью, кроме ребенка формулы или грудного молока для администрации. Однако жидкости могут быть приняты после к администрации. Устные гранул Singulair можно администрировать независимо от времени пищи.

Лекарственные формы и сильные стороны

  • Таблетки Film-Coated Singulair 10 мг, бежевый, округленные таблетки, квадрата, с кодом 117 МРК на одной стороне и Singulair с другой.
  • Жевательные таблетки Singulair 5 мг розовый, круглая, Би выпуклых образный таблетки, с кодом 275 МРК на одной стороне и Singulair с другой.
  • Жевательные таблетки Singulair 4 мг, розовый, овальные, Би выпуклых образный таблетки, с кодом 711 МРК на одной стороне и Singulair с другой.
  • Устные гранулы Singulair 4 мг-белые гранулы с чистым весом 500 мг, Упакованные в пакете ребенок устойчивостью фольги.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любой компонент этого продукта.

И предупреждения

Острый астма

Singulair не указывается для использования в вспять bronchospasm в острый астмы атак, включая астматическим статусом. Пациентам следует рекомендовать имеют соответствующие спасения лекарства доступными. Терапия с Singulair может быть продолжено в течение острая обострений астмы. Пациенты, которые имеют обострений астмы после того, как тренировка должна иметь для спасения короткого действия ингаляционных ?-агонист.

Сопутствующего кортикостероидами использования

В то время как доза ингаляционных кортикостероидов может постепенно сокращаться под медицинским наблюдением, Singulair не должен быть заменен внезапно для ингаляции или устные кортикостероиды.

Аспирин чувствительность

У больных с известными аспирин чувствительность следует продолжить избежания аспирин или нестероидные противовоспалительные агенты при принятии Singulair. Хотя в деле улучшения функции авианакладной в астматиков с чувствительностью документально аспирин Singulair, не показало усечение bronchoconstrictor ответ на аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты аспирин чувствительных астматический пациентов [см. Клинические исследования (14,1) ].

Нервно события

В для взрослых, подростков и педиатрических больных, принимая Singulair было зарегистрировано нервно события. Постмаркетингового отчеты с использованием Singulair включают агитации, агрессивное поведение или враждебности, anxiousness, депрессии, дезориентация, мечта аномалий, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойства, somnambulism, суицидальных мыслей и поведения (включая самоубийства) и тремор. Клиническая детали некоторых постмаркетингового отчетов с участием Singulair появляются в соответствии с эффектом наркотиков индуцированных.

Предупреждение для нервно событий должны быть пациентам и консультантам. Пациентам следует указание уведомлять их законодателя, если эти изменения происходят. Консультантам следует тщательно оценить риски и преимущества продолжения лечения с Singulair, если такие события происходят [см. Побочных реакций (6.2) ].

Эозинофильный условия

Больных астмой на терапии с Singulair может представлять с системного эозинофилия, иногда представляя с клинические признаки васкулиты, в соответствии с Чарга-Стросса синдромом, условие, которое часто рассматривается с системных кортикостероидов терапии. Эти события обычно, но не всегда, должны были связаны с сокращением терапии кортикостероидами устной. Врачи должны быть внимательны к эозинофилия, vasculitic сыпи, ухудшение легких симптомов, сердечная осложнений и невропатии, представляя в своих пациентов. Не была установлена причинная связь между Singulair и эти основные условия [см. Побочных реакций (6.2) ].

Фенилкетонурия

Phenylketonuric пациентам следует проинформировать мг 4 и 5 мг жевательные таблетки содержат фенилаланин (компонент аспартам), 0,674 и 0,842 мг на мг 4 и 5-мг жевательная таблетка, соответственно.

Побочные реакции

Клинические испытания опыт

Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки, в клинической практике. В описании следующих клинических испытаний опыта побочных реакциях, перечислены независимо от оценки причинно-следственных связей.

Наиболее распространенных побочных реакциях (заболеваемость ?5% и больше, чем плацебо, перечисленных в порядке убывания частоты) в контролируемых клинических исследованиях были: инфекций верхних дыхательных путей, лихорадка, головная боль, фарингит, кашель, боли в животе, понос, отит, грипп, rhinorrhea, синусит, отит.

Взрослых и подростков 15 лет и старше с астмой

Singulair оценивается в 15 лет и старше в клинических испытаниях для обеспечения безопасности в примерно 2950 взрослых и подростков больных. В плацебо контролируемых клинических испытаниях следующие негативного опыта с Singulair произошла в, не менее 1% из пациентов и случаев больше, чем у больных обращались с плацебо:

Таблица 1: Негативного опыта происходящих в ?1% больных с заболеваемостью, больше, чем в лечение пациентов с плацебо
Singulair 10 мг/день
(%)
(n = 1955)
Плацебо
(%)
(n = 1180)
*
Количество больных испытания (Singulair и плацебо, соответственно): ALT и АСТ, 1935, 1170; Лейкоцитурия, 1924, 1159.
Тело В целом
Боль, брюшной полости
Астения/усталость
Лихорадка
Травма

2.9
1.8
1.5
1.0

2.5
1.2
0.9
0.8
Заболевания пищеварительной системы
Диспепсия
Боль, стоматологические
Гастроэнтерит, инфекционные

2.1
1.7
1.5

1.1
1.0
0.5
Нервной системы/психиатрической
Головная боль
Головокружение

18.4
1.9

18.1
1.4
Заболевания дыхательной системы
Грипп
Кашель
Заторы, носовые

4.2
2.7
1.6

3.9
2.4
1.3
Расстройство придатков кожи/кожа
Сыпь

1.6

1.2
Лаборатория негативного опыта *
ALT увеличилась
АСТ увеличилась
Лейкоцитурия

2.1
1.6
1.0

2.0
1.2
0.9

Частота менее распространенных побочных эффектов сопоставима между Singulair и плацебо.

