Atripla ? указывается для использования только в полный режим или в сочетании с другими агентами антиретровирусного лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых.
Дозировка Atripla и управление
Взрослые: Доза Atripla составляет одну таблетку, один раз ежедневно устно приняты на пустой желудок. Дозирование перед сном может улучшить переносимости симптомов нервной системы.
Педиатрия: Atripla не рекомендуется для использования в больных менее 18 лет.
Почечная обесценение: Потому что Atripla является фиксированной комбинации, он должен не предусматриваться для пациентов, требующих перестройки дозировка такие, как с умеренной или тяжелой почечной нарушениями (креатинин просвет ниже 50 мл/мин).
Лекарственные формы и сильные стороны
Atripla доступен в таблетках. Каждая таблетка содержит 600 мг эфавиренц, 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира disoproxil стеарилфумарат (тенофовир DF, который эквивалентен 245 мг тенофовира disoproxil). Таблетки, розовый, капсула образный, покрытые оболочкой, debossed с ?123? с одной стороны и сталкиваются с равнины на другой стороне.
Противопоказания
Гиперчувствительность
Atripla противопоказан пациентам с ранее продемонстрированной клинически значимого гиперчувствительность (например, синдром Стивенса - Джонсона, multiforme эритема или токсичные кожи вулканов) для эфавиренц, компонент Atripla.
Противопоказаний препараты
Для некоторых наркотиков конкуренция за CYP3A, эфавиренц может привести ингибирование их метаболизма и создать потенциал для серьезных и/или жизни побочных реакций (например, сердечной аритмии, длительное седации или дыхания). Препараты, которые противопоказан с Atripla, перечислены в таблице 1.
Таблица 1 наркотиков, которым противопоказано или не рекомендуется для использования С Atripla
|
Класса наркотиков: Имя наркотики
|
Клиническая комментарий
|
|
Противогрибковые: voriconazole
|
Эфавиренц значительно снижает концентрации voriconazole плазмы, и coadministration может снизить терапевтическая эффективность voriconazole. Кроме того voriconazole значительно увеличивает эфавиренц плазменной концентрации, которые могут увеличить риск побочных эффектов, связанных с эфавиренцем. Поскольку Atripla является продуктом фиксированной комбинации, дозу эфавиренца не могут быть изменены. [См.
Клиническая фармакология (12,3)
Таблицы 5
и
6
]
|
|
Производными спорыньи (Дигидроэрготамин, ergonovine, эрготамин, methylergonovine)
|
Потенциал для серьезных и/или опасных для жизни реакций, такие, как острый спорыньи токсичность характеризуется периферийных разжижающие и ишемии конечности и других тканей.
|
|
Бензодиазепины: мидазолам, Триазолам
|
Потенциал для серьезных и/или жизни реакций длительного или увеличение седации или дыхания.
|
|
Блокатор кальция канала: bepridil
|
Потенциал для серьезных и/или жизни реакций как сердечных аритмий.
|
|
GI моторики агент: cisapride
|
Потенциал для серьезных и/или жизни реакций как сердечных аритмий.
|
|
Neuroleptic: Пимозид
|
Потенциал для серьезных и/или жизни реакций как сердечных аритмий.
|
|
Зверобой (Зверобой perforatum)
|
Может привести к потере вирусологического ответа и возможного сопротивления эфавиренц или классу ненуклеозидный транскриптазы (ННИОТ).
|
И предупреждения
Молочный ацидоз/тяжелой Гепатомегалия с Steatosis
Лактоацидоз и тяжелой Гепатомегалия с steatosis, в том числе со смертельным исходом, поступали с использованием нуклеозидные аналоги, включая тенофовир DF, компонент Atripla, в сочетании с другими антиретровирусных препаратов. Большинство из этих случаев были женщинами. Ожирение и продолжительной нуклеозидные воздействия могут быть факторы риска. Особенно следует проявлять осторожность при администрировании нуклеозидные аналоги для любой пациент с известными факторами риска заболевания печени; Однако случаях также сообщалось в пациентах с не известных факторов риска. Лечение с Atripla должно быть приостановлено в любой пациент, который развивает клинических или лабораторных исследований о лактоацидоза или произносится Гепатотоксичность (которые могут включать гепатомегалии и steatosis даже в отсутствие заметного трансаминаз возвышения).
Больных, живущих с ВИЧ-1 и ВГВ
Мы рекомендуем всем пациентам с ВИЧ-1 тестирование на наличие хронического гепатита до начала проведения антиретровирусной терапии. Atripla не утверждены для лечения хронической инфекции ВГВ и безопасность и эффективность Atripla не были установлены в больных, живущих с Гепатитом и ВИЧ-1. Серьезный острый обострений гепатита b было зарегистрировано больных, живущих с Гепатитом и ВИЧ-1 и прекратили Эмтрицитабин или тенофовир DF, два из компонентов Atripla. У некоторых пациентов с ВГВ и относились с эмтрицитабином обострений гепатита b были связаны с печени декомпенсации и печени. Пациентов, живущих с ВИЧ-1 и HBV следует тщательно контролировать с обоими клинических и лабораторных последующую деятельность на по крайней мере несколько месяцев после остановки лечение с Atripla. При необходимости, может потребоваться анти Б терапия.
Atripla не должен управляться с HEPSERA ? (адефовира dipivoxil) [см.
Наркотиков взаимодействий (7,2)
].
Наркотиков взаимодействий
Эфавиренц плазменной концентрации может быть изменено субстратов, ингибиторы или индукторов CYP3A. Аналогичным образом, эфавиренц может изменить плазменной концентрации наркотиков, у CYP3A [см.
Противопоказания (4.2)
,
Наркотиков взаимодействий (7.1)
].
