Механизм действия
Иммунодепрессанты мофетил была продемонстрирована в экспериментальных моделях животных продлить выживание аллогенной трансплантации (почки, сердце, печень, кишечника, конечности, тонкого кишечника, островков поджелудочной железы и костного мозга).
Также было показано, что мофетил иммунодепрессанты вспять текущих острый неприятие в собак почек и крыса сердца Аллотрансплантация модели. Иммунодепрессанты мофетил также препятствует пролиферативной arteriopathy в экспериментальных моделях аорты и сердечных Аллотрансплантация крыс, а также в сердечной ксенотрасплантатов приматов. В этих исследованиях мофетил иммунодепрессанты использовался отдельно или в сочетании с другими иммуносупрессивные агентами. Было продемонстрировано мофетил иммунодепрессанты ингибировать иммунологически при посредничестве воспалительные реакции на животных моделях, а также препятствуют развитию опухоли и продлить выживание в моделях пересадка мышиных опухоли.
Иммунодепрессанты мофетил является быстро впитывается следующие пероральным и веществ в форме МПа, который является активный метаболит. MPA является мощным, выборочный, неконкурентоспособным и обратимым ингибитором инозин монофосфата дегидрогеназы (IMPDH) и таким образом препятствует de novo путь Гуанозинтрифосфат нуклеотидного синтеза без включения в ДНК. Потому что T - и B-лимфоциты критически зависит от их распространения на de novo синтеза пуринов, в то время как другие типы клеток могут использовать пути ликвидационной, МПа сказывается мощным цитостатических на лимфоцитов. MPA препятствует пролиферативной реакции T - и B-лимфоциты как пути и allospecific стимуляции. Гуанозинтрифосфат или deoxyguanosine переворачивает цитостатических эффекты МПа лимфоцитов. MPA также подавляет образование антител в-лимфоцитов. MPA предотвращает гликозилирования лимфоцитов и моноциты гликопротеины, которые участвуют в межклеточной адгезии эндотелиальных клеток и могут препятствовать набору лейкоцитов в сайты воспаления и взяточничества отказа. Мофетил иммунодепрессанты не препятствовать ранних события в активации мононуклеарная клеток периферической крови человека, такие, как производство здоровых (IL-1) и Интерлейкин-2 (IL-2), но блокировать соединение этих событий для синтеза ДНК и распространения.
Фармакокинетика
После устного и внутривенного администрации мофетил иммунодепрессанты подвергается быстрой и полной метаболизм МПа, активный метаболит. Устные всасывание препарата является быстрое и по существу полной. MPA метаболизируется сформировать фенольных глюкуронид МПа (MPAG), который не фармакологически активных. Исходный препарат, мофетил иммунодепрессанты, может быть измерена системно во время внутривенное вливание; Однако вскоре (около 5 минут) после остановки настоя или после перорального, концентрация ММФ является ниже предела количественный (0.4 мкг/мл).
Поглощение
В 12 здоровых добровольцев 94% Средняя абсолютная биодоступность устных мофетил иммунодепрессанты отношению к внутривенным мофетил иммунодепрессанты (основанный на АУК МПа). Площадь под кривой время плазмы концентрация (AUC)) за ДСМ, по-видимому, увеличение дозы пропорционального моды в пересадке почек больных, получающих несколько доз мофетил иммунодепрессанты вплоть до ежедневной дозы 3 g (см. таблицу 1).
Продовольствие (27 г жиров, 650 калорий) имел не влияет на степень поглощения (MPA АУК) из мофетил иммунодепрессанты при дозах 1,5 г ставку по пересадке почек. Однако МПа Cmax сократилась на 40% за питание (см.
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
).
Распространение
Среднее (?SD) явно объем распределения МПа в 12 здоровых добровольцев является приблизительно 3,6 (?1) и 4 (?1.2) Л/кг после внутривенного введения и устных администрации, соответственно. МПа, клинически значимых концентрациях, составляет 97% обязан альбумина плазмы. MPAG ? 82% обязан альбумина плазмы на диапазоны концентрации MPAG, которые обычно видели в больных стабильной трансплантации почек; Однако в более высоких концентрациях MPAG (в больных с почечной обесценения или отложено функция почек имплантата), связывание МПа может быть снижена из-за конкуренции между MPAG и МПа для привязки белков. Средняя кровь плазма соотношение концентрации радиоактивности был примерно 0,6 указав, что МПа и MPAG не широко распространять в клеточных фракциях крови.
В пробирке исследования для оценки воздействия других агентов на связывание МПа человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) или белков плазмы показали что салицилат (на 25 мг/дл с ЧСА) и MPAG (на ? 460 мкг/мл с белками плазмы) увеличение свободного часть МПа. В концентрации, превышающие то, что встречается клинически, циклоспорина дигоксин, Напроксен, преднизон, пропанолол, циклоспорин теофиллин, tolbutamide и варфарин не увеличился свободный часть МПа. МПа в концентрациях выше 100 мкг/мл имел небольшое влияние на связывание варфарин, дигоксина или пропанолол, но сократилась переплет теофиллин от 53% до 45% и фенитоин от 90% до 87%.
Метаболизм
После устного и внутривенного дозирования, мофетил иммунодепрессанты подвергается полной метаболизм МПа, активный метаболит. Метаболизм МПа presystemically происходит после устного дозирования. MPA метаболизируется главным образом путем glucuronyl трансферазы сформировать фенольных глюкуронид МПа (MPAG), который не фармакологически активных. In vivo, MPAG преобразуются в МПа через Печёночная рециркуляции. Следующие метаболиты группу в составе 2-оксиэтильных Морфолино также восстанавливаются в моче, после перорального введения мофетил иммунодепрессанты здоровых субъектов: морфолин n-(2-carboxymethyl), N-(2-hydroxyethyl)-морфолин и N-оксид n-(2-hydroxyethyl)-морфолин.