Профиль безопасности Singulair, когда используются как одна доза для предотвращения ЕИБ в взрослых и подростков больных 15 лет и старше, согласуется с профилем безопасности, описанный ранее для Singulair.

В совокупности, 569 пациенты обращаются с Singulair по крайней мере 6 месяцев, 480 на один год и 49 на два года в клинических испытаниях. С длительного лечения профиль негативного опыта существенно не изменилось.

У детей больных 6 до 14 лет астмой

Singulair проводила оценку безопасности в 476 педиатрических больных 6 до 14 лет. В общей сложности 289 педиатрических больных обращаются с Singulair по крайней мере 6 месяцев и 241 на один год или более в клинических испытаниях. Профиль безопасности Singulair в 8 недель, двойного слепого, педиатрических эффективность судебного разбирательства был в целом похож на взрослых профиль безопасности. В педиатрических больных 6 до 14 лет получение Singulair, следующие события имели место с % ?2 частоты и чаще, чем в педиатрических больных, получавших плацебо: фарингит, грипп, лихорадка, синусит, тошнота, диарея, диспепсии, отит, вирусной инфекции и ларингит. Частота менее распространенных побочных эффектов сопоставима между Singulair и плацебо. С длительного лечения профиль негативного опыта существенно не изменилось.

В исследованиях, оценке темпов роста профиль безопасности в этих педиатрических больных согласуется с профилем безопасности, описанный ранее для Singulair. В 56-неделя, двойного слепого исследования оценки темпов роста в педиатрических больных 6 до 8-летнего возраста, получающих Singulair, следующие события, ранее не был замечен с использованием Singulair в этой возрастной группе произошло с % ?2 частоты и чаще, чем в педиатрических больных, получавших плацебо: головная боль, ринит (инфекционный), ветряной оспой, гастроэнтерит, атопический дерматит, острый бронхит, зуб инфекции, кожные инфекции и близорукости.

У детей больных 2 до 5 лет с астмой

Singulair проводила оценку безопасности в 573 педиатрических больных 2 до 5 лет в - и нескольких однодозная исследования. В общей сложности 426 педиатрических больных 2 до 5 лет обращаются с Singulair по крайней мере 3 месяца, 230 за 6 месяцев или дольше и 63 больных на один год или более в клинических испытаниях. В педиатрических больных 2 до 5 лет получить Singulair, следующие события имели место с % ?2 частоты и чаще, чем в педиатрических больных, получавших плацебо: лихорадка, кашель, боли в животе, понос, головная боль, rhinorrhea, синусит, отит, грипп, сыпь, боль в ушах, гастроэнтерит, экзема, крапивница, ветряной, пневмонии, дерматит и конъюнктивит.

У детей больных 6 до 23 месяцев возраста астмой

Безопасность и эффективность в педиатрических больных моложе 12 месяцев жизни с астмой не установлены.

Singulair проводила оценку безопасности в 175 педиатрических больных 6 до 23 месяцев. Профиль безопасности Singulair в 6 недель, двойного слепого, плацебо контролируемых клинических исследований был в целом похож на профиль безопасности у взрослых и педиатрических больных возрасте от 2 до 14 лет. В педиатрических больных 6 до 23 месяцев получающих Singulair, следующие события имели место с % ?2 частоты и чаще, чем в педиатрических больных, получавших плацебо: Верхняя респираторные инфекции, одышку; отит; фарингит, тонзиллит, кашель; и насморк. Частота менее распространенных побочных эффектов сопоставима между Singulair и плацебо.

Взрослых и подростков 15 лет и старше с Сезонный аллергический ринит

Singulair проводила оценку безопасности у взрослых и подростков больных 2199 15 лет и старше в клинических испытаниях. Singulair под один раз ежедневно утром или вечером был аналогичен плацебо профиль безопасности. В плацебо контролируемых клинических испытаниях, следующее событие было сообщено с Singulair с частотой ?1% и на процента больше, чем плацебо: Верхняя респираторные инфекции, 1.9% пациентов, получавших Singulair против 1,5% пациентов, получавших плацебо. В 4 недели, плацебо контролируемых клинического исследования профиль безопасности соответствует в 2-недельного исследования. Заболеваемость сонного аналогичен плацебо во всех исследованиях.

У детей больных 2 до 14 лет Сезонный аллергический ринит

Singulair оценивается в 280 педиатрических больных 2 до 14 лет в 2-недельный многоцентровое, двойного слепого плацебо контролируемых, параллель группа безопасности исследования. Singulair под один раз ежедневно вечером был аналогичен плацебо профиль безопасности. В этом исследовании, произошли следующие события с частотой ?2% и на процента больше, чем плацебо: головная боль, отит, фарингит и верхних дыхательных инфекции.

Взрослых и подростков 15 лет и старше с извечной аллергический ринит

Singulair был оценка для обеспечения безопасности в 3357 взрослых и подростков больных до 15 лет и старше с извечной аллергический ринит, из которых 1632 получил Singulair в два, 6 недель, клинические исследования. Singulair под один раз ежедневно имел профиль безопасности в соответствии с этим в пациентах с Сезонный аллергический ринит и аналогична плацебо. В этих двух исследованиях, следующие события сообщалось с Singulair с частотой ?1% и на процента больше, чем плацебо: синусит, инфекций верхних дыхательных путей, головная боль sinus, кашель, носовое и увеличение ALT. Заболеваемость сонного аналогичен плацебо.