Coadministration с сопутствующих товаров
Связанные с наркотиками не для coadministration с Atripla включают COMPLERA (Эмтрицитабин/rilpivirine/тенофовир DF), ЭМТРИВА (эмтрицитабин), СУСТИВА (эфавиренц), ТРУВАДА (Эмтрицитабин/тенофовир DF) и ВИРЕАД (тенофовир DF), которые содержат те же активные компоненты, как Atripla. За счет сходство между эмтрицитабином и ламивудин Atripla не быть больных с использованием лекарственных средств, содержащих ламивудин, включая Комбивир (Ламивудин/Зидовудин), Эпивир, Эпивир-ВГВ (ламивудин), Кивекса (абакавир сульфат/ламивудин) или Тризивир (абакавир сульфат/Ламивудин/Зидовудин).
Психиатрические симптомы
Серьезные психиатрические неблагоприятных опыт пациентов с эфавиренцем поступало. В контролируемых исследованиях 1008 предметы обращаться с схемы, содержащие эфавиренц на среднем значении 2,1 года и 635 предметы с схемы управления на среднем значении 1,5 года, частота (независимо от причинности) конкретных серьезных психических событий среди тем, кто получил эфавиренц или контроля лечения, соответственно, были: депрессию (2,4%, 0,9%), суицидальных идей, (0,7%, 0,3%), некритические суицидальных попыток (0,5%0%), агрессивное поведение (0,4%, 0,5%), параноик реакции (0,4%, 0,3%) и маниакально реакций (0,2%, 0,3%). Когда психиатрические симптомы, похожие на те вышеупомянутые были объединены и оценены в качестве группы многофакторных анализа данных из исследования AI266006 (006), лечение с эфавиренцем был связан с увеличением возникновение этих отдельных психиатрических симптомов. Другие факторы, связанные с увеличением числа случаев этих психиатрических симптомов История употребления наркотиков путем инъекций, психиатрические истории и получение психиатрическое лечение по пробную запись; аналогичные ассоциации были замечены в группах лечения эфавиренц и управления. В исследовании 006 появления новых серьезных психических симптомов произошло на протяжении всего разбирательства для как эфавиренц лечение и лечение управления субъектов. Один процент лечение эфавиренц субъектов прекращено или прерывания лечения по одной или более из этих отдельных психиатрических симптомов. Имели место также время от времени postmarketing сообщения о смерти в результате самоубийства, заблуждений и психоз как поведение, хотя причинно-следственной связи с использованием эфавиренц не может быть определено из этих докладов. У больных с серьезными психическими неблагоприятных опытом следует добиваться немедленного медицинского оценки для оценки возможности что симптомы могут быть связаны с использованием эфавиренц, и если это так, чтобы определить ли риски продолжение терапии перевешивают преимущества [см
Побочных реакций (6)
].
Симптомы нервной системы
Пятьдесят три процента (531/1008) субъектов, принимающих Эфавиренц в контролируемые испытания сообщили центральной нервной системы симптомы (любого класса, независимо от причинности) по сравнению с 25% (156/635) субъектов, получающих схемы управления. Эти симптомы включали головокружение (28,1% от субъектов 1008), бессонница (16,3%), недостатками концентрации (8,3%), сонного (7,0%), ненормальное мечты (6,2%) и галлюцинации (1,2%). Другие сообщения о симптомы были эйфория, путаница, агитации, амнезия, ступор, аномальные мышление и деперсонализация. Большинство из этих симптомов были лёгкой умеренной (50,7%); симптомы были тяжелы в (2.0% субъектов. В целом 2,1% субъектов прекращено в результате терапии. Эти симптомы обычно начинают в течение первого или второго дня терапии и вообще решить после первых 2-4 недель терапии. После 4 недель терапии распространенность симптомов нервной системы по крайней мере умеренной тяжести, варьировались от 5% до 9% в субъектах относиться с содержащие схемы и от 3% до 5% по предметам с режима управления. Пациентам следует проинформирован о том, что эти общие симптомы могут улучшить с продолжение терапии и не прогнозирования последующих появления менее частых психиатрических симптомов [см.
И предупреждения (5.5)
]. Дозирование перед сном может улучшить переносимости этих симптомов нервной системы [см.
Дозирование и управление (2)
].
Анализ долгосрочных данных из исследования 006, (средний последующие 180 недель, 102 недели и 76 недель для субъектов, относиться с эфавиренцем + зидовудин + ламивудин, эфавиренц + Индинавир и Индинавир + зидовудин + ламивудин, соответственно) показал, что, за рамки 24 недель терапии, случаев симптомы начала новой нервной системы среди лечение эфавиренц предметов были в целом аналогичны Индинавир содержащие АРМ управления.
Больных, получающих Atripla должны быть предупреждены потенциал воздействия на присадки центральной нервной системы, когда Atripla используется одновременно с алкоголем или психоактивных наркотиков.
Пациенты, которые испытывают центральной нервной системы такие симптомы, как головокружение, нарушение концентрации и/или сонливость следует избегать потенциально опасные такие задачи, как вождения или действующие механизмы.
Новое начало или ухудшение почечной обесценение
Эмтрицитабин и тенофовир главным образом устраняются почек; Однако не является эфавиренц. Так как Atripla представляет собой комбинацию продукт и доза отдельные компоненты не могут быть изменены, пациенты с зазором креатинина ниже 50 мл/мин не должны получать Atripla.
Почечная обесценения, включая случаи острой почечной недостаточности и Фанцони синдром (почек трубчатых травмы с тяжелой hypophosphatemia), сообщается с использованием тенофовир DF [см.
Побочных реакций (6.3)
].
Рекомендуется, чтобы креатинина быть расчетных у всех больных до начала терапии и как клинически соответствующие во время терапии с Atripla. Текущий мониторинг вычисляемых креатинина разминирования и сыворотки фосфора следует выполнять в пациентов риску нарушения почек, включая больных, которые ранее испытали почек события при получении HEPSERA.
Atripla следует избегать с использованием параллельной или недавние Нефротоксичное агента.
Репродуктивного риска потенциал
Беременность Категория D: Эфавиренц может повредить плода при ведении в первом триместре для беременной женщины. Следует избегать беременности у женщин, принимающих Atripla. Барьер контрацепции должны всегда использоваться в сочетании с другими методами контрацепции (например, устные или другие гормональные контрацептивы). Из-за долгий период полураспада эфавиренц, использование адекватных мер контрацепции для 12 недель после прекращения Atripla рекомендуется. Женщины деторождения потенциал должен пройти беременности до начала Atripla. Если этот препарат используется в первом триместре беременности, или если пациент становится беременной принимая этот препарат, пациент следует информировать потенциального вреда плоду.