Вторичные пики в профиле концентрации во время МПа плазмы, обычно наблюдаемых от 6 до 12 часов postdose. Coadministration cholestyramine (4 g tid) привела к примерно 40% снижению AUC МПа (главным образом из более низких концентраций в терминал части профиля). Эти наблюдения позволяют предположить, что рециркуляция Печёночная способствует концентрации плазмы МПа.
Повышение концентрации плазмы мофетил иммунодепрессанты метаболитов (MPA увеличение на 50% и MPAG о трехкратный 6-fold увеличение) наблюдаются у больных с почечной недостаточностью (см.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
:
Особых групп населения
).
Экскреция
Незначительное количество препарата из организма как МПа (< 1% от дозы) в моче. Устно управляемых radiolabeled мофетил иммунодепрессанты, привели к полной восстановлению управляемых дозы, с 93% управляемых дозы в моче и 6% в Кале. Большинство (около 87%) дозы, управляемых из организма в моче как MPAG. AT клинически обнаружил концентрации, МПа и MPAG обычно не удаляются, гемодиализа. Однако при высоких концентрациях плазмы MPAG (> 100 мкг/мл), небольшое количество MPAG удаляются. Sequestrants желчные кислоты, такие как cholestyramine, уменьшить MPA АУК, вмешиваясь Печёночная оборота наркотиков (см.
OVERDOSAGE
).
Среднее (?SD) явно half-life и плазменной очистки МПа являются 17,9 часов (?6.5) и 193 после перорального мл/мин (?48). и 16,6 часов (?5.8) и 177 (?31) мл/мин после внутривенного введения, соответственно.
Фармакокинетика у здоровых добровольцев, почек, сердца и печени трансплантация больных
Показано ниже средней (?SD) Фармакокинетические параметры для МПа после отправления мофетил иммунодепрессанты, учитывая как доз для здоровых добровольцев и несколько доз для почек, сердца и печени трансплантации пациентам. В раннем posttransplant периоде (< 40 дней posttransplant) пересадке почек, сердца и печени имели среднее AUCs МПа примерно 20% до 41% ниже и означает Cmax примерно 32% до 44% ниже по сравнению с периодом конца трансплантации (posttransplant 3-6 месяцев).
Означает MPA AUC значения следующих отправления 1 g ставку внутривенного мофетил иммунодепрессанты за 2 часа до пересадке почек на 5 дней были около 24% выше, чем те, которые после аналогичного дозы в пероральным сразу posttransplant конфликта. В пересадке печени больных администрации 1 g торгов внутривенного мофетил иммунодепрессанты следуют 1,5 г ставку устные мофетил иммунодепрессанты привели к средняя MPA AUC значения, аналогичные тем, которые найдены в пересадке почек больных под 1 г мофетил иммунодепрессанты ставку.
Таблица 1 Фармакокинетические параметры для МПа [среднее (?SD)] следующие администрация мофетил иммунодепрессанты здоровых добровольцев (одна доза), почечных, сердца и печени трансплантации пациентам (несколько доз)
|
|
Доза/маршрут
|
Tmax
(h)
|
Cmax
(мкг/мл)
|
Общая АУК (?g?h/мл)
|
|
Здоровые добровольцы
(одна доза)
|
1 g/оральный
|
0,80 (?0.36) (n = 129)
|
24.5 (?9.5) (n = 129)
|
63,9 (?16.2) (n = 117)
|
|
Пересадка почек
Больных (bid дозирования)
Время после
Трансплантация
|
Доза/маршрут
|
Tmax
(h)
|
Cmax
(мкг/мл)
|
Interdosing интервал AUC(0-12h) (?g?h/мл)
|
|
5 дней
|
1 g/iv
|
1.58 (?0.46) (n = 31)
|
12 (?3.82) (n = 31)
|
40,8 (?11.4) (n = 31)
|
|
6 дней
|
1 g/оральный
|
1.33 (?1.05) (n = 31)
|
10.7 (?4.83) (n = 31)
|
32.9
(?15) (n = 31)
|
|
Раннее (< 40 дней)
|
1 g/оральный
|
1.31 (?0.76) (n = 25)
|
8.16 (?4.50) (n = 25)
|
27.3 (?10.9) (n = 25)
|
|
Раннее (< 40 дней)
|
1.5 g/оральный
|
1.21 (?0.81) (n = 27)
|
13.5 (?8.18) (n = 27)
|
38.4 (?15.4) (n = 27)
|
|
Конце (> 3 месяца)
|
1.5 g/оральный
|
0.90 (?0.24) (n = 23)
|
24.1 (?12.1) (n = 23)
|
65.3 (?35.4) (n = 23)
|
|
Сердечная трансплантации пациентам (bid дозирования) время после пересадки
|
Доза/маршрут
|
Tmax
(h)
|
Cmax
(мкг/мл)
|
Interdosing интервал AUC(0-12h) (?g?h/мл)
|
|
Раннее (день до выписки)
|
1.5 g/оральный
|
1.8 (?1.3) (n = 11)
|
11.5 (?6.8) (n = 11)
|
43,3 (?20.8) (n = 9)
|
|
Конце (> 6 месяцев)
|
1.5 g/оральный
|
1.1
(?0.7) (n = 52)
|
20 (?9.4) (n = 52)
|
54. 1 * (?20.4) (n = 49)
|
|
Печеночных время пересадки после трансплантации пациентам (bid дозирования)
|
Доза/маршрут
|
Tmax
(h)
|
Cmax
(мкг/мл)
|
Interdosing интервал AUC(0-12h) ?g?h/мл)
|
|
4-9 дней
|
1 g/iv
|
1.50 (?0.517) (n = 22)
|
17
(?12.7) (n = 22)
|
34
(?17.4) (n = 22)
|
|
Раннее (5-8 дней)
|
1.5 g/оральный
|
1.15
(?0.432) (n = 20)
|
13.1
(?6.76) (n = 20)
|
29.2 (?11.9) (n = 20)
|
|
Конце (> 6 месяцев)
|
1.5 g/оральный
|
1.54 (?0.51) (n = 6)
|
19.3 (?11.7) (n = 6)
|
49,3 (?14.8) (n = 6)
|
* AUC(0?12h) значения, указанные экстраполяции данных из образцов, собранных за 4 часа.