Педиатрических больных от 6 месяцев до 14 лет с извечной аллергический ринит

Безопасность пациентов 2-14 лет с извечной аллергический ринит поддерживают безопасность пациентов 2-14 лет с Сезонный аллергический ринит. Безопасность пациентов, 6-23 месяцев возраста поддерживается данным Фармакокинетические и безопасность и эффективность исследования в астмы и в этом педиатрического населения и от взрослых Фармакокинетические исследования.

Опыт постмаркетингового

Во время подачи использования Singulair были определены следующие побочных реакциях. Потому что эти реакции добровольно поступают от населения неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоты или установить причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.

Крови и лимфатической системы: увеличение кровотечения тенденция, тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы: реакций гиперчувствительности, включая анафилаксии, эозинофильный инфильтрации печени.

Психические расстройства: агитации, включая агрессивное поведение или враждебности, anxiousness, депрессия, дезориентация, мечта аномалий, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойства, somnambulism, суицидальных мыслей и поведения (включая самоубийства), тремор [см. И предупреждения (5.4) ].

Расстройства нервной системы: сонливость, параэстезия/hypoesthesia, судорог.

Сердечные заболевания: сердцебиение.

Респираторные, грудной и средостения расстройства: носовое.

Желудочно-кишечные расстройства: диарея, диспепсия, тошнота, панкреатит, рвота.

Заболеваний гепатобилиарной: cholestatic гепатитом, Гепатоцеллюлярная печени травмы И смешанная модель печени травмы были зарегистрированы в пациентов с Singulair. Большинство из этих в комбинации с другими смешанных факторов, такие как использование других препаратов, или когда Singulair осуществлялось для пациентов, имеющих основной потенциал для заболевания печени, такие как алкоголь использовать или других форм гепатита.

Заболевания кожи и подкожной ткани: ангиодистрофия, кровоподтеки, multiforme эритема, nodosum эритема, зуд, крапивница.

Musculoskeletal и соединительной ткани расстройства: Артралгии, миалгию, включая мышечных судорог.

Общие заболевания и администрации сайта условий: отек.

Больных астмой на терапии с Singulair может представлять с системного эозинофилия, иногда представляя с клинические признаки васкулиты, в соответствии с Чарга-Стросса синдромом, условие, которое часто рассматривается с системных кортикостероидов терапии. Эти события обычно, но не всегда, должны были связаны с сокращением терапии кортикостероидами устной. Врачи должны быть внимательны к эозинофилия, vasculitic сыпи, ухудшение легких симптомов, сердечная осложнений и невропатии, представляя в их пациентов [см. И предупреждения (5.5) ].

Наркотиков взаимодействий

Нет регулировки дозы необходим при Singulair формуле с теофиллин, преднизон, преднизолон, оральные контрацептивы, terfenadine, дигоксин, варфарин, гормонов щитовидной железы, седативных снотворные, нестероидные противовоспалительные агенты бензодиазепинов, decongestants и индукторов фермента цитохрома P450 (CYP) [см. Клиническая фармакология (12,3) ].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ

Беременность

Категория B: беременность существует никаких адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Потому что размножение животных исследования не всегда прогнозирования человеческой реакции, Singulair следует использовать во время беременности, только если явно необходимо.

Тератогенных эффект: Не тератогенного наблюдалось в крыс и кроликов временами доз приблизительно 100 и 110, соответственно, Максимальная рекомендуемая устные дозу препарата в взрослых, основанный на AUCs [см. Nonclinical токсикологии (13.2) ].

Во время мировой опыт маркетинга врожденных конечности дефекты редко сообщалось в потомство женщин обращаются с Singulair во время беременности. Большинство из этих женщин также принимает другие астмы лекарства во время беременности. Причинно-следственной связи между этими событиями и Singulair не было установлено.

Мерк Шарп & Dohme Corp., дочерней Мерк и ко, Inc, ведет реестр для мониторинга исходы беременности женщин, подвергающихся Singulair во время беременности. Пациентов и медицинских работников, предлагается сообщать любые дородовой подверженности Singulair путем вызова беременности реестра 1-800-986-8999.

Кормящих матерей

Исследования на крысах показали, что montelukast из организма в молоке. Не известно, если montelukast из организма в материнском молоке. Потому что многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность при Singulair кормящей матери.

Детская использования

Безопасность и эффективность Singulair в были созданы адекватные и контролируемых исследований в педиатрических больных астмой 6 до 14 лет. Безопасность и эффективность профили в этой возрастной группе, аналогичны в взрослых [см. Побочных реакций (6.1) , Клиническая фармакология, особых групп населения (12,3) , и Клинические исследования (14,1) ].

Эффективность Singulair для лечения Сезонный аллергический ринит в педиатрических больных возрасте от 2 до 14 лет и для лечения многолетние аллергический ринит в педиатрических больных от 6 месяцев до 14 лет поддерживается путем экстраполяции продемонстрировали эффективность в больных до 15 лет и старше с аллергический ринит, а также предположение что болезнь курс, патофизиология и эффект этот наркотик в основном аналогичны среди этих групп населения.

Безопасность жевательные таблетки Singulair 4 мг в педиатрических больных 2 до 5 лет с астмой было продемонстрировано адекватных и контролируемых данных [см. Побочных реакций (6.1) ]. Эффективность Singulair в этой возрастной группе экстраполированные из продемонстрировали эффективность в больных до 6 лет и старше с астмой и основана на сходных Фармакокинетические данных, а также предположение, что болезнь курс, патофизиология и эффект наркотиков в основном аналогичны среди этих групп населения. Эффективность в этой возрастной группе поддерживается ознакомительная эффективность оценок с большой, контролируемых безопасности проведенного в больных 2 до 5 лет.