Существует не адекватных и контролируемых испытания Atripla у беременных женщин. Atripla следует использовать во время беременности, только если потенциальные преимущества оправдывает потенциальный риск для плода, такие, как у беременных женщин без другие терапевтические возможности.
: Антиретровирусные беременности для мониторинга плода результаты беременных женщин, реестр беременности антиретровирусной была создана Канцелярия. Врачи, рекомендуется для регистрации пациентов, позвонив по телефону (800) 258-4263 забеременеть.
Эфавиренц: Июль 2009 года, реестр беременности антиретровирусной получил перспективные сообщения о 661 беременности, подвергаются эфавиренц содержащих препаратов, почти все из которых были первом триместре воздействия (606 беременности). Врожденные дефекты произошло в 14 501 живорожденных (воздействие на первом триместре) и 2 55 живорожденных (второго/третьего триместре воздействие). Один из них проспективно сообщили дефекты с воздействием первом триместре дефектом нервной трубки. Ни одного случая anophthalmia с первого триместра воздействием эфавиренц проспективно сообщается также; Однако этот случай включали тяжелой косым лицевой трещинах и амниотической диапазонов, известный ассоциации с anophthalmia. Имели место шесть ретроспективная доклады о результатах в соответствии с дефектом нервной трубки, включая meningomyelocele. Все матери подвергаются эфавиренц содержащих препаратов в первом триместре. Хотя причинно-следственной связи этих мероприятий с использованием эфавиренц не установлена, аналогичные были отмечены в доклинические исследования эфавиренц.
Пороки развития были отмечены в 3 из 20 плодов/младенцев от обезьян Cynomolgus, получавших лечение эфавиренц (по сравнению с 0 20 сопутствующие элементы управления) в рамках исследования развития токсичности. Беременная обезьян были питателем во время беременности (Посткоитальный дней 20?150) с эфавиренцем 60 мг/кг ежедневно, дозы, что привело к плазме наркотиков концентрации аналогичны в организме человека, учитывая 600 мг/день эфавиренц. Анэнцефалия и одностороннее anophthalmia были замечены в одном плода, microophthalmia наблюдалось в другой плод и нёба наблюдалось в третьем плода. Эфавиренц пересекает плаценты у обезьян cynomolgus и производит крови плода концентрации аналогичных для материнской крови концентраций. Эфавиренц было показано плаценту в крыс и кроликов и производит крови плода концентрации эфавиренц аналогичных для материнской концентрации. У крыс при дозах эфавиренц, использовавшиеся пиковые концентрации плазмы и АУК в самок крыс наблюдалось увеличение плода resorptions с или ниже, чем в организме человека дан 600 мг один раз в день эфавиренц. Эфавиренц производства не репродуктивной токсичности при беременности кроликов в дозах, которые подготовлены пик плазменной концентрации аналогичны и АУК ценностей, примерно половина из тех, кто достигнутые в организме человека, учитывая 600 мг один раз в день эфавиренц.
Сыпь
В контролируемых клинических исследованиях 26% (266/1008) предметов обращение с 600 мг эфавиренц опытных новое начало кожная сыпь, по сравнению с 17% (111/635) субъектов в контрольных группах. Сыпь связанные с пузырей, влажная шелушение или изъязвления произошло в 0,9% (9/1008) субъектов с эфавиренцем. Заболеваемость сыпи (например, multiforme эритема, синдром Стивенса - Джонсона) класса 4 по предметам с эфавиренцем во всех судебных процессов и расширенный доступ был 0.1%. Сыпь, обычно лёгкой умеренной maculopapular кожи вулканов, которые имели место в первые 2 недели начала терапии с эфавиренцем (среднее время для появления сыпи в взрослых составлял 11 дней) и в большинстве предметов продолжения терапии с эфавиренцем, сыпь разрешает в течение 1 месяца (средняя продолжительность, 16 дней). Прекращение для сыпь в клинических испытаниях составила 1,7% (17/1008). Atripla можно возобновить в пациентах, прерывания терапии из сыпь. Atripla должна быть прекращена в пациентах, разработке серьезных связанные с потоковыми, шелушение, мукозные участие или лихорадкой. Соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидов может улучшить переносимости и ускорить урегулирование сыпь.
Опыт работы с эфавиренцем по предметам, которые прекращено других антиретровирусных агентов НИОТ класса ограничен. Девятнадцать подданных, которые прекращено невирапин из сыпь лечение с эфавиренцем. Девять из этих предметов разработал лёгкой умеренной сыпь при получении терапии с эфавиренцем и два этих предметов, прекращено из-за сыпь.
Гепатотоксичность
Мониторинг ферментов печени до и во время лечения рекомендуется для лечения больных с базовой печеночных заболеваний, включая гепатит b или c инфекции; у больных с заметно трансаминаз возвышенности; и лечение пациентов с другими препаратами, связанные с печеночной токсичности [см. также
И предупреждения (5.2)
]. Несколько postmarketing отчеты печеночных провал произошел в больных не ранее существовавших печеночных заболеваний или других поддающихся определению факторов риска [см.
Побочных реакций (6.3)
]. Мониторинг ферментов печени также можно рассмотреть для пациентов без ранее существовавших печеночной дисфункции или других факторов риска. В пациентах с сохраняющейся возвышенности transaminases сыворотка для более чем 5 раз верхний предел нормального диапазона в интересах продолжения терапии с Atripla необходимо соизмерять неизвестных рисков значительных печеночной токсичности [см.
Побочных реакций (6.2)
].
Сокращение в минеральной плотности костной ткани
Кость минеральной плотности (ПРО) мониторинг следует рассматриваться для инфицированных ВИЧ-1 предметы, которые имеют историю патологической кости ломаются или находятся под угрозой остеопении. Хотя не изучал влияние добавок кальция и витамина D, такие препараты могут быть полезными для всех пациентов. Если подозрения костных патологий следует получить соответствующие консультации.