Две таблетки по 500 мг доказано быть биоэквивалентным четыре капсулы 250 мг. Было показано пять мл составляли пероральная суспензия 200 мг/мл, быть биоэквивалентным четыре капсулы 250 мг.
Особых групп населения
Ниже показаны средняя (?SD) Фармакокинетические параметры для после отправления устных мофетил иммунодепрессанты, учитывая как доз для не пересадка предметы с почечной или печеночной МПа.
Таблица 2 Фармакокинетические параметры для МПа [среднее (?SD)] следующие одной дозы из мофетил иммунодепрессанты капсулы в хронической почечной и печеночной обесценение
|
Почечная обесценение
(?нет?. больных)
|
Доза
|
Tmax
(h)
|
Cmax
(мкг/мл)
|
AUC(0-96h) (?g?h/мл)
|
|
Здоровые добровольцы
Федеративная > 80 mL/min/1.73 м2 (n = 6)
|
1 г
|
0,75 (?0.27)
|
25.3 (?7.99)
|
45
(?22.6)
|
|
Мягкий почек обесценение
Федеративная mL/min/1.73 50 до 80 м2 (n = 6)
|
1 г
|
0,75 (?0.27)
|
26
(?3.82)
|
59.9
(?12.9)
|
|
Умеренные нарушения почек
Федеративная 25 до 49 mL/min/1.73 м2 (n = 6)
|
1 г
|
0,75 (?0.27)
|
19
(?13.2)
|
52.9
(?25.5)
|
|
Тяжелой почечной обесценение
Федеративная < 25 mL/min/1.73 м2 (n = 7)
|
1 г
|
1
(?0.41)
|
16.3 (?10.8)
|
78.6
(?46.4)
|
|
Печеночных обесценение
(?нет?. больных)
|
Доза
|
Tmax
(h)
|
Cmax
(мкг/мл)
|
AUC(0-48h) (?g?h/мл)
|
|
Здоровые добровольцы
(n = 6)
|
1 г
|
0,63 (?0.14)
|
24.3 (?5.73)
|
29
(?5.78)
|
|
Алкогольный цирроз печени
(n = 18)
|
1 г
|
0.85 (?0.58)
|
22.4 (?10.1)
|
29.8
(?10.7)
|
Почечная недостаточность
В исследовании однодозная ММФ управлялся как капсула или внутривенное вливание свыше 40 минут. Плазменная MPA AUC отметил после устного дозирования для добровольцев с хронической почечной нарушениями [клубочковых фильтрации скорость (Федеративная) < 25 mL/min/1.73 м2] было около 75% выше отношению к в здоровых добровольцев (Федеративная > 80 mL/min/1.73 м2). Кроме того, одноразовых доз плазмы MPAG AUC был трехкратный для 6-fold выше в добровольцев с тяжелой почечной нарушениями чем добровольцев с мягкой почек нарушениями или здоровых добровольцев, в соответствии с известным почек устранение MPAG. Данных не имеется о безопасности длительного воздействия на этот уровень MPAG.
После однодозная (1 g) внутривенно, дозирование добровольцев отмечено плазмы MPA AUC (n = 4) с тяжелой хронической почечной нарушениями (Федеративная < 25 mL/min/1.73 кв.м) был 62,4 ?g·h/мл (?19.3). Несколько дозирование мофетил иммунодепрессанты у больных с тяжелой хронической почечной обесценения не изучен (см.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
:
Общие
и
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
).
У больных с задержки почек имплантата функция posttransplant, означает, что AUC(0?12h) МПа был сопоставим с в posttransplant больных без задержки почек имплантата функции. Существует потенциал для переходных увеличения свободного дроби и концентрация плазмы МПа в пациентах с функцией отсроченных почек имплантата. Однако доза корректировки не представляется необходимым в пациентах с функцией отсроченных почек имплантата. Средняя плазмы MPAG AUC(0?12h) был 2-секционное секционное более высокой, чем в posttransplant больных без задержки почек имплантата функционировать (см.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
:
Общие
и
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
).
В 8 пациентов с первичной взяточничества-функция следующий пересадке почек, плазменной концентрации MPAG накопила около 6-fold для 8-fold после нескольких дозирования 28 дней. Накопление МПа было около 1-fold для объёмов.
Фармакокинетика мофетил иммунодепрессанты не меняет гемодиализа. Гемодиализ обычно не удаляет МПа или MPAG. В высоких концентрациях MPAG (> 100 мкг/мл) гемодиализа удаляет только небольшое количество MPAG.