Безопасность Singulair 4 мг устные гранул в педиатрических больных 12 до 23 месяцев жизни с астмой было продемонстрировано в анализе 172 педиатрических больных, 124 из которых обращались с Singulair, в 6 недель, двойного слепого, плацебо контролируемых исследования [см. Побочных реакций (6.1) ]. Эффективность Singulair в этой возрастной группе экстраполированные из продемонстрировали эффективность в больных до 6 лет и старше с астмой, основанный на аналогичных средняя системного воздействия (AUC)), и что течением заболевания, патофизиология и эффект этот наркотик в основном аналогичны среди этих групп, поддерживаемых данным эффективность безопасности, в котором эффективность было предварительные оценки.

Безопасность Singulair мг 4 и 5 мг жевательные таблетки в педиатрических больных от 2 до 14 лет с аллергический ринит поддерживают данные исследований, проведенных в педиатрических больных от 2 до 14 лет с астмой. Исследование безопасности в педиатрических больных 2 до 14 лет с Сезонный аллергический ринит продемонстрировал аналогичные безопасности профиля [см. Побочных реакций (6.1) ]. Безопасность Singulair 4 мг устные гранул в педиатрических больных в возрасте 6 месяцев возраста с извечной аллергический ринит поддерживается путем экстраполяции данных по безопасности, полученные из исследований, проведенных в педиатрических больных 6 месяцев до 23 месяцев возраста с астмой и фармакокинетические данные сравнения системных облучения пациентов от 6 месяцев до 23 месяцев возраста до системных рисков в взрослых.

Безопасность и эффективность в педиатрических больных в возрасте до 12 месяцев с астмой и 6 месяцев с извечной аллергического ринита не была учреждена. Безопасность и эффективность в педиатрических больных в возрасте до 15 лет с мероприятие индуцированных бронхоспазм не была учреждена.

Темпы роста в педиатрических больных

56-Недельного многоцентровые двойного слепого, рандомизированных, актив - и плацебо контролируемых параллельная группа исследование было проведено для оценки воздействия Singulair на темпы роста в 360 больных с мягкой астмы, в возрасте от 6 до 8 лет. Группы включали Singulair 5 мг один раз в день, плацебо и беклометазон dipropionate используются как 168 mcg два раза в день с устройством заполнитель. Для каждого предмета темпы роста был определен как наклон линии линейной регрессии, подходят для измерения высоты более чем 56 недель. Основная сравнение было различие в темпах роста между группами Singulair и плацебо. Темпы роста, отдано наименьших квадратов (LS) среднее (95% ДИ) в см/год, Singulair, плацебо и беклометазон лечения групп, 5.67 (5,46, 5.88), 5.64 (5.42, 5,86) и 4.86 (4.64, 5.08), соответственно. Различия в темпах роста, выражена как наименьших квадратов (LS) означает (95% ДИ) в см/год, для Singulair минус плацебо, беклометазон минус плацебо и Singulair минус беклометазон группы были 0,03 (-0.26, 0.31),-0.78 (-1.06,-0.49); и 0,81 (0,53, 1.09), соответственно. Темпы роста (в виде среднее изменение со временем в высоту) для каждой группы лечения показан на РИСУНКЕ 1.

Рисунок 1: Изменение в рост (см) от рандомизации визита на запланированных неделю (группа по лечению среднее ? стандартная ошибка * среднего)

Гериатрические использования

Из общего числа субъектов в клинических исследованиях montelukast 3,5% ? 65 лет и старше, и 0,4% были 75 лет и старше. Не общие различия в условиях безопасности или эффективности были обнаружены между этими вопросам и младший предметов и другие сообщения о клинический опыт не выявила различия в ответах пожилых и молодых пациентов, но нельзя исключать возможность повысить чувствительность некоторых людей старшего возраста. Фармакокинетические профиль и устные биодоступность одного 10-мг дозе из montelukast схожи в пожилых и молодых взрослых. Период полураспада плазмы montelukast немного больше в пожилых людей. Корректировка не дозировка в пожилых людей не требуется.

Печеночной недостаточности

Корректировка не дозы не требуется у больных с лёгкой умеренной печеночной недостаточностью [см. Клиническая фармакология (12,3) ].

Почечная недостаточность

Корректировка не дозировка рекомендуется у больных с почечной недостаточностью [см. Клиническая фармакология (12,3) ].

Overdosage

Не смертности произошло после устного доз montelukast до 5000 мг/кг у мышей (по оценкам воздействия примерно 335 и 210 раз АУК для взрослых и детей, соответственно, на максимально рекомендовал дозу препарата устных) и крыс (по оценкам воздействия примерно 230 и 145 раз АУК для взрослых и детей, соответственно, на максимально рекомендовал дозу препарата устных).

Отсутствует конкретная информация имеется на лечение overdosage с Singulair. В исследованиях хронической астмы montelukast был отправляет в дозах до 200 мг/сутки для взрослых пациентов для 22 недель и в краткосрочных исследований до 900 мг/сутки для пациентов для примерно неделю без клинически важных негативного опыта. В случае возникновения передозировки разумно использовать обычные меры поддержки; например удалите непоглощенной материал из желудочно-кишечного тракта, используют клинического мониторинга и Институт вспомогательную терапию, при необходимости.

Имели место сообщения о острого overdosage в постмаркетинговый опыт и клинических исследований с Singulair. К ним относятся доклады у взрослых и детей с дозой достигает 1000 мг. Отметил результаты клинических и лабораторных согласуются с профилем безопасности у взрослых и педиатрических больных. Существует не негативного опыта в большинстве докладов, overdosage. Наиболее часто встречающееся неблагоприятных опыт соответствует профиль безопасности Singulair и были боли в животе, сонливость, жажда, головная боль, рвоты и психомоторных гиперактивность.

