Kytril инъекция

Общее название: granisetron гидрохлорид
Лекарственная форма: раствор для инъекций, решение
ПОЛНАЯ ПРЕДПИСЫВАЮЩЕЕ ИНФОРМАЦИЯ

Показания и использование для инъекций Kytril

Kytril инъекции, серотонин-3 (5-HT3) антагонистов рецепторов указывается для:

• Предотвращение тошнота или рвота, связанные с первоначальные и повторные курсы терапии рака emetogenic, включая высокие дозы цисплатин.
• Профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых. Как с другими слёз плановой профилактики не рекомендуется в пациентах в которых ожидается мало бесскальпельной возникновения тошнота или рвота. Kytril инъекции рекомендуется в больных, которых необходимо избегать тошнота или рвота в послеоперационном периоде, даже если число случаев послеоперационной тошнота или рвота является низкой.

Kytril инъекции дозы и администрация

Предотвращение химиотерапии индуцированных тошнота и рвота

Взрослых пациентов

Рекомендуемая для инъекций Kytril составляет 10 мкг/кг, внутривенно в течение 30 минут до начала химиотерапии, и только на дни получает химиотерапию.

Подготовка Инфузионный

Kytril инъекция может управляться внутривенно неразбавленной более 30 секунд, или разбавленным 0.9% хлорид натрия или 5% декстроза и infused более 5 минут.

Стабильность

Внутривенное вливание Kytril инъекции должен быть подготовлен в то время администрации. Однако, Kytril инъекций было показано, быть стабильными в течение минимум 24 часов когда растворяется в 0.9% хлорид натрия или 5% декстроза и храниться при комнатной температуре при условиях нормального освещения.

В качестве общей меры предосторожности Kytril инъекций не следует смешивать в растворе с другими препаратами. Парентеральные препараты должны проверяться визуально для твердых частиц и обесцвечивания до администрации, всякий раз, когда позволяют решения и контейнера.

Педиатрических больных

Рекомендуемая доза в педиатрических больных 2 до 16 лет составляет 10 мкг/кг [см. Клинические исследования (14) ]. Педиатрических больных не были изучены в возрасте до 2 лет.

Профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослых пациентов

Рекомендуемая для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты составляет 1 мг KYTRIL, неразбавленной, управляемых внутривенно через 30 секунд, до индукции анестезии или непосредственно перед вспять анестезии.

Рекомендуемая дозировка для лечения тошнота или рвота после хирургии 1 мг KYTRIL, неразбавленной, под внутривенно более чем 30 секунд.

Лекарственные формы и сильные стороны

Одноразового флаконов для инъекций: 1 мг/мл, 0,1 мг/мл

Многоцелевого использования флаконов для инъекций: 4 мг/4 мл

Противопоказания

Kytril инъекция противопоказан пациентам с известными гиперчувствительность (напр. анафилаксии, одышка, гипотонии, крапивница) препарат или любой из его компонентов.

И предупреждения

Желудка или кишечной перистальтики

KYTRIL не является препарат, который стимулирует желудка или кишечной перистальтики. Она не должны использоваться вместо того, чтобы через назогастральный всасывания. Использование KYTRIL у больных после абдоминальной хирургии или у больных с химиотерапией индуцированных тошнота и рвота может скрывать прогрессивный ileus и/или вздутия желудка.

Сердечно-сосудистых событий

Адекватной оценки QT не было проведено, но QT пролонгации сообщается с KYTRIL. Таким образом KYTRIL следует использовать с осторожностью в пациентах с уже существующей аритмии или расстройства сердечной проводимости, как это может привести к клиническим последствиям. Особому риску подвергаются пациентов с сердечными заболеваниями, на кардио токсичные химиотерапии, с сопутствующей электролит аномалий и/или на соответствующие лекарства, которые продлевают интервала QT.

Реакция гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности (напр. анафилаксии, одышка, гипотонии, крапивница) может возникнуть у пациентов, которые продемонстрировали гиперчувствительность к другим антагонистов рецепторов выборочной 5-HT3

Бензиловый спирт

KYTRIL 1 мг/мл содержит Бензиловый спирт. Бензиловый спирт, компонент из KYTRIL 1 мг/мл, был связан с тяжелых побочных реакциях и смертью, особенно у новорожденных. ?Синдром борющся,? депрессия центральной нервной системы, метаболический ацидоз, борющся respirations и высокий уровень, бензил алкоголь и метаболитов в крови и моче, был связан с бензил алкоголь дозировки > 99 мг/кг/день в новорожденных и новорожденных весом. Дополнительные симптомы могут включать постепенное ухудшение неврологического, изъятия, внутричерепного кровоизлияния, гематологические нарушения, разбивка кожи, печени и почечной недостаточности, гипотонии, брадикардии и сердечно-сосудистые крах. Хотя нормальной терапевтических доз данного продукта доставить количество бензил алкоголь, которые значительно ниже, чем те, которые в связи с "борющся синдром", минимальная сумма Бензиловый спирт, при которой может происходить токсичность не известны. Преждевременная и низкой массой тела при рождении, как как пациентов, получавших высокие дозировки могут быть более склонны разрабатывать токсичности. Практиков, управляющие и другие препараты, содержащие Бензиловый спирт следует рассмотреть вопрос о комбинированных ежедневных метаболические нагрузки Бензиловый спирт из всех источников.