Печеночной недостаточности
В исследовании однодозная (1 g устный) 18 добровольцев с алкогольный цирроз и 6 здоровых добровольцев печени процессы glucuronidation МПа представляется относительно устойчивым к воздействию parenchymal заболевания печени при сравнении Фармакокинетические параметры здоровых добровольцев и алкогольный цирроз печени пациентов в рамках этого исследования. Однако следует отметить, что по неизвестным причинам, здоровых добровольцев в этом исследовании было около 50% ниже АУК по сравнению с здоровых добровольцев в других исследованиях, таким образом сделать сравнение между добровольцы с алкогольный цирроз и здоровых добровольцев трудным. Вероятно влияние печеночных заболеваний на этот процесс зависит от конкретной болезни. Печеночных заболеваний с других этиологий, такие как основной biliary цирроз, может показать различные эффекты. В исследовании однодозная (внутривенно 1 g), 6 добровольцев с тяжелой печеночной нарушениями (aminopyrine дыхание тест менее 0,2% от дозы) за счет алкогольный цирроз ММФ быстро преобразовано в МПа. MPA AUC 44.1 ?g·h/мл (?15.5).
Педиатрия
В 55 педиатрических больных (в диапазоне от 1 года до 18 лет) была произведена Фармакокинетические параметры МПа и MPAG получение мофетил иммунодепрессанты пероральная суспензия в дозе 600 мг/м2 ставку (максимально до 1 г заявки) после аллогенной трансплантации почек. Фармакокинетические данные за ДСМ приведены в таблице 3:
Таблица 3 среднее (?SD), рассчитанное Фармакокинетические параметров для МПа по возрасту и время после аллогенной трансплантации почек
|
Возрастная группа (n)
|
Время
|
Tmax
(h)
|
Доза корректировки *
Cmax
(мкг/мл)
|
Доза корректировки *
AUC0-12 (?g? h/мл)
|
|
1 до < 2 года (6) ?
1 до < 6 год (17)
6 для < 12 год (16)
12-18 yr (21)
|
Раннее (день 7)
|
3.03 (4.70)
1.63 (2.85)
0.940 (0.546)
1.16 (0.830)
|
10.3 (5.80)
13.2 (7.16)
13.1 (6.30)
11.7 (10.7)
|
22.5 (6.66)
27.4 (9.54)
33.2 (12.1)
26.3 (9.14) ?
|
|
1 до < 2 года (4) ?
1 до < 6 в год (15)
6 для < 12 год (14)
12-18 yr (17)
|
Конце (месяц 3)
|
0.725 (0.276)
0.989 (0.511)
1.21 (0.532)
0.978 (0.484)
|
23.8 (13.4)
22.7 (10.1)
27.8 (14.3)
17.9 (9.57)
|
47.4 (14.7)
49.7 (18.2)
61.9 (19.6)
53,6 (20,3) ?
|
|
1 до < 2 года (4) ?
1 до < 6 год (12)
6 для < 12 год (11)
12-18 yr (14)
|
Конце (месяц 9)
|
0.604 (0.208)
0.869 (0.479)
1.12 (0.462)
1.09 (0.518)
|
25.6 (4.25)
30.4 (9.16)
29.2 (12.6)
18.1 (7.29)
|
55.8 (11.6)
61 (10.7)
66.8 (21.2)
56.7 (14)
|
скорректировано в дозе 600 мг/м2
? часть 1 до < 6 г
? n = 20
? n = 16
Пероральная суспензия мофетил иммунодепрессанты доза 600 мг/м2 ставку (максимально до 1 г торгах) достигнутые устойчивость MPA AUC значениях в педиатрических больных, аналогичные тем, которые видели в взрослых трансплантации почек больных, получающих иммунодепрессанты капсулы мофетил в дозе 1 г в раннем posttransplant периоде. Существует широкий изменчивость в данных. Как отмечалось в взрослых, ранних posttransplant MPA AUC значения были примерно 45% до 53% ниже, чем в более поздний период posttransplant (> 3 месяца). MPA AUC значения схожи в начале и конце posttransplant периода через 1 год в возрасте от 18 лет.
Гендерные
Данные, полученные из нескольких исследований были объединены взглянуть на гендерных различий в фармакокинетики МПа (данные были скорректированы устные доза 1 г). Среднее (?SD) AUC(0?12h) МПа для мужчин (n = 79) был 32,0 (?14.5) и для женщин (n = 41) был 36,5 (?18.8) ?g·h/мл при средней (?SD) МПа Cmax был 9.96 (?6.19) в мужчин и 10,6 мкг/мл (?5.64) для самок. Эти различия не имеют Клиническое значение.
Гериатрии
Фармакокинетика в пожилых людей не были изучены.
Клинические исследования
Взрослые
Безопасность и эффективность мофетил иммунодепрессанты в сочетании с кортикостероидами и циклоспорина для предотвращения отторжения органа были оценены в рандомизированных двойных слепых, многоцентровых исследованиях в почек (3 исследования), в сердца (1 судебного разбирательства) и в больных взрослых трансплантации печени (1 исследование).
Пересадка почек
Взрослые
Три почек исследования сравнивали две дозы на уровне устных мофетил иммунодепрессанты (1 г ставки и ставки 1,5 г) с азатиоприн (2 исследования) или плацебо (1 исследование) при ведении в сочетании с кортикостероидами 1и циклоспорина (Sandimmune ?) для предотвращения острой неприятие эпизодов. Одно исследование также включены 1 Индукционная терапия antithymocyte глобулин (ATGAM ?). Эти исследования описываются географическое местоположение объектов расследования. Одно исследование было проведено в США на 14 участках, одно исследование было проведено в Европе на 20 участках, и одно исследование было проведено в Европе, Канаде и Австралии в общей сложности 21 сайтов.