Не известно, ли montelukast удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа.

Описание Singulair

Montelukast натрия, активный ингредиент Singulair, является избирательным и внес активный leukotriene рецептор антагонист, который ингибирует рецепторы leukotriene CysLT1 cysteinyl.

Montelukast натрия описывается химически [R-(E)] - 1-[[[1-[3-[2-(7 - хлоро - 2 - quinolinyl) винил] фенил] - 3-[2-(1 - гидрокси - 1 - methylethyl) фенил] пропил] ТИО] бромистого] cyclopropaneacetic кислоты, соли глутаминат.

Эмпирическая формула C35H35ClNNaO3S, которая его молекулярный вес 608.18. Структурная формула является:

Montelukast натрия ? гигроскопическая, оптически активного, белая белого порошка. Montelukast натрия, свободно растворимы в этанол, метанол и воды и практически не растворим в Ацетонитрил.

Каждый 10 мг таблетки покрытые оболочкой Singulair содержит 10.4 мг натрия montelukast, что эквивалентно 10 мг montelukast, и следующие неактивных ингредиентов: микрокристаллической целлюлоза, моногидрат лактозы (89,3 мг), croscarmellose натрия, целлюлоза гидроксипропил и магния стеарат. Пленочное покрытие состоит из: гидроксипропил метилцеллюлозы, целлюлоза гидроксипропил, диоксид титана, красный оксид железа, желтого оксида железа и Карнаубский воск.

Каждый 4-мг и 5 мг жевательная таблетка Singulair содержатся 4.2 и 5.2 мг montelukast натрия, соответственно, которые эквивалентны 4 и 5 мг montelukast, соответственно. Оба жевательные таблетки содержат следующие неактивных ингредиентов: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза целлюлоза гидроксипропил, красный оксид железа, croscarmellose натрия, Вишневый аромат, аспартам и магния стеарат.

Каждый пакет Singulair 4 мг устные гранул содержит 4,2 мг montelukast натрия, который эквивалентен 4 мг montelukast. Состав устные блок содержит следующие неактивные ингредиенты: маннитол, целлюлоза гидроксипропил и магния стеарат.

Singulair - клиническая фармакология

Механизм действия

Cysteinyl лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4) являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и освобождаются из различных клеток, включая Тучные клетки и аллергических. Эти эйкозаноиды связывать рецепторы cysteinyl leukotriene (CysLT). Рецептор к CysLT тип-1 (CysLT1) встречается в человеческих дыхательных путях, (включая авиа гладких мышц клетки и макрофаги дыхательные пути) и на других про воспалительных клеток (включая аллергических и некоторых миелоидный стволовые клетки). CysLTs были соотнесены с патофизиология астмы и аллергического ринита. В астмы leukotriene опосредованной эффекты включают отека дыхательных путей, сокращением гладкие мышцы и изменила клеточной деятельности, связанной с воспалительного процесса. В аллергический ринит CysLTs выпускаемых из слизистой оболочки носа после воздействия аллерген обе раннего и позднего фазное реакций и связанные с симптомы аллергического ринита.

Montelukast ? устно активное соединение, связывающую с высоким сродством и избирательности, с CysLT1 рецептором (предпочтительнее других фармакологически важных дыхательные пути таких рецепторов, как prostanoid, холинэргические, или ?-адренергическим рецепторов). Montelukast ингибирует физиологические действия LTD4 на CysLT1 рецептор без каких-либо агонистом активности.

Фармакодинамики

Montelukast приводит ингибирование дыхательные пути cysteinyl leukotriene рецепторами как показано способностью ингибировать бронхоспазм за счет ингаляционных LTD4 в астматиков. Дозы как низкий, как 5 мг вызывать существенные блокирования бронхоспазм, вызванных LTD4. В плацебо контролируемых, кроссовер исследовании (n = 12), Singulair препятствует ранней и поздней фазное бронхоспазм за счет антигена вызов 75% и 57%, соответственно.

Эффект Singulair на аллергических в периферической крови был рассмотрен в клинических испытаниях. В больных астмой возрасте 2 лет и старше, получивших Singulair было отмечено снижение средней периферической крови Эозинофильные пунктам от 9% до 15%, по сравнению с плацебо, за лечение двойного слепого периода. Больных с Сезонный аллергический ринит возрасте 15 лет и старше, которые получили Singulair среднее увеличение в периферической крови Эозинофильные пунктам 0,2%, было отмечено по сравнению с среднее увеличение 12,5% в плацебо лечение больных, за лечение двойного слепого периода; Это отражает взвешенная разность 12,3% в пользу Singulair. Отношения между этими наблюдениями и клинические преимущества montelukast отметил в клинических испытаниях не известно [см. Клинические исследования (14) ].

Фармакокинетика

Поглощение

Montelukast ? быстро впитывается следующие внутрь. После отправления покрытые оболочкой таблетка 10 мг зачёте взрослым средняя пиковой концентрации montelukast плазмы (Cmax) достигается в 3-4 часа (Tmax). Средняя устные биодоступность составляет 64%. Устные биодоступность и Cmax не под влиянием стандартная еда в первой половине дня.

Для 5-мг жевательная таблетка средняя Cmax достигается в 2-2,5 часа после администрации для взрослых в зачёте государстве. Средняя устные биодоступность составляет 73% в зачёте государстве против 63% при с стандартным еды в первой половине дня.

Для 4-мг жевательная таблетка среднее Cmax ? достигнуто через 2 часа после управления в педиатрических больных 2 до 5 лет в зачёте состоянии.