В испытании 144-недельного лечения наивных вопросов приема тенофовира DF уменьшается, в МПК были замечены на поясничного отдела позвоночника и бедер на обеих руках суда. В неделю 144 сократилось значительно более процентах от базовой линии в БМД в поясничного отдела позвоночника в субъектах приема тенофовира DF + ламивудин + эфавиренц, по сравнению с предметами приема ставудина + ламивудин + эфавиренц. Изменения в СОПИИ на бедра были похожи между двумя лечения группами. В обеих группах большинство сокращения БМД произошло в первые недели течение судебного процесса и это сокращение поддерживался через 144 недель. Двадцать восемь процентов тенофовир DF-обращение субъектов ? 21% субъектов компаратора потеряли по меньшей мере 5% МПК на позвоночник или 7% БМД на бедре. Клинически значимых переломы (за исключением пальцев и пальцы) были зарегистрированы в 4 предметов в группе DF тенофовир и 6 предметов в группе компаратора. Тенофовир DF был связан со значительным увеличением маркеры метаболизма костной ткани (сыворотки кость конкретным щелочная фосфатаза, сыворотка osteocalcin, сыворотка C-telopeptide и мочевой N-telopeptide), предложив оборот рост костей. Уровень гормона паращитовидной железы сыворотки и 1,25 уровни витамина d также был выше по предметам, приема тенофовира DF. Последствия тенофовир DF-связанные изменения в БМД и биохимических маркеров для долгосрочного здоровья костей и риска будущих перелом неизвестны. Для получения дополнительной информации обратитесь к тенофовир DF, предписывающих информации.
Остеомаляция (связанной с проксимальных почечной Тубулопатии и которые могут способствовать переломы) место случаи совместно с использованием тенофовир DF [см.
Побочных реакций (6.3)
].
Судороги
Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренц, как правило в присутствии представителей известных истории болезни судорог. Необходимо проявлять осторожность в любой пациент с историей судорог.
Пациенты, которые проходят одновременно противосудорожной лекарства, главным образом метаболизируется в печени, такие как фенитоином и фенобарбитал, могут потребовать периодический мониторинг плазменных уровней [см.
Наркотиков взаимодействий (7.3)
].
Синдром иммунной восстановление
Синдром иммунной воссоздание сообщается в пациентов с комбинированной антиретровирусной терапии, включая компоненты Atripla. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии пациенты, чья иммунная система реагирует может развиться воспалительные реакции для праздного или остаточные оппортунистических [такие как бактериальный avium инфекции, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмония jirovecii (PCP) или туберкулезом], которые может потребовать дальнейшей оценки и лечения.
Жира перераспределения
Перераспределение/накопление жира, включая Центральный ожирения, dorsocervical жира расширения (Буффало горб), периферийные тратить, лицевой тратить, укрупненность груди и ?cushingoid внешний вид? были отмечены у больных, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и долгосрочные последствия этих событий являются в настоящее время неизвестно. Причинно-следственная связь не установлена.
Побочные реакции
Эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир Disoproxil стеарилфумарат: следующие побочных реакциях, рассматриваются в других разделах маркировки:
Для дополнительной безопасности сведений о СУСТИВА (эфавиренц), ЭМТРИВА (эмтрицитабин) или ВИРЕАД (тенофовир DF) в сочетании с другими антиретровирусных агентов консультироваться предписывающее информацию для этих продуктов.
Побочных реакциях от клинических испытаний опыта
Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки, на практике.
Исследование 934
Исследование 934 было открытым метки суда под контролем актив, в котором 511 антиретровирусной наивных вопросов получил Эмтрицитабин + тенофовир DF в сочетании с эфавиренц (N = 257) или зидовудина/ламивудин в сочетании с эфавиренц (N = 254).
Наиболее распространенными побочными реакциями (падение не менее 10%, любой степени тяжести) происходит в 934 исследования включают в себя диарея, тошнота, усталость, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, аномальные мечты и сыпь. Побочных реакций в 934 исследования в целом согласуются с положениями видели в предыдущих исследованиях отдельных компонентов (таблица 2).
Таблица 2 отдельные стадии становления лечение побочных реакциях
(2-4 Классы) В ?5% в группе либо лечения в исследовании 934 (0?144 недель)
|
|
FTC + TDF + ЭТС
|
AZT/3TC + ЭТС
|
|
|
N = 257
|
N = 254
|
|
|
|
Желудочно-кишечные расстройства
|
|
|
|
Диарея
|
9%
|
5%
|
|
Тошнота
|
9%
|
7%
|
|
Рвота
|
2%
|
5%
|
|
Общие заболевания и состояния сайта администрирования
|
|
|
|
Усталость
|
9%
|
8%
|
|
Инфекции и вредителей
|
|
|
|
Синусит
|
8%
|
4%
|
|
Инфекции верхних дыхательных путей
|
8%
|
5%
|
|
Назофарингит
|
5%
|
3%
|
|
Заболевания нервной системы
|
|
|
|
Головная боль
|
6%
|
5%
|
|
Головокружение
|
8%
|
7%
|
|
Психические расстройства
|
|
|
|
Тревога
|
5%
|
4%
|
|
Депрессия
|
9%
|
7%
|
|
Бессонница
|
5%
|
7%
|
|
Кожи и подкожной ткани расстройств
|
|
|
|
Сыпь событие
|
7%
|
9%
|
Исследование 073
В исследовании 073, предметы с стабильной, вирусологические подавления на антиретровирусной терапии и истории не вирусологические неудачи были рандомизированными получить Atripla или остаться на их базового режима. Неблагоприятных реакций, в исследовании 073 в целом согласуются с положениями в исследовании 934 и тех, кто видел с отдельными компонентами Atripla, когда каждый осуществлялось в сочетании с другими антиретровирусных агентов.