Основная эффективность конечной точки был доля больных в каждой группе лечению, испытавшие неэффективности лечения в течение первых 6 месяцев после пересадки (определяемой как биопсия доказанные острый неприятие на лечение или случаев смерти, потери имплантата или досрочного прекращения из исследования по любой причине без предварительного отказа доказана биопсии). Мофетил иммунодепрессанты, когда с antithymocyte глобулин (ATGAM ?) 1 индукции (одно исследование) и с циклоспорина и кортикостероиды (все три исследования), был по сравнению с тремя терапевтического лечения: (1) antithymocyte глобулин (ATGAM ?) 1 индукции/азатиоприн/циклоспорина/кортикостероиды, 1 (2) азатиоприн / циклоспорина/кортикостероидов и (3) циклоспорина/кортикостероиды.
Мофетил иммунодепрессанты, в сочетании с кортикостероидами и циклоспорина сокращены (статистически значимое на уровне 0,05) случаев неэффективности лечения в течение первых 6 месяцев после пересадки. Таблица 4 и в таблице 5 представлены результаты этих исследований. Эти таблицы показывают (1) доля пациентов, испытывают неэффективности лечения, 1 (2) доля пациентов, которые пережили биопсия доказанные острый отказ на лечение и (3) досрочного расторжения по любой причине, кроме потери имплантата или смерти, без ранее биопсия доказанные острый неприятие эпизод. Пациенты, которые досрочно прекращено обращение соблюдались в случае смерти или потери имплантата и совокупное количество потери имплантата и пациентов смертью приводится отдельно. Пациенты, которые досрочно прекращено лечение не соблюдались для возникновения острого отторжения после окончания. Больше пациентов, получающих иммунодепрессанты мофетил прекращено без предварительного отказа биопсия доказанные, смерти или потери, чем прекращено в контрольных группах с высоким показателем в группе 3 g/день иммунодепрессанты мофетил. Таким образом острая неприятие показатели могут быть заниженными, особенно в группе 3 g/день иммунодепрессанты мофетил.
Таблица 4 трансплантации почек исследования случаев неэффективности лечения (биопсия доказанные отказа или досрочного расторжения по любой причине)
|
США исследования * (N = 499 больных)
|
Иммунодепрессанты мофетил
2 г/сут (n = 167 больных)
|
Иммунодепрессанты мофетил
3 g/день (n = 166 больных)
|
Азатиоприн
1 до 2 мг/кг/день
(n = 166 больных)
|
|
Все сбои лечения
|
31.1%
|
31.3%
|
47.6%
|
|
Досрочное расторжение договора без предварительного острый rejection?
|
9.6%
|
12.7%
|
6%
|
|
Биопсия доказанные неприятие эпизод на лечение
|
19.8%
|
17.5%
|
38%
|
Европа/Канада/Австралия Study?
(N = 503 больных)
|
Иммунодепрессанты мофетил
2 г/сут (n = 173 больных)
|
Иммунодепрессанты мофетил
3 g/день (n = 164 больных)
|
Азатиоприн
100-150 мг/кг/день
(n = 166 больных)
|
|
Все сбои лечения
|
38.2%
|
34.8%
|
50%
|
|
Досрочное расторжение договора без предварительного острый rejection?
|
13.9%
|
15.2%
|
10.2%
|
|
Биопсия доказанные неприятие эпизод на лечение
|
19.7%
|
15.9%
|
35.5%
|
|
Европа Study?(N=491 patients)
|
Иммунодепрессанты мофетил
2 г/сут (n = 165 больных)
|
Иммунодепрессанты мофетил
3 g/день (n = 160 пациентов)
|
Плацебо
(n = 166 больных)
|
|
Все сбои лечения
|
30.3%
|
38.8%
|
56%
|
|
Досрочное расторжение договора без предварительного острый rejection?
|
11.5%
|
22.5%
|
7.2%
|
|
Биопсия доказанные неприятие эпизод на лечение
|
17.0%
|
13.8%
|
46.4%
|
* Antithymocyte глобулин индукции/ММФ или азатиоприн/циклоспорина/кортикостероиды.
? Не включают в себя смерть и имплантате потери как основания для досрочного расторжения.
? ММФ или азатиоприн/циклоспорина/кортикостероиды.
? ММФ или плацебо/циклоспорина/кортикостероиды.
Ниже представлен кумулятивный случаев потери или пациент смерти 12-месячный имплантата. Было создано никаких преимуществ мофетил иммунодепрессанты в смерти потери или пациент имплантата. Численно, пациентов, получающих иммунодепрессанты мофетил 2 г/день и 3 g/день пережили лучшего результата, чем элементы управления во всех трех исследованиях; пациентов, получающих иммунодепрессанты мофетил 2 г/день пережили лучшего результата, чем мофетил иммунодепрессанты/3 g/день в двух из трех исследований. Было установлено, что во всех группах лечения пациенты прекращено обращение в начале иметь плохой результат в потери или пациент смерть имплантата на 1 год.