Устные блок 4-мг формулировка является биоэквивалентным жевательная таблетка 4 мг при ведении для взрослых в зачёте государстве. Совместное управление формулирования устных блок со чепуха не имеют клинически значимого эффекта на фармакокинетику montelukast. Высокая жира еды утром не влияет на АУК устные гранул montelukast; Однако еда снизилась Cmax на 35% и продолжительной Tmax от 2,3 ? 1.0 часов до 6,4 ? 2,9 часа.

Безопасность и эффективность Singulair в больных астмой были продемонстрированы в клинические испытания, в которых таблетки покрытые оболочкой 10 мг и 5 мг жевательная таблетка составов были в вечернее время независимо от времени потребления продовольствия. Безопасность Singulair в больных астмой был также продемонстрирован в клинические испытания, в которых жевательная таблетка 4 мг и устные блок 4-мг формулировки были в вечернее время независимо от времени потребления продовольствия. Безопасность и эффективность Singulair у больных с Сезонный аллергический ринит были продемонстрированы в клинические испытания, в которых таблетки покрытые оболочкой 10 мг был утром или вечером независимо от времени потребления продовольствия.

Не была произведена сравнительная фармакокинетике montelukast когда как две 5 мг жевательные таблетки по сравнению с одной таблетки покрытые оболочкой 10 мг.

Распространение

Montelukast является более чем 99% связаны с белками плазмы. Устойчивого состояния объем распределения montelukast в среднем составляет 8-11 литров. На крысах с radiolabeled montelukast указывают минимальные распространения через Гематоэнцефалический барьер. Кроме того концентрации radiolabeled материала на 24 часа postdose были минимальными в других тканях.

Метаболизм

Montelukast широко метаболизируется. В исследованиях с терапевтических доз плазмы концентрации метаболитов montelukast незаметной в устойчивом состоянии в взрослых и педиатрических больных.

In vitro исследований с использованием человеческого микросом печени указывают, что CYP3A4 и 2 C 9 участвуют в метаболизм montelukast. Клинические исследования, изучение воздействия известных ингибиторов CYP3A4 (, Кетоконазол, эритромицин) или 2 C 9 (например, флуконазол) по фармакокинетике montelukast не было проведено. Основываясь на дальнейшие результаты in vitro в человеческой микросом печени, терапевтические плазменной концентрации montelukast не препятствовали CYP3A4, 2 C 9, 1А2, 2A6, 2 C 19 или 2 D 6 [см. Наркотиков взаимодействий (7) и Клиническая фармакология, наркотиков наркотиков взаимодействий (12,3) ]. В пробирке исследования показали, что montelukast является сильным ингибитором CYP2C8; Однако данные исследования взаимодействия наркотиков лекарств, связанных с montelukast и Росиглитазон (зонд субстрат представительных наркотиков, главным образом метаболизируются CYP2C8) показали, что montelukast не помешает CYP2C8 in vivo и поэтому не предполагается изменять метаболизм наркотиков, у этого фермента [см. Наркотиков взаимодействий (7) и Клиническая фармакология, наркотиков наркотиков взаимодействий (12,3) ].

Ликвидация

Плазменной очистки montelukast составляет в среднем 45 мл/мин в здоровых взрослых. После устного дозы radiolabeled montelukast, 86% радиоактивности было восстановлено в 5-дневный фекальным коллекциях и < 0,2% было восстановлено в моче. В сочетании с оценками устные биодоступность montelukast, это означает, что почти исключительно через желчи из организма montelukast и его метаболитов.

В нескольких исследованиях средняя плазмы half-life montelukast варьировался от 2,7 до 5,5 часов в здоровых молодых людей. Фармакокинетика montelukast являются почти линейная оральных дозы на 50 мг. Во время раз в день дозирования с 10 мг montelukast, существует мало накопление родительского препарата в плазме (14%).

Особых групп населения

Печеночной недостаточности: У больных с лёгкой умеренной печеночной недостаточности и клинических проявлений цирроза было доказательств снижение метаболизма montelukast, что привело к 41% (90% CI = 7%, 85%) выше средняя montelukast АУК после однократного 10 мг. Устранение montelukast слегка затянуто, по сравнению с этим в здоровых субъектов (средняя half-life, 7,4 часа). Нет регулировки дозы не требуется у больных с лёгкой умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетика Singulair у пациентов с более тяжелой печеночной нарушениями или с гепатитом не проводилась.

Почечная недостаточность: Так как montelukast и его метаболиты не из организма в моче, Фармакокинетика montelukast не были оценены в больных с почечной недостаточностью. Нет регулировки дозы рекомендуется в этих больных.

Пол: Мужчины и женщины идентичны фармакокинетике montelukast.

Гонка: Не были изучены Фармакокинетические различия по признаку расы.

Подростки и педиатрических больных: Фармакокинетические исследования оценены системного воздействия разработки устные блок 4-мг в педиатрических больных 6 до 23 месяцев возраста, жевательные таблетки 4 мг в педиатрических больных 2 до 5 лет, 5 мг жевательные таблетки в педиатрических больных возрасте от 6 до 14 лет и таблеток покрытых оболочкой 10 мг в молодых, взрослых и подростков ?15 лет.

Плазме концентрацию профиль montelukast после отправления таблетки покрытые оболочкой 10 мг похож в годы ?15 подростков возраста и молодых людей. Таблетки покрытые оболочкой 10 мг рекомендуется для использования в пациентов до ?15 лет.

Средняя системное воздействие 4 мг жевательная таблетка в педиатрических больных 2 до 5 лет и 5 мг жевательные таблетки в педиатрических больных 6 до 14 лет похож на среднее системного воздействия покрытые оболочкой таблетка 10 мг в взрослых. Жевательная таблетка 5 мг следует использовать в педиатрических больных в возрасте от 6 до 14 лет и 4 мг жевательная таблетка должны использоваться в педиатрических больных 2 до 5 лет.