Эфавиренц, эмтрицитабин или тенофовир Disoproxil стеарилфумарат
В дополнение к побочных реакциях в 934 исследования и исследования 073 следующих побочных реакциях наблюдались в клинических испытаниях эфавиренц, эмтрицитабин или тенофовир DF в сочетании с другими антиретровирусных агентов.
Эфавиренц: Наиболее значительных неблагоприятных реакций, в предметам с эфавиренц являются симптомами нервной системы [см.
И предупреждения (5,6)
], психиатрические симптомы [см.
И предупреждения (5.5)
] и сыпь [см.
И предупреждения (5,9)
].
Выбран побочных реакциях умеренно тяжелой интенсивности в не менее 2% обращались эфавиренц предметов в два контролируемые клинические испытания включают боль зрением концентрации, ненормальное мечты сонного, анорексия диспепсия, боли в животе нервозность и зуд.
Панкреатит также сообщалось, хотя не было установлено наличие причинной связи с эфавиренцем. В значительно большее количество предметов с эфавиренцем 600 мг чем предметам управления были замечены бессимптомной увеличение размеров Амилаза сыворотки.
Эмтрицитабин и тенофовир Disoproxil стеарилфумарат: неблагоприятных реакций, которые произошли в по меньшей мере 5% пережили лечения или лечения наивный субъектов, получающих Эмтрицитабин или тенофовир DF с другими антиретровирусных агентов в клинических испытаниях относятся Артралгии, увеличение кашель, диспепсия, лихорадка, миалгию, боль, боли в животе, боли в спине, парестезию, периферическая невропатия (включая периферийные невриты и невропатии), пневмония, ринит и сыпь событий (включая сыпь, зуд, maculopapular сыпь, крапивницаvesiculobullous сыпи, гнойничковых сыпь и аллергические реакции).
Обесцвечивание кожи сообщается с высокой частотой среди лечение Эмтрицитабин предметов; Он проявляется гиперпигментации на ладони и/или солей и обычно мягкая и бессимптомно. Механизм и клиническое значение неизвестны.
Лаборатория патологии
Эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир Disoproxil стеарилфумарат: Лаборатория патологии в 934 исследования в целом согласуются с положениями видели в предыдущих исследованиях (таблица 3).
Таблица 3 значительных отклонений лаборатория сообщила ?1% субъектов в любой группе лечения в исследовании 934 (0?144 недель)
|
|
FTC + TDF + ЭТС
|
AZT/3TC + ЭТС
|
|
|
N = 257
|
N = 254
|
|
|
|
Любой ? третий класс лаборатория аномалий
|
30%
|
26%
|
|
Поста холестерина (> 240 мг/дл)
|
22%
|
24%
|
Креатин киназа
(М: > 990 U/L)
(F: > 845 U/L)
|
9%
|
7%
|
|
Амилаза сыворотки (> 175 U/L)
|
8%
|
4%
|
|
Щелочная фосфатаза (> 550 U/L)
|
1%
|
0%
|
АСТ
(М: > 180 U/L)
(F: > 170 U/L)
|
3%
|
3%
|
ALT
(М: > 215 U/L)
(F: > 170 U/L)
|
2%
|
3%
|
|
Гемоглобин (< 8.0 мг/дл)
|
0%
|
4%
|
|
Гипергликемия (> 250 мг/дл)
|
2%
|
1%
|
|
Гематурия (> 75 РБК/ФВЧ)
|
3%
|
2%
|
|
Глюкозурия (?3 +)
|
< 1%
|
1%
|
|
Нейтрофилы (< 750/мм3)
|
3%
|
5%
|
|
Поста триглицеридов (> 750 мг/дл)
|
4%
|
2%
|
Лаборатория патологии в исследовании 073 соответствуют в целом в исследовании 934.
В дополнение к аномалии лаборатории для исследования 934 (таблица 3), сорт 3/4 лаборатории abnomalities увеличение билирубина (> 2,5 ? ULN), увеличилась поджелудочной железы Амилаза (> 2.0 ? ULN), увеличивается или уменьшается сыворотке крови глюкозы (< 40 или > 250 мг/дл) и увеличилась сыворотки липаза (> 2.0 ? ULN) произошло в до 3% субъектов с эмтрицитабином или тенофовир DF с другими антиретровирусных агентов в клинических испытаниях.
Печеночных события: В исследовании 934, 19 предметов в обращении эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир DF и 20 вопросов относились с эфавиренц и фиксированной дозы зидовудина/ламивудин были гепатита в поверхностный антиген или антитела гепатита С положительными. Среди них коинфицированных предметов, один предмет (1/19) в эфавиренц, эмтрицитабином и тенофовир руку DF имел возвышенностей в transaminases для более чем 5 раз ULN через 144 недель. В руке-доза зидовудина/ламивудин, два предметы (2/20) было возвышенностей в transaminases для более чем 5 раз ULN через 144 недель. Прекращено без ВГВ и/или гепатита С коинфецированных темы от суда за счет заболеваний гепатобилиарной [см.
И предупреждения (5.10)
].
Опыт Postmarketing
Были определены следующие побочных реакциях при postapproval использовании эфавиренц, эмтрицитабин или тенофовир DF. Потому что postmarketing реакции добровольно поступают от населения неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоты или установить причинно-следственной связи с воздействием наркотиков.
Эфавиренц:
Сердечные заболевания
Сердцебиение
Уха и лабиринт расстройств
Звон в ушах, головокружение
Эндокринные расстройства
Гинекомастия
Заболевания глаз
Аномальные зрение
Желудочно-кишечные заболевания
Запоры, энтеропатии
Общие заболевания и условия сайта администрирования
Астения
Заболеваний гепатобилиарной
Увеличение печени фермент, отказа печени, гепатит. Несколько postmarketing отчеты печеночных отказа, включая случаи больных не ранее существовавших печеночных заболеваний или других поддающихся определению факторов риска, характеризовались Молниеносный курс, продвигается в некоторых случаях для трансплантации или смерти.
Расстройства иммунной системы
Аллергические реакции
Метаболизм и расстройства питания
Перераспределение/накопление жира [см.