Побочные реакции

QT пролонгации сообщается с KYTRIL [см. И предупреждения (5.2) и Наркотиков взаимодействий (7) ].

Клинические испытания опыт

Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки в больных.

Химиотерапия-тошнота и рвота

Следующее было зарегистрировано во время контролируемые клинические испытания или рутинного ведения больных. Процентные показатели основаны на клинический опыт судебного разбирательства только. Таблица 1 дает сравнительных частот две наиболее часто сообщалось неблагоприятных реакций (?3%) у пациентов, получающих Kytril инъекции, в испытаниях одного дня химиотерапии. Эти пациенты получили химиотерапии, главным образом цисплатин и инфузионных препаратов в течение 24-часового периода администрации следующие Kytril инъекции. Реакция была вообще записанных свыше семи дней поста Kytril инъекции администрации.

Таблица 1 Основные побочных реакциях в клинических испытаниях ? сингл дневный химиотерапии

	Процент больных реакция
	Kytril инъекция 40 мкг/кг (n = 1268)	Компаратор * (n = 422)
* Метоклопрамид/дексаметазон и phenothiazines/дексаметазон.
Головная боль	14%	6%
Запор	3%	3%

Дополнительные неблагоприятные события в клинических испытаниях были астения, сонливость и понос.

В более чем 3000 пациентов получать инъекции Kytril (2-160 мкг/кг) в один день и несколько дней клинических испытаниях с emetogenic терапии рака, побочных эффектов, за исключением тех неблагоприятных реакций, перечисленных в Таблица 1 , были замечены; Присвоение многих из этих событий KYTRIL является неопределенной.

Печени: В сравнительных испытаниях, главным образом с цисплатин схемы, критичный АСТ и ALT (> 2 раза верхний предел нормальный) соответствии отправления Kytril инъекции произошло в 2,8% и 3,3% больных, соответственно. Эти частоты существенно не отличались от тех, которые видели с компараторов (АСТ: 2,1%; ALT: 2,4%).

Сердечно-сосудистые: Гипертония (2%); гипотонии, аритмии, такие как синус брадикардии, мерцательная аритмия, различной степени A-V блока, вентрикулярной ectopy, включая-поддерживается тахикардия и ЭКГ аномалии наблюдаются редко.

Центральной нервной системы: Агитации, тревоги, стимуляции ЦНС и бессонницы были замечены в менее чем 2% больных. Экстрапирамидная синдром произошло редко и только в присутствии представителей других наркотиков, связанные с такой синдром.

Гиперчувствительность: Поступало редких случаях реакций гиперчувствительности, иногда серьезные (например, анафилаксии, одышка, гипотонии, крапивница).

Другое: Лихорадка (3%), вкус расстройства (2%), кожные высыпания ((1%). В сравнительных исследованиях, несколько дней, лихорадка произошло более часто с Kytril инъекции (8,6%) чем сравнительной препаратами (3,4%, P < 0,014), которые обычно включают дексаметазон.

Послеоперационной тошноты и рвоты

Побочных реакциях, перечисленных в Таблица 2 были зарегистрированы в ?2% из взрослых, получающих Kytril инъекций 1 мг в течение контролируемые клинические испытания.

Таблица 2 побочных реакциях в контролируемых клинических исследованиях в послеоперационной тошноты и рвоты (сообщениям ? 2% из взрослых, получающих Kytril инъекций 1 мг)

	Процент больных реакция
	Kytril инъекция 1 мг (n = 267)	Плацебо (n = 266)
Боль	10.1	8.3
Головная боль	8.6	7.1
Лихорадка	7.9	4.5
Боли в области живота	6.0	6.0
Печеночных ферментов увеличилась	5.6	4.1
Головокружение	4.1	3.4
Диарея	3.4	1.1
Метеоризм	3.0	3.0
Диспепсия	3.0	1.9
Олигурия	2.2	1.5
Кашель	2.2	1.1

Дополнительные неблагоприятные события в клинических испытаниях были запоры, анемия, бессонница, брадикардии, лейкоцитоз, тревоги, гипотонии, инфекции, гипертонии и инфекции мочевыводящих путей.