В детей 6-11 месяцев, системных подверженности montelukast и изменчивость концентрации montelukast плазмы были выше, чем в взрослых. На основе анализа населения, средняя AUC (4296 ng?hr/мл [диапазон 1200 до 7153]) ? 60% выше и средняя Cmax (667 нг/мл [диапазон 201 до 1058]) был 89% выше, чем среди взрослых (средняя AUC 2689 ng?hr/мл [диапазон 1521 до 4595]) и средняя Cmax (353 нг/мл [диапазоне 180 до 548]). Системного воздействия на детей 12 до 23 месяцев было меньше переменную, но по-прежнему выше, чем в взрослых. Средняя AUC (3574 ng?hr/мл [диапазон 2229 5408]) ? 33% выше и средняя Cmax (562 нг/мл [диапазон 296 до 814]) составляла 60% выше, чем в взрослых. Безопасность и переносимости montelukast в однодозная Фармакокинетические исследования в 26 детей 6 до 23 месяцев были аналогичны больных два года и старше [см. Побочных реакций (6.1) ]. Устные блок 4-мг формулировки должны использоваться для педиатрических больных 12 до 23 месяцев для лечения астмы, или для педиатрических больных 6 до 23 месяцев для лечения многолетние аллергический ринит. Поскольку формулировка устные блок 4-мг биоэквивалентным 4 мг жевательная таблетка, она может также использоваться как альтернативная формулировка для 4-мг жевательная таблетка в педиатрических больных 2 до 5 лет.

Наркотиков наркотиков взаимодействий

Теофиллин, преднизон и Преднизолон: Управление Singulair с других терапий, обычно используются в профилактике и лечении хронической астмы без явного увеличения побочных реакциях. В исследования наркотиков взаимодействия, рекомендуемая клиническая доза montelukast не было клинически значимого воздействия на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон и преднизолон.

Montelukast в дозе 10 мг один раз в день питателем Фармакокинетические устойчивого состояния, не вызывают клинически значимые изменения в кинетика единого внутривенного введения дозы теофиллина [преимущественно цитохрома P450 (CYP) 1A2 субстрата]. Montelukast при дозах ?100 мг ежедневно питателем Фармакокинетические устойчивого состояния, не вызвала каких-либо клинически значительных изменений в профилях плазмы преднизон или преднизолон, после отправления устные преднизон или внутривенно преднизолон.

Оральные контрацептивы, Terfenadine, дигоксина и варфарин: В исследования взаимодействия наркотиков, рекомендуемая клиническая доза montelukast не было клинически значимого воздействия на фармакокинетику следующих препаратов: оральные контрацептивы (норэтиндрон 1 мг/ethinyl эстрадиола 35 мкг), terfenadine, дигоксина и варфарин. Montelukast при дозах ?100 мг ежедневно питателем Фармакокинетические устойчивого состояния существенно не изменяет плазменной концентрации либо компонент оральных контрацептивов, содержащие норэтиндрон 1 мг/ethinyl эстрадиола 35 мкг. Montelukast в дозе 10 мг один раз ежедневно питателем Фармакокинетические устойчивого состояния не изменяет профиль концентрации плазмы terfenadine (субстрата CYP3A4) или Фексофенадин, carboxylated метаболитом и не затягивать QTc интервал после совместное управление с terfenadine 60 мг два раза в день; не изменять Фармакокинетические профиль или мочевой экскреции immunoreactive дигоксин; не изменяет Фармакокинетические варфарин (главным образом субстрат CYP2C9, 3A4 и 1A2) или влиянием воздействия одного 30 мг дозе, варфарин на протромбиновое время или международной нормализовать соотношение (INR).

Гормоны щитовидной железы, успокаивающий снотворные, нестероидные противовоспалительные агенты, бензодиазепинов и Decongestants: Хотя дополнительные специфического взаимодействия исследования не проводились, Singulair использовалась наряду с широким кругом обычно предписанных лекарств в клинических исследований без доказательств клинических отрицательных взаимодействий. Эти лекарства были гормонов щитовидной железы, успокаивающий снотворные, нестероидные противовоспалительные агенты, бензодиазепинов и decongestants.

Индукторов фермента цитохрома P450 (CYP): Фенобарбитал, которая стимулирует метаболизм печени, сократилась площадь под кривой концентрация плазмы (АУК) montelukast после одной дозе 10 мг montelukast примерно на 40%. Корректировка не дозировка для Singulair рекомендуется. Разумно использовать соответствующие клинические наблюдения когда мощным индукторов фермента CYP, такие как фенобарбитала или rifampin, формуле с Singulair.

Montelukast является сильным ингибитором CYP2C8 в пробирке. Однако данные исследования взаимодействия наркотиков лекарств, связанных с montelukast и Росиглитазон (зонд субстрата представитель наркотиков, главным образом метаболизируются CYP2C8) в 12 здоровых людей показали, что фармакокинетики Росиглитазон не изменено когда препараты coadministered, указав, что montelukast не помешает CYP2C8 in vivo. Таким образом montelukast не предполагается изменять метаболизм наркотиков, у этого фермента (например, паклитаксел Росиглитазон и repaglinide).

Nonclinical токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Никаких доказательств tumorigenicity был замечен в исследования канцерогенности либо 2-х лет в Спрэг Dawley крыс или 92 недель у мышей на устные затравки дозы до 200 мг/кг/день или до 100 мг/кг/день, соответственно. Предполагаемого воздействия на крыс было около 120 и 75 раз АУК для взрослых и детей, соответственно, при максимальной рекомендовал устные дозу препарата. Предполагаемого воздействия в мышах была примерно 45 и 25 раз АУК для взрослых и детей, соответственно, при максимальной рекомендовал устные дозу препарата.