И предупреждения (5.14)
], гиперхолестеринемией, hypertriglyceridemia
Нарушения опорно- и соединительной ткани
Артралгии, миалгию, Миопатия
Заболевания нервной системы
Аномальные координации, атаксии, мозжечковая координацию и равновесие беспорядков, судороги, hypoesthesia, парестезию, невропатии, тремор
Психические расстройства
Агрессивной реакции, агитации, бред, эмоциональной лабильности, мания, невроз, паранойя, психоз, самоубийство
Нарушения дыхания, грудной и средостения
Одышка
Кожи и подкожной ткани расстройств
Флашинг, multiforme эритема, photoallergic дерматит, синдром Стивенса - Джонсона
Эмтрицитабин: Не побочных реакциях postmarketing было выявлено для включения в этот раздел.
Тенофовир Disoproxil стеарилфумарат:
Расстройства иммунной системы
Аллергические реакции, включая ангиодистрофия
Метаболизм и расстройства питания
Лактоацидоз, Гипокалиемия, hypophosphatemia
Нарушения дыхания, грудной и средостения
Одышка
Желудочно-кишечные заболевания
Панкреатит, увеличение Амилаза, боли в области живота
Заболеваний гепатобилиарной
Steatosis печени, гепатит, увеличилась ферментов печени (чаще всего АСТ, альт, гамма GT)
Кожи и подкожной ткани расстройств
Сыпь
Нарушения опорно- и соединительной ткани
Рамбдомиолиза, Остеомаляция (проявляется как боль в костях и которые могут способствовать переломы), мышечная слабость, Миопатия
Заболевания почек и мочевых
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острые трубчатых некроз, Фанцони синдром, проксимальных почечной Тубулопатии, интерстициальный нефрит, (в том числе острых случаях), nephrogenic Несахарный диабет, почечная недостаточность, увеличение креатинин, протеинурия, Полиурия
Общие заболевания и условия сайта администрирования
Астения
Следующие побочных реакциях, перечисленные в рубриках орган системы выше, может возникнуть из-за проксимальных почечная Тубулопатии: рамбдомиолиза, Остеомаляция, Гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, hypophosphatemia.
Наркотиков взаимодействий
В этом разделе описаны клинически значимых взаимодействиях с Atripla. Испытания взаимодействия наркотиков, описаны в других местах маркировки [см.
Клиническая фармакология (12,3)
].
Эфавиренц
Эфавиренц было показано in vivo побудить CYP3A. Другие соединения, которые являются субстратами CYP3A, снизились плазменной концентрации при больных с эфавиренцем. In vitro исследований показали, что эфавиренц ингибирует CYP2C9, 2 C 19 и 3A4 isozymes в диапазоне наблюдаемых эфавиренц плазменной концентрации. Coadministration эфавиренц с препаратами, прежде всего метаболизируются этих isozymes может привести к концентрации измененных плазмы coadministered препарата. Таким образом соответствующие доза корректировки могут быть необходимы для таких лекарств.
Ожидается, что препараты, которые вызывают CYP3A деятельности (например, фенобарбитал, rifampin rifabutin) будет увеличить зазор эфавиренц, что приводит к концентрации пониженной плазмы.
Эмтрицитабин и тенофовир Disoproxil стеарилфумарат
Так как почки прежде всего ликвидировать эмтрицитабином и тенофовир, coadministration Atripla с наркотиками, которые сокращают почечной функции или конкурируют за активную трубчатых секреции может увеличить концентрации сыворотки Эмтрицитабин, тенофовир и/или других renally ликвидировали препаратов. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются, ацикловир, адефовира dipivoxil, cidofovir, ганцикловир, valacyclovir и valganciclovir.
Coadministration тенофовир DF и диданозин следует применять с осторожностью, и пациентов, получающих это сочетание следует пристально следить за связанные диданозина побочных реакций. Диданозин должна быть прекращена в пациентах, которые разрабатывают связанные диданозина побочных реакциях [диданозина дозирующее корректировки рекомендации, см.
Таблица 4
]. Подавление клеток CD4 + было отмечено у пациентов, получающих DF тенофовир с диданозина 400 мг ежедневно.
Лопинавир/ритонавир было показано увеличение концентрации тенофовир. Механизм этого взаимодействия неизвестна. Больных, получающих лопинавир/ритонавир с Atripla должны контролироваться для связанных тенофовир побочных реакций. Atripla должна быть прекращена в пациентах, которые разрабатывают связанные тенофовир побочных реакциях [см.
Таблица 4
].
Coadministration атазанавир с Atripla не рекомендуется, так как coadministration атазанавир с эфавиренц или тенофовир DF было показано уменьшение концентрации плазмы атазанавир. Кроме того было показано атазанавир увеличения концентрации тенофовир. Данных недостаточно для дозирования рекомендации для поддержки атазанавир или атазанавир/ритонавир в сочетании с Atripla [см.
Таблица 4
].
Эфавиренц, эмтрицитабином и тенофовир Disoproxil стеарилфумарат
Другие важные наркотиков взаимодействия сведения о Atripla приводится в таблице 1 и таблице 4. Взаимодействиях описал основаны на судебных процессов, проводимых с эфавиренцем, эмтрицитабин или тенофовир DF как отдельных агентов или являются потенциальными взаимодействиях; были проведены испытания взаимодействия не наркотиков с помощью Atripla [для фармакокинетики данных см
Клиническая фармакология (12,3)
Таблицы 5-9]. Таблицы включают потенциально значимые взаимодействия, но не все включено.
Таблица 4 создана и другие потенциально значительных
Наркотиков взаимодействий: Изменения в дозы или режима может быть рекомендовано основанные на испытания взаимодействия наркотиков или предсказал взаимодействия
|
Одновременно наркотиков класса: Имя наркотиков
|
Эффект
|
Клиническая комментарий
|
|
|
|
Агенты антиретровирусные
|
|
Ингибитор протеазы:
Атазанавир
|
Концентрация ?atazanavir
? Тенофовир концентрация
|
Coadministration атазанавир с Atripla не рекомендуется. Coadministration атазанавир с эфавиренц или тенофовир DF уменьшается плазменной концентрации атазанавир. Совокупный эффект эфавиренц плюс тенофовир DF на концентрации плазмы атазанавир не известна. Кроме того было показано атазанавир увеличения концентрации тенофовир. Существует недостаточно данных для дозирования рекомендации для поддержки атазанавир или атазанавир/ритонавир в сочетании с Atripla.
|
Ингибитор протеазы:
Фосампренавир кальция
|
Концентрация ампренавир ?
|
Фосампренавир (unboosted): не были установлены соответствующие дозы Фосампренавир и Atripla для безопасности и эффективности.