В клинические исследования, проведенного в Японии типы неблагоприятных событий отличается особенно от тех, о которых сообщалось выше в Таблица 2 . Неблагоприятные события в Японии исследования, которое произошло в ?2% больных и были более частых с KYTRIL 1 мг, чем с плацебо были: лихорадка (56% до 50%), увеличение мокроты (2.7% до 1,7%) и дерматит ((2.7% до 0%).

Опыт Postmarketing

Во время поста утверждения использования KYTRIL были определены следующие побочных реакциях. Потому что эти реакции добровольно поступают от населения неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоты или установить причинно-следственной связи с KYTRIL воздействием.

QT пролонгации сообщается с KYTRIL [см. И предупреждения (5.2) и Наркотиков взаимодействий (7) ].

Наркотиков взаимодействий

Granisetron не побудить или препятствовать цитохрома P-450 метаболизировать наркотиков ферментной системы в пробирке. Не было никакого окончательного наркотиков наркотиков взаимодействия исследования для изучения Фармакокинетические или фармакодинамических взаимодействие с другими препаратами; Однако в организме человека, Kytril инъекций было безопасно рассмотрел с наркотиками, представляющие бензодиазепинов, нейролептиков и Противоязвенные препараты обычно предписано с противорвотные лечения. Kytril инъекции не представляется также взаимодействуют с emetogenic рака chemotherapies. Потому что granisetron метаболизируются метаболизировать наркотиков ферментов печени цитохрома P-450, индукторов или ингибиторы этих ферментов может изменить разрешения и, следовательно, период полураспада granisetron. Были проведены исследования не специфического взаимодействия Присасывается больных. Кроме того активности цитохрома P-450 подсемейство 3A4 (участвует в метаболизме некоторых из основных наркотических обезболивающее агентов) не изменяется с KYTRIL in vitro.

В in vitro человеческого микросомных исследований Кетоконазол препятствует кольцо окисления KYTRIL. Однако Клиническое значение in vivo Фармакокинетические взаимодействий с Кетоконазол не известна. В человеческой Фармакокинетические исследования индукция ферментов печени с фенобарбитал привели к 25%, увеличение общего объема плазмы разминирования внутривенного KYTRIL. Клиническое значение этого изменения не известна.

QT пролонгации сообщается с KYTRIL. Использование KYTRIL у больных одновременно известный продлить интервала QT медикаментозное лечение или являются arrhythmogenic может привести к клиническим последствиям.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ

Беременность

Беременность категории b

Размножение исследования были проведены в крыс при внутривенных дозах до 9 мг/кг/день (54 мг/м2/день, 146 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела) и беременные кролики на внутривенное вливание дозы до 3 мг/кг/день (35,4 мг/м2/день, 96 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела) и имеют не обнаружил доказательств нарушения фертильности или вреда плоду за счет granisetron. Есть, однако, не адекватные и контролируемых исследования среди беременных женщин. Потому что размножение животных исследования не всегда прогнозирования человеческой реакции, этот препарат следует использовать во время беременности, только если явно необходимо.

Бензиловый спирт может через плаценту. Kytril инъекций 1 мг/мл сохраняется с Бензиловый спирт и следует использовать во время беременности, только если выгода перевешивает потенциальный риск.

Кормящих матерей

Не известно, ли granisetron из организма в материнском молоке. Потому что многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность при инъекции Kytril находится под медсестер женщине.

Детская использования

Бензиловый спирт, компонент из KYTRIL 1 мг/мл, был связан с тяжелых побочных реакциях и смертью, особенно у новорожденных [см. И предупреждения (5.4) ].

Химиотерапия-тошнота и рвота

[См. Дозирование и управление (2) ] для использования в химиотерапии индуцированных тошнота и рвота в педиатрических больных 2 до 16 лет. Безопасность и эффективность в педиатрических больных в возрасте до 2 лет не было создано.

Послеоперационной тошноты и рвоты

Безопасность и эффективность не были созданы в педиатрических больных для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (PONV). Granisetron, изучался в педиатрических пациентах клинических испытаний для использования в предотвращении PONV. Из-за отсутствия эффективности и пролонгации QT, в этом испытании не рекомендуется использовать granisetron для предотвращения PONV у детей. Судебный процесс был будущим, multicenter, рандомизированных, двойного слепого, параллельно группа суда, которые два 157 детей возрасте от 2 до 16 лет, которые претерпевают выборные хирургии для Тонзиллэктомия или adenotonsillectomy. Цель судебного процесса заключалась в оценке две дозы на уровне (20 мкг/кг и 40 мкг/кг) внутривенного granisetron в предотвращении PONV. Нет активных компаратора или плацебо. Главной точки был полный контроль над тошнота и рвота (определяется как не тошнота, рвота/рвота или использование спасательных лекарств) в течение 24 часов после операции. Эффективность создавался не из-за отсутствия из ответ.