Таблица 5 почек пересадка исследования совокупное количество комбинированных имплантата потери или смерть пациента на 12 месяцев
|
Исследование
|
Иммунодепрессанты мофетил
2 г/день
|
Иммунодепрессанты мофетил
3 g/день
|
Контроль
(Азатиоприн или плацебо)
|
|
США
|
8.5%
|
11.5%
|
12.2%
|
|
Европа/Канада/Австралия
|
11.7%
|
11%
|
13.6%
|
|
Европа
|
8.5%
|
10%
|
11.5%
|
Педиатрия
Один открытый метки, безопасность и фармакокинетические исследования мофетил иммунодепрессанты пероральная суспензия 600 мг/м2 ставка (до 1 g ставок) в сочетании с циклоспорина и кортикостероиды была исполнена на центры в США (9), Европа (5) и Австралии (1) в 100 педиатрических больных (3 месяцев до 18 лет) для предотвращения отказа почек Аллотрансплантация. Иммунодепрессанты мофетил хорошо переносится в педиатрических больных (см.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
), и фармакокинетики профиль был похож на что видел у взрослых пациентов, которым скармливались дозы в 1 г, торгах мофетил иммунодепрессанты капсулы (см.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
:
Фармакокинетика
). Биопсия доказанные отказа составлял аналогичные в возрастных группах (3 месяца для < 6 лет, 6 лет для < 12 лет, 12 лет до 18 лет). В целом биопсия доказанные отказ ставка на 6 месяцев был сопоставим с взрослыми. Комбинированные случаев потери имплантата (5%) и смерть (2%) пациентов на 12 месяцев posttransplant была близка к соотношению в взрослых пересадке почек.
Пересадка сердца
В первичной трансплантации сердца получателей двойного слепого, рандомизированных, сравнительное, параллельно группа, многоцентровое исследование была исполнена на 20 центров в Соединенных Штатах Америки, 1 в Канаде, 5 в Европе и 2 в Австралии. Общее количество поступивших пациентов было 650; 72 никогда не получил исследования наркотиков и 578 полученного исследования наркотиков. Пациенты получили мофетил иммунодепрессанты 1,5 г торгах (n = 289) или азатиоприн 1,5-3 мг/кг/день (n = 289), в сочетании с циклоспорина (Sandimmune ? и Neoral ?) 1 и кортикостероиды как иммуносупрессивные терапии. Были две конечные точки первичной эффективность: (1) доля пациентов, которые, после пересадки, по крайней мере один endomyocardial биопсия доказанные неприятие с гемодинамические компромисс, или были retransplanted или погибли в течение первых 6 месяцев и 1 (2) доля больных, которые умерли или были retransplanted в течение первых 12 месяцев после пересадки. Пациенты, которые досрочно прекращено лечение после вхождения отказ на срок до 6 месяцев и для случаев смерти на 1 год.
-
Отклонение: Различий не было налажено между мофетил иммунодепрессанты и азатиоприн (AZA) в биопсия доказанные неприятие с гемодинамические компромисса.
-
Выживание: Мофетил иммунодепрессанты было показано, что по крайней мере как Аза эффективной в предотвращении смерти или retransplantation на 1 год (см. таблицу 6).
Таблица 6 отказ на 6 месяцев/смерть или Retransplantation на 1 год
|
|
Все пациенты
|
Больных
|
|
|
АЗА
N = 323
|
Иммунодепрессанты мофетил
N = 327
|
АЗА
N = 289
|
Иммунодепрессанты мофетил
N = 289
|
|
Биопсия доказанные отказ с гемодинамические компромисса на 6 месяцев *
|
121 (38%)
|
120 (37%)
|
100 (35%)
|
92 (32%)
|
|
Смерть или retransplantation на 1 год
|
49 (15.2%)
|
42 (12.8%)
|
33 (11.4%)
|
18 (6.2%)
|
* Гемодинамические компромисса произошло при любой из следующих критериев: легочный капиллярного клин давление ? 20 мм или увеличение на 25%; Сердечный индекс < 2,0 Л/мин/м2 или снижением на 25%; выброс дроби ? 30%; Легочная артерия кислорода насыщение ? 60% или 25% уменьшение; наличие новых S3 Гэллоп; Дробная укорочение ? 20% или 25% сократилось; инотропными поддержка, необходимая для управления клинического состояния.
Пересадка печени
В первичной трансплантации печени получателей двойного слепого, рандомизированных, сравнительное, параллельно группа, многоцентровое исследование была исполнена на 16 центров в Соединенных Штатах, 2 в Канаде, 4 в Европе и 1 в Австралии. Общее количество поступивших пациентов был 565. Один протокол, пациенты получили мофетил иммунодепрессанты 1 g стремлением внутривенно до 14 дней после амбулаторного иммунодепрессанты 1,5 г торгах устно или азатиоприн 1 до 2 мг/кг/день внутривенно следуют азатиоприн/1 до 2 мг/кг/день устно, в сочетании с циклоспорина (Neoral ?) 1 и кортикостероиды как иммуносупрессивные терапии. Фактическая средняя устные доза азатиоприн на исследовании было 1,5 мг/кг/день (от 0,3 до 3,8 мг/кг/сутки) первоначально и 1,26 мг/кг/день (от 0,3 до 3,8 мг/кг/день) на 12 месяцев. Два основных конечных точек были: (1) доля пациентов, которые пережили в первые 6 месяцев posttransplantation, один или несколько эпизодов биопсия доказанные и очищенных отказа или смерти или и (2) доля пациентов, которые пережили потери имплантата (смерть или retransplantation) в течение первых 12 месяцев posttransplantation. Пациенты, которые досрочно прекращено лечение после вхождения Аллотрансплантация отказа и за возникновение взяточничества ущерба (смерть или retransplantation) за 1 год.
Результаты
В сочетании с кортикостероидами и циклоспорина более низкая ставка острого отторжения на 6 месяцев и аналогичных темпах смерти или retransplantation на 1 год, по сравнению с азатиоприн получил мофетил иммунодепрессанты.