Фосампренавир/ритонавиром: Один дополнительный 100 мг/день (всего 300 мг) ритонавира рекомендуется при Atripla осуществляется с фосампренавир/ритонавир один раз в день. Изменений в ритонавир дозы не требуется при Atripla управление осуществляется с Фосампренавир плюс ритонавира дважды в день.
|
Ингибитор протеазы:
Индинавир
|
Концентрация Индинавир ?
|
Оптимальная доза Индинавир, когда в сочетании с эфавиренцем, не известно. Увеличение дозы Индинавир до 1000 мг каждые 8 часов не компенсирует увеличение Индинавир метаболизм за счет эфавиренц.
|
Ингибитор протеазы:
лопинавир/ритонавир
|
Концентрация лопинавира ?
? Тенофовир концентрация
|
Увеличение дозы лопинавир/ритонавир до 600/150 мг (3 таблетки) два раза в день можно рассматривать при использовании в сочетании с эфавиренцем опыт лечения больных клинически подозрений снижение подверженности лопинавира (по истории или лаборатории доказательства обращения). Пациенты должны контролироваться для связанных тенофовир побочных реакций. Atripla следует прекратить в пациентах, которые разрабатывают связанные тенофовир побочных реакций.
|
Ингибитор протеазы:
ритонавир
|
? ритонавир концентрация
? Эфавиренц концентрация
|
Когда ритонавир 500 мг каждые 12 часов больных с эфавиренцем 600 мг один раз в день, комбинация ассоциировался с более высокой частотой неблагоприятных клинических опытом (например, головокружение, тошнота, парестезию) и лаборатория патологии (повышенной ферментов печени). Мониторинг ферментов печени рекомендуется при Atripla используется в сочетании с ритонавиром.
|
Ингибитор протеазы:
Саквинавир
|
Концентрация Саквинавир ?
|
Не должны использоваться как ингибитор протеазы единственного в сочетании с Atripla.
|
Антагонист CCR5 co-receptor:
Маравирок
|
Концентрация Маравирок ?
|
Эфавиренц снижает концентрации Маравирок плазмы. Обратитесь к полной предписывающее информации Маравирок для указания на coadministration с Atripla.
|
NRTI:
Диданозин
|
? диданозина концентрация
|
Более высокие концентрации диданозина может сам связанные диданозина побочных реакциях, включая панкреатита и невропатии. В взрослых весом > 60 кг, доза диданозина должен быть уменьшен до 250 мг, если больных с Atripla. Рекомендовать корректировки на доза диданозина для пациентов весом не имеется данных < 60 кг. Coadministration Atripla и диданозин следует применять с осторожностью, и пациентов, получающих это сочетание следует пристально следить за связанные диданозина побочных реакций. За дополнительной информацией, обращайтесь Видекс / Видекс EC (диданозин) прописывания информации.
|
|
Другие агенты
|
|
Антикоагулянтом:
варфарин
|
? или ? варфарин концентрации
|
Концентрации плазмы и эффекты потенциально увеличивается или уменьшается в эфавиренц.
|
Противосудорожные препараты:
Карбамазепин
|
Концентрация Карбамазепин ?
Концентрацию эфавиренца ?
|
Существует недостаточно данных для вынесения рекомендации дозы для Atripla. Следует использовать альтернативные противосудорожной терапии лечения.
|
фенитоин
Фенобарбитал
|
Концентрация противосудорожное ?
Концентрацию эфавиренца ?
|
Потенциал для снижения уровня противосудорожной терапии или эфавиренц плазмы; следует проводить периодический мониторинг уровней плазменных противосудорожными препаратами.
|
Антидепрессант:
Сертралин
|
Концентрация Сертралин ?
|
Увеличение дозы Сертралин следует руководствоваться клинической реакции.
|
Имидазола:
итраконазол
|
Концентрация итраконазол ?
Концентрация гидрокси итраконазол ?
|
Поскольку рекомендации не дозы для итраконазол может быть, следует рассмотреть альтернативные противогрибковые лечения.
|
|
Кетоконазол
|
Концентрация Кетоконазол ?
|
Не были проведены испытания взаимодействия наркотиков с Atripla и Кетоконазол. Эфавиренц имеет потенциал для снижения концентрации Кетоконазол плазмы.
|
|
posaconazole
|
Концентрация posaconazole ?
|
Избегайте использование, если преимущества перевешивают риски.
|
Anti-infective:
кларитромицин
|
Концентрация кларитромицин ?
? 14-OH метаболит концентрация
|
Клиническое значение неизвестно. В работу добровольцев 46% разработали сыпь при получении эфавиренц и кларитромицин. Корректировка не дозы Atripla рекомендуется при с кларитромицин. Следует рассмотреть альтернативы кларитромицин, такие как азитромицин. Другие макролид антибиотиков, такие как эритромицин, не были изучены в сочетании с Atripla.
|
Antimycobacterial:
rifabutin
|
Концентрация rifabutin ?
|
Увеличьте дозу rifabutin на 50%. Рассмотреть удвоение rifabutin доза в схемы, где rifabutin дается 2 или 3 раза в неделю.
|
Antimycobacterial:
rifampin
|
Эфавиренц ?
концентрация
|
Клиническое значение концентрации сокращения эфавиренц неизвестна. Дозировочные рекомендации для использование Atripla и rifampin не были установлены.
|
Блокаторы кальциевых каналов:
diltiazem
|
Концентрация diltiazem ?
Концентрация diltiazem desacetyl ?