Суд также включены стандартные 12 ведущих графики выполнены pre-dose и после вводный наркоз. Графики были повторены в конце операции после отправления granisetron и просто до обращения вспять анестезии. QT продления был замечен на обоих уровнях дозы. Пять пациентов в этом испытании наблюдался рост ? 60 МС в QTcF. Кроме того, там были два пациента, чьи QTcF был ? 500 мсек. Интерпретация продления QTcF был осложняется несколькими факторами, включая использование сопутствующих лекарств и отсутствие или плацебо или активного элемента управления. Не была проведена тщательная QT в взрослых.

Другие неблагоприятные события, которые произошли в исследовании, включают: рвота (5-8%), post-procedural кровоизлияния (3-5%) и дегидратации (3-0-5%).

Педиатрических больных не были изучены в возрасте до 2 лет.

Гериатрические использования

В ходе химиотерапии клинических испытаний 713 пациентам старше 65 лет получил Kytril инъекции. Безопасность и эффективность были схожими пациентов разных возрастов.

Во время послеоперационной тошноты и рвоты клинических испытаний 168 пациентам 65 лет и старше, из которых 47 были старше 75 лет, получил Kytril инъекции. Клинические исследования инъекции Kytril не включает достаточное число субъектов, в возрасте 65 лет и более чем определить ли они реагируют по-разному от молодого предметов. Другие сообщения о клинический опыт не выявили различия в ответах пожилых и молодых пациентов.

Overdosage

Нет никаких конкретных противоядием для инъекции Kytril overdosage. В случае overdosage, должно отдаваться симптоматическое лечение. Overdosage до 38,5 мг гидрохлорид инъекции granisetron сообщениям без симптомов или только появление небольшой головную боль.

Описание Kytril инъекция

KYTRIL (granisetron гидрохлорид) инъекции, серотонин-3 (5-HT3) антагонистов рецепторов. Химически это non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide гидрохлорида endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo [3.3.1] с молекулярной массой 348.9 (312.4 свободный база). Эмпирическая формула является C18H24N4O?HCl, а его химическое строение:

Granisetron гидрохлорид ? белая-кремовый вещество, которое легко растворяется в воде и нормального физиологического раствора при 20 ? C. Kytril инъекции, четкие, бесцветный, стерильные, nonpyrogenic, водный раствор для внутривенного введения.

KYTRIL доступен 1 мг/мл в 1 мл одноразового использования и 4 мл флаконах многоцелевого использования. KYTRIL 0,1 мг/мл в 1 мл флаконе одноразового доступен.

1 мг/мл: каждый 1 мл содержит 1.12 мг granisetron гидрохлорид эквивалентен granisetron, 1 мг; хлорид натрия, 9 мг; лимонная кислота, 2 мг; и Бензиловый спирт, 10 мг, как предохранитель. Решение РН колеблется от 4.0 до 6.0.

0,1 мг/мл: каждый 1 мл содержит 0,112 мг granisetron гидрохлорид эквивалентен granisetron, 0,1 мг; хлорид натрия, 9 мг; лимонная кислота, 2 мг. содержит не консервант. Решение РН колеблется от 4.0 до 6.0.

Kytril инъекция - клиническая фармакология

Механизм действия

Granisetron является антагонистов рецепторов выборочной 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) с небольшое или никакое сродство для других серотониновых рецепторов, включая 5-HT1; 5-HT1A; 5-HT1B/C; 5-HT2; для alpha1-, alpha2 - или бета adrenoreceptors; для дофамин D2; или для гистамина H1; бензодиазепинов; picrotoxin или опиоидных рецепторов.

Так серотониновых рецепторов 5-HT3 типа, периферийно на терминалах удушья нерв и централизованно в зоне триггера хеморецептор postrema района. Во время химиотерапии индуцированных рвота, клетки слизистой оболочки Энтерохромаффинная релиз серотонин, который стимулирует 5-HT3 рецепторов. Это вызывает удушья волосковой разряда и могут вызывать рвоту. Исследования на животных показывают, что, в привязке к 5-HT3 рецепторов, granisetron блокирует серотонин стимуляции и последующего рвоту после emetogenic стимулы, такие, как цисплатин. В Ферре модели на животных один granisetron инъекции не позволили рвота за счет высокой дозой цисплатин или арестованы рвота в течение 5 до 30 секунд.

В исследованиях, большинство людей granisetron имел небольшое влияние на артериальное давление, пульс или ЭКГ. В других исследованиях не обнаружено никаких доказательств влияния на плазмы пролактина или альдостерона концентрации.

Kytril инъекция выставлены не влияет на время Оро cecal транзита в нормальной добровольцев, с учетом одного внутривенное вливание 50 мкг/кг или 50 200 мкг/кг. Одно- и несколько устных дозы замедлился colonic транзита в нормальных добровольцев.