Таблица 7 отказ на 6 месяцев/смерть или Retransplantation на 1 год
|
|
АЗА
N = 287
|
Иммунодепрессанты мофетил
N = 278
|
|
Биопсия доказанные, очищенных неприятие на 6 месяцев (включая смерть или retransplantation)
|
137 (47.7%)
|
107 (38.5%)
|
|
Смерть или retransplantation на 1 год
|
42 (14.6%)
|
41 (14.7%)
|
Показания и использование для амбулаторного
Пересадка почек, сердца и печени
Иммунодепрессанты мофетил указывается для профилактики орган неприятие у пациентов, получающих аллогенной трансплантации почек, сердца и печени. Иммунодепрессанты мофетил должны использоваться параллельно с циклоспорина и кортикостероиды.
Мофетил иммунодепрессанты внутривенного является альтернативным лекарственная форма для амбулаторного иммунодепрессанты капсулы, таблетки и пероральная суспензия. Мофетил иммунодепрессанты внутривенного должно осуществляться в течение 24 часов после трансплантации. Администрирование мофетил иммунодепрессанты внутривенного можно на срок до 14 дней; пациентам следует переключаться на устные мофетил иммунодепрессанты после того, как они могут мириться с устным лекарства.
Противопоказания
Были отмечены аллергических реакций на мофетил иммунодепрессанты; Таким образом мофетил иммунодепрессанты противопоказан пациентам с повышенной чувствительности к мофетил иммунодепрессанты, mycophenolic кислоты или любой компонент продукта наркотиков. Мофетил иммунодепрессанты внутривенного противопоказан пациентам аллергия на 80 Polysorbate (АНИМАЦИЯ).
Предупреждения
(см. штучной предупреждение)
Лимфома и новообразованиях
Пациентов, получающих иммуносупрессивные схем с участием комбинации препаратов, включая иммунодепрессанты мофетил, в рамках иммуносупрессивные схемы находятся на повышенным риском развития лимфомы и других злокачественных опухолей, особенно из кожи (см.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
). Риск, как представляется, связаны с интенсивность и продолжительность снижение иммунитета, а не с использованием любого конкретного агента.
Как обычно для пациентов с повышенным риском развития рака кожи, воздействие солнечного света и УФ света должно быть ограничено носить защитную одежду и используя солнцезащитный крем с фактором высокой защиты.
Лимфопролиферативные заболевания или лимфомой, разработанных в 0,4% до 1% пациентов, получающих иммунодепрессанты мофетил (2 g и 3 g) с другими иммуносупрессивные агентами в контролируемых клинических исследованиях почек, сердца и печени трансплантации пациентам (см.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
).
В педиатрических больных, были отмечены другие злокачественные помимо Лимфопролиферативные расстройства (2/148 больных) (см.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
).
Комбинация с другими иммуносупрессивные агентами
Иммунодепрессанты мофетил управление в сочетании с следующими агентами в клинических испытаниях: antithymocyte глобулин (ATGAM ?) 1, OKT3 (октябрь Orthoclone ? 3) 1, циклоспорина (Sandimmune ?, Neoral ?) 1 и кортикостероиды. Эффективность и безопасность использования мофетил иммунодепрессанты в сочетании с другими иммуносупрессивные агентов не было определено.
Инфекции
Oversuppression иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, включая Оппортунистические инфекции, смертельных инфекций и сепсис. У больных, получающих иммунодепрессанты мофетил (2 g и 3 g) в контролируемых исследований для предотвращения отказа почек, сердца и печени смертельных инфекций/сепсиса произошло приблизительно в 2% больных почек и сердечно-сосудистые и 5% печени пациентов (см.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
).
Латентных вирусных инфекций
Пациенты подавленным, повышенному риску оппортунистических инфекций, включая активацию латентных вирусных инфекций. К ним относятся случаи прогрессивного мультифокальном leukoencephalopathy (PML) и BK вирус связанные нефропатией (BKVAN) который наблюдается у пациентов, получающих иммуно подавить муравьи, включая иммунодепрессанты мофетил.
Случаи прогрессивного мультифокальном leukoencephalopathy (PML), иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы в пациентов с CellCept. Наиболее частые клинические признаки отметил гемипареза, апатии, путаницы, когнитивная недостатки и атаксия. Сообщений о случаях обычно имели факторов риска для ПМЛ, включая лечение с иммунодепрессанта терапии и нарушение иммунной функции. В подавленным больных врачей следует рассмотреть ПМЛ в дифференциальной диагностики в отчетности неврологических симптомов пациентов и консультации с невропатолог следует рассматривать как клинически указал. Внимание следует уделять уменьшения количества снижение иммунитета у пациентов, которые разрабатывают ПМЛ. В пересадке больных врачей следует также учитывать риск того, что сокращение иммуносупрессия представляет для имплантата.
BKVAN ассоциируется с серьезными результатами, включая ухудшение почечной функции и почек имплантата потери (см. ПОБОЧНЫХ реакций:
Опыт Postmarketing
). Мониторинг пациентов может помочь обнаружить пациентов риску для BK вирус связанные нефропатией. Сокращение иммуносупрессия должны рассматриваться для пациентов, которые разрабатывают свидетельства BK вирус связанные нефропатия.