Montelukast продемонстрировал никаких свидетельств мутагенных или assays кластогенные деятельность в следующем: пробирного микробной мутагенеза, V-79 клеток млекопитающих мутагенеза пробирного, щелочной elution пробирного в гепатоциты крыса, пробирного хромосомных отклонений в китайского хомяка клеток яичников и пробирного хромосомных отклонений костного мозга мыши in vivo.

В исследованиях рождаемости в самок крыс, montelukast производятся сокращения рождаемости и плодовитость индексов в устной доза 200 мг/кг (примерно экспозиции было около 70 раз АУК для взрослых на Максимальная рекомендуемая устные дозу препарата). Не воздействия на женской плодовитости или плодовитость были замечены в устной дозе 100 мг/кг (примерно экспозиции было около 20 раз АУК для взрослых на Максимальная рекомендуемая устные дозу препарата). Montelukast было не воздействия рождаемость в самцов крыс на оральные дозы до 800 мг/кг (предполагаемого воздействия был приблизительно 160 раз АУК для взрослых на Максимальная рекомендуемая устные дозу препарата).

Животных токсикологии и/или фармакологии

Репродуктивной токсикологии исследования

Не тератогенного было отмечено в устном дозах до 400 мг/кг/день и 300 мг/кг/день на крыс и кроликов, соответственно. Эти дозы были примерно 100 и 110 раз, максимальный рекомендованный устные дозу препарата в взрослых, соответственно, основанный на AUCs. Montelukast пересекает плаценты после устного дозирования крыс и кролики [см. Использование в конкретных группах населения (8.1) ].

Клинические исследования

Астма

Взрослых и подростков 15 лет и старше с астмой

Клинические испытания в взрослых и подростков 15 лет и старше продемонстрировал, что нет смысла дополнительных клинических доз montelukast выше 10 мг один раз в день.

Эффективность Singulair для лечения хронической астмы у взрослых и подростков 15 лет и старше было продемонстрировано в двух (США и многонациональных) Аналогичным образом разработана, рандомизированных, 12 недель, двойного слепого, плацебо контролируемых испытаний в 1576 пациентов (795, относиться с Singulair, 530 с плацебо и 251 с активным элементом управления). Средний возраст составляет 33 года (диапазон 15-85); 56,8% были женщины и 43,2% мужчин. Этнических/расовых распределение в этих исследованиях было 71,6% кавказских, 17,7% испаноязычных, 7,2% ? другие происхождение и 3,5% черного. Пациенты имели мягкой и умеренной астмы и были некурящих, которым требуется приблизительно 5 клубы ингаляционных ?-агонистом в день на основе ?по мере необходимости?. Пациенты имели средний базовый процента от прогнозируемого принудительного выдохе объема за 1 секунду (FEV1) 66% (приблизительно от 40 до 90%). Co-primary конечных точек в этих испытаниях были FEV1 и дневных симптомов астмы. В обоих исследованиях после 12 недель, случайная подмножество получение Singulair был выключен плацебо, еще 3 недели лечения двойного слепого для оценки возможных отскок эффекты.

Результаты исследования, США на главной точки утром FEV1, выразили также означают процентное изменение от базовой линии, лечение 12-недельного периода, показаны на РИСУНКЕ 2. По сравнению с плацебо, лечение с одной Singulair 10 мг таблетки ежедневно вечером привело к статистически значимое увеличение FEV1, процентное изменение от базовой линии (13.0%-change в группе относиться с Singulair против 4.2%-change в группе плацебо, p < 0,001); переход от базовой линии в FEV1 Singulair был 0,32 литров по сравнению с 0.10 литров для плацебо, соответствующей разнице между группой 0,22 л (p < 0,001, 95% ДИ 0,17 литров, 0,27 литров). Результаты многонациональных судебного разбирательства на FEV1 были одинаковыми.

Рисунок 2: FEV1 означают процентное изменение от базовой линии (суд США: Singulair N = 406; Плацебо N = 270) (модель ANOVA)

Эффект Singulair конечных других первичных и вторичных, представленной многонациональными исследование показан в таблице 2. Результаты на эти конечные точки были похожи в США исследования.

Таблица 2: Влияние Singulair на начальном и среднем конечных точек в многонациональной плацебо контролируемых испытаниях (модель ANOVA)
Singulair Плацебо
Конечная точка N Базовой линии Означает изменение от базовой линии N Базовой линии Означает изменение от базовой линии
*
p < 0,001, по сравнению с плацебо
Дневное время симптомы астмы (от 0 до 6 шкала) 372 2.35 -0.49 * 245 2.40 -0.26
?-агонистом (клубы за день) 371 5.35 -1.65 * 241 5.78 -0.42
АМ PEFR (Л/мин) 372 339.57 25.03 * 244 335.24 1.83
PM PEFR (Л/мин) 372 355.23 20.13 * 244 354.02 -0.49
Пароксизмальная пробуждение (# / неделя) 285 5.46 -2.03 *
загрузка...
Здоровье: Уход за хирургическими больными. Основные процедуры и патологические состояния
Антисептика Антисептика - комплекс мероприятий по ограничению и уничтожению попавшей в рану инфекции. В комплексе профилактических и лечебных мероприятий объединены механическая,...

Психология: Цвет в нашей жизни (М. Купер, А.Мэтьюз)
Вопросы и ответы На предстоящей встрече я буду единственной женщиною среди консервативных бизнесменов. Как мне показаться сильной и деловой, но в то же время женственной?...






 Copyright © RIN 2002-
* Обратная связь