Фармакокинетика

Химиотерапия-тошнота и рвота

В взрослых онкологических больных, проходящих химиотерапии и добровольцев означает, что Фармакокинетические данные, полученные из вливания 40 мкг/кг однократного Kytril инъекции показаны в Таблица 3 .

Таблица 3 Фармакокинетические параметры в взрослых больных проходят химиотерапии рака и добровольцев, следующих один внутривенного 40 mcg/кг доза Kytril инъекции

	Пиковой концентрации плазмы (нг/мл)	Терминал Half-Life плазмы фаза (h)	Общее оформление (Л/ч/кг)	Объем распределения (Кг/Л)
* 5-минутный инфузия. ? 3-минутный инфузия.
Больных раком
Среднее	63.8 *	8.95 *	0.38 *	3.07 *
Диапазон	18,0 до 176	0,90 до 31,1	0,14 до 1,54	0,85 до 10,4
Добровольцы
21 до 42 лет
Среднее	64.3 ?	4.91 ?	0.79 ?	3.04 ?
Диапазон	11.2 до 182	0.88 до 15,2	0,20 до 2,56	1,68 до 6.13
65-81 годы
Среднее	57.0 ?	7.69 ?	0.44 ?	3.97 ?
Диапазон	14.6-153	2.65 до 17,7	0.17 до 1,06	1.75 7.01

Распространение

Привязка белков плазмы составляет примерно 65% и granisetron свободно распределяет между плазмы и красные кровяные клетки.

Метаболизм

Granisetron метаболизм включает N-деметилирования и ароматическое кольцо окисления, после чего спряжения. В пробирке печени микросомных исследования показывают, что granisetron из основных путей метаболизма препятствует Кетоконазол, наводящий метаболизма, посредничестве подсемейство 3A цитохрома P-450. Исследования на животных предполагают, что некоторые из метаболиты могут также деятельность антагонистов рецепторов 5-HT3.

Ликвидация

Разминирование является преимущественно метаболизм печени. В обычных добровольцев примерно 12% управляемых дозы снимается без изменений в моче в течение 48 часов. Оставшаяся часть дозы из организма как метаболиты, 49% в моче и 34% в Кале.

Подгрупп населения

Гендерные

Существует высокая subject и внутри изменчивости, в этих исследованиях. Не означают АУК было обнаружено разницы между мужчинами и женщинами, хотя мужчины в целом был выше Cmax.

Пожилые люди

Диапазоны Фармакокинетические параметров в пожилых добровольцев (средний возраст 71 год), с учетом единого 40 мкг/кг внутривенного введения дозы Kytril инъекции, были в целом аналогичны молодых здоровых добровольцев; средние показатели были ниже для разминирования и больше для half-life у больных пожилого возраста (см. Таблица 3 ).

Педиатрических больных

Фармакокинетические исследования у больных раком у детей (2-16 лет), учитывая 40 мкг/кг внутривенного однократного Kytril инъекции, показали, вырос объем распределения и сложности разминирования с возрастом. Никакого отношения с возрастом было отмечено для пик плазменной концентрации или терминал фаза плазмы half-life. Когда объем распространения и полного разминирования корректируются для веса тела, Фармакокинетика granisetron схожи в больных раком у детей и взрослых.

Почечная отказ больных

Общее оформление granisetron не влияет у больных с тяжелой почечной недостаточностью, получавшие 40 мкг/кг внутривенного однократным Kytril инъекции.

Hepatically зрением пациентов

Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной обесценения за счет опухолевые печени участия показал, что общее разрешение примерно вдвое по сравнению с пациентами, не оказывая печени. Учитывая широкий изменчивость в Фармакокинетические параметров в больных, корректировка дозировка в пациентах с печеночной функциональными нарушениями не является необходимым.

Послеоперационной тошноты и рвоты

У взрослых пациентов (возрастной диапазон, 18 до 64 лет), восстанавливается от выборные хирургии и получения общего сбалансированного наркоза, средняя Фармакокинетические данных, полученных из одного 1 мг дозы Kytril инъекции под внутривенно свыше 30 секунд показаны на Таблица 4 .

Таблица 4 Фармакокинетические параметров в 16 взрослых хирургических больных после одного внутривенно 1 мг дозу впрыска Kytril

	Терминал Half-Life плазмы фаза (h)	Общее оформление (Л/ч/кг)	Объем распределения (Кг/Л)
Среднее	8.63	0.28	2.42
Диапазон	1.77 17.73	0,07 до 0,71	0,71 до 4.13

Фармакокинетике granisetron в хирургии пациентов были аналогичны в раковых больных, проходящих химиотерапии.