Беременность
Тератогенных эффектов
Беременность категории d
Мофетил иммунодепрессанты (MMF) может привести к плода вреда при ведении для беременной женщины. ММФ во время беременности ассоциируется с повышенным риском потери первого триместра беременности и повышенный риск врожденных пороков развития, особенно внешних уха и других аномалий лица, включая расщелина губы и неба и аномалии дистальных конечностей, сердца, пищевода и почек. В национальном трансплантация беременности реестра (NTPR), отсутствуют данные о 33 воздействию ММФ беременностей в 24 трансплантации пациентам; там были 15 спонтанных абортов (45%) и 18 живорожденных младенцев. Четыре из этих 18 детей имели структурные пороки развития (22%). В postmarketing данные (1995-2007) на 77 женщин, подвергаются систематической ММФ во время беременности, 25 спонтанных абортов и 14 неправильно младенца или плода. 6 Из 14 искаженной потомства имел патологий уха. Потому что эти postmarketing данные сообщаются добровольно, не всегда можно достоверно оценить частоту неблагоприятных исходов. Эти пороки, видели у потомства были аналогичны выводам в животных репродуктивные токсикологических исследованиях. Для сравнения фон врожденных аномалий в Соединенных Штатах Америки составляет около 3%, и NTPR данные показывают скорость около 4-5% среди новорожденных, орган трансплантации пациентам с использованием других иммуносупрессивные препараты.
В животных репродуктивные токсикологических исследованиях были повышены ставки плода resorptions и пороков развития в отсутствие материнской токсичности. Самок крыс и кроликов получили мофетил иммунодепрессанты (MMF) дозы эквивалентна 0,02 до 0,9 Рекомендуемая человека доза для трансплантации почек и сердечных больных, основывающийся на площади поверхности тела в соответствии. В потомства крыс пороки развития включали anophthalmia, agnathia и гидроцефалия. В кролик потомства пороки развития включали эктопия cordis, эктопические систолы почки, диафрагмальной грыжи и эффектов грыжи.
Если этот препарат используется во время беременности, или если пациент становится беременной принимая этот препарат, пациент должен быть ознакомлены потенциальную опасность для плода. В некоторых ситуациях пациент и ее медицинских практик может решить что материнской выгоды перевешивают риск для плода. Женщины с помощью мофетил иммунодепрессанты в любое время во время беременности следует поощрять для регистрации в национальном реестре беременности трансплантации.
Предупреждение беременности экспозиции
Женщины деторождения потенциальных должны иметь отрицательные сыворотке или тест на беременность мочи с чувствительностью по меньшей мере 25 mIU/мл в течение одной недели до начала терапии. Мофетил иммунодепрессанты терапии не должна быть начата до тех пор, пока получить отрицательный тест беременность отчет.
Женщины детородного потенциал (включая полового девочек и пери menopausal женщин) взятие мофетил иммунодепрессанты должны получить контрацепции консультирование и использовать эффективной контрацепции. Пациент должен начинаться с использованием ее двух выбранных методов контрацепции 4 недели до начала терапии мофетил иммунодепрессанты, если только воздержание является выбранным способом. Она должна продолжать использования противозачаточных средств во время терапии и 6 недель после остановки мофетил иммунодепрессанты. Пациентам следует иметь в виду, что мофетил иммунодепрессанты уменьшает уровень гормонов в перорально противозачаточные таблетки в крови и теоретически могли бы снизить его эффективность (см. меры предосторожности:
Информация для пациентов
и меры предосторожности: наркотиков взаимодействий:
Оральные контрацептивы
).
Нейтропения
Суровые нейтропения [абсолютным нейтрофильных граф (АНК) < 0.5 ? 103/мкл] разработана в до 2,0% от почек, вплоть до 2,8% от сердца и вплоть до 3,6% печени пересаживают больных, получающих иммунодепрессанты мофетил 3 g ежедневно (см.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
). Больных, получающих иммунодепрессанты мофетил должен контролироваться на предмет нейтропения (см.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
:
Лабораторные тесты
). Развитие нейтропения может быть связано с мофетил иммунодепрессанты, сам, сопутствующих препаратов, вирусных инфекций или некоторые комбинации из этих причин. Если развивается нейтропения (АНК < 1.3 ? 103/мкл), дозирования с мофетил иммунодепрессанты следует прервать или уменьшить дозу соответствующие диагностические тесты выполнены, и пациент обращаться надлежащим образом (см.
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
). Нейтропения наблюдается наиболее часто в период с 31 до 180 дней posttransplant у больных лечение для предотвращения отказа почек, сердца и печени.
Больных, получающих иммунодепрессанты мофетил следует поручить сообщать немедленно каких-либо доказательств инфекции, неожиданные кровоподтеки, кровотечение или какого-либо проявления депрессии костного мозга.
Чистый Aplasia красных клеток (протяжении)
Случаи чистой красных клеток aplasia (протяжении) были зарегистрированы в пациентов с мофетил иммунодепрессанты в сочетании с другими иммуносупрессивные агентами. Механизм для амбулаторного иммунодепрессанты индуцированных протяжении неизвестна; относительный вклад других иммунодепрессанты и их комбинаций в схему иммуносупрессия также неизвестны. Было установлено, что в некоторых случаях, протяжении быть обратимым с дозы сокращения или прекращения мофетил иммунодепрессанты терапии. Однако в пересадке больных, снижение иммуносупрессия могут разместить имплантата риску.
Предупреждение: Мофетил ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ ВНУТРИВЕННОГО решение никогда не должно осуществляться путем быстрого или БОЛУС ВНУТРИВЕННЫЕ ИНЪЕКЦИИ.
Меры предосторожности
Общие
Желудочно-кишечные кровотечения (требующие госпитализации) было отмечено приблизительно в 3% почек, в 1,7% от сердца и в 5,4% печени пересаживают пациентов с мофетил иммунодепрессанты 3 g ежедневно. В педиатрических трансплантации почек больных были замечены 5/148 случаях желудочно-кишечные кровотечения (требующие госпитализации).
Желудочно-кишечные перфорации редко соблюдаются. Большинство пациентов, получающих иммунодепрессанты мофетил также были охвачены другие наркотики, известно, связанных с этим осложнений. У больных с активным