Концентрация diltiazem N-monodes метил ?
|
Diltiazem доза корректировки следует руководствоваться клинические ответ (см. полный предписывающее информации для diltiazem). Корректировка не дозы Atripla необходим, когда с diltiazem.
|
|
Другие (например, felodipine, nicardipine, нифедипин, Верапамил)
|
? Блокатор кальция канала
|
Данных не имеется на потенциального взаимодействия эфавиренц с другими кальциевых каналов, которые являются субстратами CYP3A. Существует потенциал для снижения концентрации плазмы канала блокатор кальция. Доза корректировки следует руководствоваться клинические ответ (см. полный предписывающее информации для канала блокатор кальция).
|
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы:
Аторвастатин
правастатина
Симвастатин
|
Концентрация Аторвастатин ?
Концентрация правастатина ?
Концентрация Симвастатин ?
|
Плазменная концентрации Аторвастатин, правастатина и Симвастатин сократилось с эфавиренцем. Обратитесь полную информацию предписывающее HMG-CoA редуктазы ингибитора для руководства по индивидуализации дозу.
|
|
Гормональные контрацептивы:
|
|
|
Устные:
Этинил
эстрадиол/норгестимат
|
Активные метаболиты норгестимат ?
|
В дополнение к гормональной контрацепции должны использоваться надежный метод контрацепции барьер. Эфавиренц не имеет силы на ethinyl эстрадиола концентрации, но заметно снижение уровня прогестин (левоноргестрел и norelgestromin). Было отмечено, не влияет ethinyl эстрадиол/норгестимат на концентрацию эфавиренца плазмы.
|
Имплантат:
Этоногестрела
|
? этоногестрела
|
В дополнение к гормональной контрацепции должны использоваться надежный метод контрацепции барьер. Взаимодействие между этоногестрела и эфавиренц не изучен. Можно ожидать снижение воздействия этоногестрела. Postmarketing сообщения о контрацептивной неудачи с этоногестрела воздействию эфавиренц больных.
|
Иммунодепрессанты:
АПФ, циклоспорин, sirolimus и другие у CYP3A
|
? иммуно аппетита
|
Уменьшение воздействия иммунодепрессанта можно ожидать из-за CYP3A индукции, эфавиренц. Эти иммунодепрессанты ожидается не влияет на экспозиции эфавиренц. Могут потребоваться доза корректировки иммунодепрессанта. Закрыть мониторинг концентраций иммунодепрессанта по крайней мере 2 недели (до достижения стабильной концентрации) рекомендуется, если начало или завершение лечения с Atripla.
|
Наркотическими анальгетик:
метадон
|
Концентрации метадона ?
|
Coadministration Эфавиренц в лиц, инфицированных ВИЧ-1 с историей употребления наркотиков путем инъекций привели к снижению плазменный уровень метадона и признаки отмены опиатов. Дозу метадона было увеличено на среднем значении 22% для облегчения абстинентный. Пациентам следует контролировать на наличие признаков вывода войск и их дозу метадона, увеличивается в для облегчения абстинентный.
|
Эфавиренц пробирного вмешательства
Каннабиноидные испытания взаимодействия: Эфавиренц не привязан к Каннабиноидные рецепторы. Результаты тестирования каннабиноидные ложного мочи были отмечены в не ВИЧ инфицированных добровольцев, принимающих эфавиренц, когда Microgenics Cedia DAU многоуровневую ТГК пробирного используется для проверки. Отрицательные результаты были получены при более конкретные подтверждающие тестирование проводилось с газовой хромотографии/масс-спектрометрии. Для получения дополнительной информации проконсультируйтесь СУСТИВА прописывания информации.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ
Беременность
Беременность категории D [см.
И предупреждения (5,8)
]
Кормящих матерей
Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют, что ВИЧ-1-инфицированных матерей не кормить их младенцев во избежание риска послеродовой передачи ВИЧ-1. Исследования крыс показали варана эфавиренц и тенофовир в молоке. Не известно ли эфавиренц, эмтрицитабин или тенофовир из организма в материнском молоке. Из-за возможности для передачи ВИЧ-1 и потенциал для тяжелых побочных реакциях в грудных матерей следует поручить не кормить грудью, если они получают Atripla.
Детская использования
Atripla не рекомендуется для больных менее чем 18 лет потому, что он является фиксированной комбинации таблетки, содержащие компонент, тенофовир DF, для которых безопасность и эффективность не были установлены в этой возрастной группе.
Гериатрические использования
Клинические испытания эфавиренц, эмтрицитабин или тенофовир DF не включает достаточное количество предметов в возрасте 65 лет и над определить ли они реагируют по-разному от молодого предметов. В общем выбор дозы для пожилых пациентов должны быть осторожными, с учетом большей частоты снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих болезней или другие лекарственной терапии.
Печеночных обесценение
Atripla не рекомендуется для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной дефекта из-за недостаточности данных. Пациентов с мягкой печеночных нарушениями может относиться с Atripla в утвержденном дозе. Из-за обширной цитохрома P450-опосредованной метаболизма эфавиренц и ограниченных клинического опыта у пациентов с нарушениями печени, следует проявлять осторожность в управлении Atripla для таких пациентов [см.
И предупреждения (5.10)
и
Клиническая фармакология (12,3)
].
Почечная обесценение
Поскольку Atripla является фиксированной комбинации, она не предусмотрены для больных, требующих перестройки дозировка такие, как с умеренной или тяжелой почечной нарушениями (креатинин просвет ниже 50 мл/мин) [см.
И предупреждения (5,7)
].
Overdosage
В случае передозировки пациент должен контролироваться на предмет токсичности, включая мониторинг основных показателей и наблюдении клинического состояния пациента; стандартное лечение благоприятной затем могут применяться в случае необходимости. Администрация активированного угля может использоваться для удаления непоглощенной эфавиренц. Гемодиализ можно удалить эмтрицитабином и тенофовир DF (см. подробную информацию ниже), но вряд ли значительно удаления эфавиренц из крови.
Эфавиренц: У некоторых пациентов, случайно принимая 600 мг дважды в день со