Nonclinical токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

В исследовании, 24-месячный канцерогенности, крысы относились устно с granisetron 1, 5 или 50 мг/кг/день (6, 30 или 300 мг/м2/день). 50 Мг/кг/день доза была сокращена до 25 мг/кг/день (150 мг/м2/день) в течение недели 59 из-за токсичности. Для 50 кг человека средней высоты (площадь поверхности тела 1,46 м2) эти значения доз представляют 16, 81 и 405 раз Рекомендуемая клиническая доза (0,37 мг/м2, iv) на основе площади поверхности тела. Существует статистически значимое повышение частоты гепатом и Аденом у самцов с 5 мг/кг/день (30 мг/м2/день, 81 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела) и выше, так и у женщин с 25 мг/кг/день (150 мг/м2/день, 405 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела). Не увеличение печени опухолей наблюдалось в дозе 1 мг/кг/день (6 мг/м2/день, 16 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела) в мужчины и 5 мг/кг/день (30 мг/м2/день, 81 раз Рекомендуемая человека доза основанный на теле область) у самок. В исследовании 12-месячного пероральной токсичности, лечение с granisetron 100 мг/кг/день (600 мг/м2/день, 1622 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела) производится Гепатоцеллюлярная аденомы на мужские и женские крыс, в то время как в элемент управления крыс были обнаружены такие опухоли. Мыши 24-месячного исследования канцерогенности granisetron не показывать статистически значимое увеличение числа случаев опухоли, но исследование не было окончательным.

Из-за результатов опухоли в крысах исследования Kytril инъекции необходимо оговорить только в дозе и указания рекомендовал [см. Показания и использования (1) и Дозирование и управление (2) ].

Granisetron не мутагенных in vitro Эймс тест и пробирного вперед мутации клеток лимфомы мыши и in vivo мыши micronucleus испытания и in vitro и ex vivo крыса гепатоцитов assays БЮ. Он, однако, производится значительное увеличение UDS HeLa клеток in vitro и значительное увеличение числа клеток с полиплоидизации в тесте хромосомных отклонений в пробирке человеческого лимфоцитов.

Granisetron в подкожной дозы до 6 мг/кг/день (36 мг/м2/день, 97 раз Рекомендуемая человека доза основанный на площади поверхности тела) было установлено, не влияет на фертильность и репродуктивное производительность мужские и женские крыс.

Клинические исследования

Химиотерапия-тошнота и рвота

Сингл дневный химиотерапии

На основе цисплатин химиотерапии

В ходе двойного слепого, плацебо контролируемых исследований 28 больных раком инъекции Kytril, как единого внутривенное вливание 40 мкг/кг, был значительно более эффективным, чем плацебо для предотвращения тошноты и рвоты, вызванные цисплатин химиотерапии (см. Таблица 5 ).

Таблица 5 предотвращение химиотерапии индуцированных тошнота и рвота ? сингл дневный цисплатин терапия *

	Kytril инъекция	Плацебо	P-значение
* Цисплатин администрация началось в течение 10 минут настой Kytril инъекций и продолжалось 1,5 до 3.0 часов. Цисплатин средняя доза ? 86 мг/м2 в группе Kytril инъекций и 80 мг/м2 в группе плацебо. ? Не рвота и не умеренной или тяжелой тошноту.
Количество пациентов	14	14
Ответ за 24 часа
Полный ответ ?	93%	7%	< 0,001
Не рвота	93%	14%	< 0,001
Не более чем мягкий тошнота	93%	7%	< 0,001

Kytril инъекции также проводилась в рамках рандомизированных дозы ответ исследования раковых больных, получающих цисплатин ?75 мг/м2. Дополнительные химиотерапевтические агенты включают: антрациклины, Карбоплатин, цитостатических антибиотики, производные фолиевой кислоты, methylhydrazine, азота горчица аналогов, производные podophyllotoxin, пиримидинов аналогов и алкалоиды барвинка. И 2 мкг/кг в предотвращении вызванных цисплатин тошнота и рвота, превосходили Kytril инъекции дозы 10 и 40 мкг/кг, но и 40 мкг/кг не было значительно превосходит 10 мкг/кг (см Таблица 6 ).

Таблица 6 предотвращение химиотерапии индуцированных тошнота и рвота ? сингл терапии цисплатин высокие дозы *

	Kytril инъекция (мкг/кг)			P-значение (против 2 мкг/кг)
	2	10	40	10	40
* Цисплатин администрации начал в течение 10 минут настой Kytril инъекций и продолжил 2,6 часами (средняя). Означает цисплатин дозы 96-99 мг/м2. ? Не рвота и не умеренной или тяжелой тошноту.
Количество пациентов	52	52	53
Ответ за 24 часа
Полный ответ ?	31%	62%	68%	< 0,002	< 0,001
Не рвота	38%	65%	74%	< 0,001	< 0,001
Не более чем мягкий тошнота	58%	75%	79%	NS	0.007

Kytril инъекции также оценивалась в исследовании ответ двойного слепого, рандомизированных дозы 353 пациентов, стратифицированных для высокого (?80 до 120 мг/м2) или low (50 до 79 мг/м2) цисплатин доза. Ответ ставки пациентов для обоих слоев цисплатин приведены в Таблица 7 .

Таблица 7 предотвращение химиотерапии индуцированных тошнота и рвота ? сингл дневный высокие дозы и низкой дозы цисплатин терапии *

	Kytril инъекция (мкг/кг)				P-значение (против 5 мкг/кг)
	5	10	20	40	10	20	40
* Цисплатин администрация началось в течение 10 минут настой Kytril инъекций и продолжалось на 2 часа (средняя). Означает цисплатин дозы 64 и 98 мг/м2 для низких и высоких слоев. ? Не рвота и не использовать противорвотные спасения.
Высокие дозы цисплатин
Количество пациентов	40	49	48	47
Ответ за 24 часа
Полный ответ ?	18%	41%	40%	47%	0.018	0.025	0.004
Не рвота	28%	47%	44%	53%	NS	NS	0.016
Не тошнота	15%	35%	38%	43%	0.036	0.019	0.005
Цисплатин низких доз
Количество пациентов	42	41	40	46
Ответ за 24 часа
Полный ответ ?	29%	56%	58%	41%	0.012	0.009	NS
Не рвота	36%	63%	65%	43%	0.012	0.008	NS
Не тошнота	29%	56%	38%	33%	0.012	NS	NS

Для низких и высоких цисплатин слои 10, 20 и 40 мкг/кг дозы были более эффективными, чем доза/5 мкг/кг в деле предотвращения тошноты и рвоты в течение 24 часов химиотерапии администрации. 10 Мкг/кг доза была по крайней мере как более высокие дозы эффективной.

Умеренно Emetogenic химиотерапии

Kytril инъекций, 40 мкг/кг, в сравнении с комбинации хлорпромазин (50-200 мг/24 часа) и дексаметазоном (12 мг) у больных с умеренно emetogenic химиотерапии, включая прежде всего Карбоплатин > 300 мг/м2, цисплатин 20 до 50 мг/м2 и Циклофосфамид > 600 мг/м2. Kytril инъекция был выше хлорпромазин режима в деле предотвращения тошноты и рвоты (см. Таблица 8 ).

Таблица 8 предотвращение химиотерапии индуцированных тошнота и рвота ? сингл дневный умеренно Emetogenic химиотерапии

	Kytril инъекция	Хлорпромазин *	P-значение
* Пациенты также получили дексаметазона, 12 мг. ? Не рвота и не умеренной или тяжелой тошноту.
Количество пациентов	133	133
Ответ за 24 часа
Полный ответ ?	68%	47%	< 0,001
Не рвота	73%	53%	< 0,001
Не более чем мягкий тошнота	77%	59%	< 0,001

В других исследованиях умеренно emetogenic химиотерапии между KYTRIL дозы 40 мкг/кг и 160 мкг/кг было обнаружено статистически значимого различия в эффективности.

Повтор цикла химиотерапии

В неконтролируемых испытании, 512 больных раком получил Kytril инъекций, 40 мкг/кг, профилактически, для двух циклов химиотерапии, 224 пациентов получили по крайней мере четырех циклов и 108 пациентов получили по меньшей мере шесть циклов. Kytril инъекция эффективности оставалась относительно постоянной на протяжении первых шести повторных циклов с полным ответивших (не рвота и не умеренной или тяжелой тошнота в течение 24 часов) от 60% до 69%. Не пациентов были изучены для более чем 15 циклов.

Детская исследования

Рандомизированных двойных слепых исследование оценку ответ 24-часовой 80 детских онкологических больных (в возрасте 2-16 лет) для инъекции Kytril, 10, 20 или 40 мкг/кг. Лечение пациентов с цисплатин ?60 мг/м2, цитарабин ?3 г/м2, Циклофосфамид ?1 г/м2 или азота горчица ?6 мг/м2 (см. Таблица 9 ).

Таблица 9 предотвращение химиотерапии индуцированных тошнота и рвота в педиатрических больных

	Kytril инъекции дозы (мкг/кг)
	10	20	40
* Не рвота и не умеренной или тяжелой тошноту.
Количество пациентов	29	26	25
Среднее количество серий рвота	2	3	1
Завершение ответ за 24 часа *	21%	31%	32%

Вторая детская исследовании сравнивали Kytril инъекции 20 мкг/кг хлорпромазин плюс дексаметазона в 88 пациентов с Ифосфамид ?3 г/м2/день за два-три дня. Kytril инъекция осуществлялось на каждый день лечения Ифосфамид. На 24 часа 22% больных Kytril инъекции достигнут полный ответ (не рвота и не умеренной или тяжелой тошнота в течение 24 часов) по сравнению с 10% на хлорпромазин режим. Среднее количество рвоты серий с Kytril инъекции был 1.5; с хлорпромазин было 7.0.

Послеоперационной тошноты и рвоты

Профилактика послеоперационной тошноты и рвота

Эффективность Kytril инъекции профилактики послеоперационной тошноты и рвоты оценивалась в 868 больных, из которых 208 были женщины, 35 человек, 484 кавказцев, 348 выходцев из Азии, 18 чернокожих, 18 другие, с 61 пациентами 65 лет и старше. KYTRIL проводилась в два рандомизированных двойных слепых, плацебо контролируемых исследования у пациентов, которые прошли плановое гинекологическое хирургии или холецистэктомия и получил общий наркоз. Больные получали однократным внутривенные инъекции Kytril (0,1 мг, 1 мг или 3 мг) или плацебо либо 5 минут (до индукции анестезии или непосредственно перед вспять анестезии. Главной точки была доля больных не рвота 24 часа после операции. Эпизоды тошнота и рвота и использования противорвотные терапии спасения были записаны на 24 часа после операции. В обоих исследованиях Kytril инъекций (1 мг) был более эффективным, чем плацебо в предотвращении послеоперационной тошноты и рвоты (см. Таблица 10 ). Не дополнительных преимуществ был замечен у больных, получавших дозы 3 мг.

Таблица 10 профилактики послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых пациентов

Исследование и эффективность конечной точки	Плацебо	KYTRIL 0,1 мг	KYTRIL 1 мг	KYTRIL 3 мг
Примечание: Не Vomiting = нет рвоты и не использовать противорвотные терапии спасения; Не тошнота = не тошнота и не использовать противорвотные терапии спасения
* P < 0,001 и плацебо ? P < 0.05
Исследование 1
Количество пациентов	133	132	134	128
Не рвота
0 до 24 часов	34%	45%	63% *	62% *
Не тошнота
0 до 24 часов	22%	28%	50% *	42% *
Не тошнота или рвота
0 до 24 часов	18%	27%	49% *	42% *
Не использовать противорвотные терапии спасения
0 до 24 часов	60%	67%	75% ?	77% ?
Исследование 2
Количество пациентов	117	?	110	114
Не рвота
0 до 24 часов	56%	?	77% *	75% ?
Не тошнота
0 до 24 часов	37%	?	59% *	56% ?

Пола/гонка

Было слишком мало мужчин и черный пациентов адекватно оценить различия в силу в любом населения.

Лечение послеоперационной тошноты и рвоты

Эффективность Kytril инъекции лечения послеоперационной тошноты и рвоты оценивалась в 844 больных, из которых 731 были женщины, 113 человек, 777 кавказцев, 6 азиаты, 41 чернокожих, 20 прочие, с 107 больных 65 лет и старше. Kytril инъекция проводилась в двух рандомизированных двойных слепых, плацебо контролируемых исследований взрослых хирургических пациентов, кто получил общий наркоз противорвотные агент не профилактическое и тошнота или рвота в течение 4 часов бесскальпельной кто опыт. Больные получали однократным внутривенные инъекции Kytril (0,1 мг, 1 мг или 3 мг) или плацебо после испытывают послеоперационной тошноты и рвоты. Эпизоды тошнота и рвота и использования противорвотные терапии спасения были записаны на 24 часа после отправления исследования лекарств. Kytril инъекция был более эффективным, чем плацебо в лечении послеоперационной тошноты и рвоты (см. Таблица 11 ). Не дополнительных преимуществ был замечен у больных, получавших дозы 3 мг.

Таблица 11 лечение послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых пациентов

Исследование и эффективность конечной точки	Плацебо	KYTRIL 0,1 мг	KYTRIL 1 мг	KYTRIL 3 мг
Примечание: Не рвота = нет рвоты и не использовать противорвотные терапии спасения; Не тошнота = не тошнота и не использовать противорвотные терапии спасения
* P < 0,001 и плацебо ? P < 0.01 ? P < 0.05 ? Указанный анализ протокола: Пациенты, которые были рвоты до лечения
Исследования 3
Количество пациентов	133	128	133	125
Не рвота
от 0 до 6 часов	26%	53% *	58% *	60% *
0 до 24 часов	20%	38% *	46% *	49% *
Не тошнота
от 0 до 6 часов	17%	40% *	41% *	Медицинские новости по теме: Kytril Injection - Кытрил Инйецтион Фармкомпания заплатит штраф из-за доноса сотрудницыФБР арестовало еще одного хакера из Lulz SecurityАнтиоксиданты лечат сперматозоидыBMW вскоре начнет продажи X5 и Х6 M-серииТест-драйв BMW 750 Li Basic