Эстрадиол патч

Лекарственная форма: патч

ПРОПИСЫВАНИЯ информации эстрадиола трансдермальный системы непрерывной поставки (один раз в неделю), USP

Описание патча эстрадиола

Эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) предназначен для выпуска эстрадиола непрерывно по обращению к неповрежденной кожной. Шесть (7,75 см2, 11.625 см2, 15.5 см2, 18,6 см2, 23.25 см2 и 31 см2) системы доступны для обеспечения номинального in vivo доставку 0,025 мг, 0.0375 мг, 0,05 мг, 0,06 мг, 0,075 мг или соответственно 0,1 мг эстрадиола в день. Период эксплуатации составляет 7 дней. Каждая система имеет контактную площадь 7,75 см2, 11.625 см2, 15.5 см2, 18,6 см2, 23.25 см2 или 31 см2 и содержит 0,97 мг, 1,46 мг, 1,94 мг, 2,33 мг, 2.91 мг или 3.88 мг эстрадиола USP соответственно. В состав систем на единицу площади является идентичным. Эстрадиол USP является белый кристаллический порошок, химически описал как estra-1,3,5 (10) - triene - 3, 17?-гликоли. Она имеет Молекулярная формула C18H2402 и молекулярный вес 272.39. Структурная формула является:

Эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) состоит из четырех слоев. Исходя из видимой поверхности к поверхности, придает коже, эти слои являются (1 пены, бэк с клеевой слой, полиэфирная пленка ((2 и (3) Акрилатная клеевой матрица содержит эстрадиола USP. Защитный вкладыш (4) силиконизированный полиэстер фильма присоединяется к липкой поверхности и должны быть удалены до использования системы.

Активный компонент системы-эстрадиол. Остальные компоненты системы (пропилен гликоль, повидон, безводный коллоидный диоксид кремния, давление чувствительных акриловым клеем, сополимер пены, полиэфирная пленка и коричневые чернила) фармакологически неактивны.

Эстрадиол патч - клиническая фармакология

Значительной степени ответственность за развитие и поддержание женской репродуктивной системы и вторичные сексуальные характеристики эндогенных эстрогенов. Хотя в динамического равновесия метаболических interconversions существуют циркулирующих эстрогенов, эстрадиола главных внутриклеточных человеческий эстроген и значительно более мощным, чем его метаболиты, эстрона и Эстриол на уровне рецепторов.

Основным источником эстрогенов в обычно Велоспорт взрослых женщин является фолликул яичника, которая выделяет 70 мкг до 500 мкг эстрадиола ежедневно, в зависимости от фазы менструального цикла. После менопаузы наиболее эндогенных эстрогенов получают путем преобразования Андростендион, секретируемые корой надпочечников, чтобы эстрона периферических тканей. Таким образом эстрона и сульфат спрягаются форма, сульфат эстрона, являются наиболее распространенными циркулирующих эстрогенов в постменопаузе.

Эстрогены действовать через привязку к ядерной рецепторов в эстроген гибкой ткани. На сегодняшний день, были определены два эстрогеновых рецепторов. Они различаются в пропорции ткани ткани.

Циркулирующих эстрогенов модулировать секреции гипофиза gonadotropins лютеинизирующий гормон (ЛГ) и Фолликулостимулирующий гормон (FSH), через механизм отрицательной обратной связи. Эстрогены принять меры для уменьшения повышенные уровни этих гормонов в постменопаузе.

Фармакокинетика

Трансдермальный администрация эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) производит концентрации средняя сыворотке эстрадиола, сопоставимые с тех, что premenopausal женщин в начале Фолликулярный фазе цикла гель. В 197 у здоровых женщин в шести исследованиях были расследованы фармакокинетики эстрадиола, после применения эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю). В пяти из этих исследований эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) был применен к животу и в шестой были сопоставлены исследование приложение для ягодиц и живота.

Поглощение

Эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) непрерывно релизы эстрадиол, который транспортируется через неповрежденной кожи приводит к устойчивым циркулирующих уровень эстрадиола в течение 7 дней лечения. Системные наличие эстрадиола после трансдермальный администрация примерно в 20 раз выше, чем после перорального. Эта разница из-за отсутствия первой перевал метаболизма когда эстрадиола предлагается трансдермальный маршрут.

В исследовании биодоступность, эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) 7,75 см2 изучался с эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) 15.5 см2 как ссылка. Средняя эстрадиола уровни в сыворотке крови из двух размеров показаны на рисунке 1.

Доза пропорциональности был продемонстрирован для системы трансдермальный 7,75 см2 эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) по сравнению с системе трансдермальный 15,5 см2 эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) в 2 недели кроссовер изучить с периодом 1 неделя паразитного между двумя системами трансдермальный в 24 у женщин.

Доза соразмерности было также продемонстрировано эстрадиола трансдермальный системы непрерывной поставки (один раз в неделю) (15,5 см2 и 31 см2) в 1 неделю исследование, проведенное в 54 у женщин. Средние уровни устойчивого состояния (Cavg) эстрадиола в ходе применения эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) 31 см2 и 15,5 см2 на живот были около 80 pg/mL и 40 pg/mL, соответственно.

В 3 недели, несколько приложений учиться в 24 женщин в постменопаузе 31 см2 эстрадиола трансдермальный системы непрерывной поставки (один раз в неделю) произведено средние пиковые концентрации эстрадиол (Cmax) приблизительно 100 pg/mL. Желоб значения в конце каждого интервала износа (Cmin) было приблизительно 35 pg/mL. Почти идентичные сыворотки кривых были замечены каждую неделю, указывающий мало или вообще не накопление эстрадиола в организме. Уровни сыворотки эстрона пик и через 60 pg/mL и 40 pg/mL, соответственно.

В исследовании однодозная, рандомизированных, кроссовер, проведенного сравнить эффект сайта приложения 38 у женщин носили единой системы 31 см2 эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) в течение одной недели на живот и ягодицы. Профили концентрации сыворотки эстрадиола показаны на рисунке 2. Cmax и Cavg ценности были, соответственно, 25% и 17% больше с ягодиц применение, чем с приложением живота.

В таблице 1 кратко эстрадиола Фармакокинетические параметры определены в ходе оценки эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю).

Таблица 1 Фармакокинетические резюме (средние значения эстрадиола)

Эстрадиол Доставка Курс	Поверхность Площадь (м2)	Приложение Сайт	? из Темы	Дозирование	Cmax (pg/mL)	Cmin (pg/mL)	Cavg (pg/mL)
0.025	7.75	Живота	24	Один	32	17	22
0.05	15.5	Живота	102	Один	71	29	41
0.1	31	Живота	139	Один	147	60	87
0.1	31	Ягодичные	38	Один	174	71	106

Относительная стандартное отклонение каждого Фармакокинетические параметра после того, как приложение для живота в среднем 50%, что свидетельствует о значительной межпредметные изменчивости, связанные с поставкой наркотиков трансдермальный. Относительная стандартное отклонение каждого Фармакокинетические параметра после того, как приложение для ягодиц был ниже, чем после заявки живот (например, Cmax 39% против 62%, а для Cavg 35% против 48%).

Распространение

Распределение экзогенных эстрогенов аналогична эндогенных эстрогенов.

Эстрогены широко распространяются в организме и как правило находятся в более высоких концентрациях в целевых органов половой гормон. Эстрогены циркулировать в значительной степени неизбежно глобулин обязательные половой гормон (SHBG) и альбумина крови.

Метаболизм

Экзогенных эстрогенов метаболизируется так же, как эндогенных эстрогенов. В динамического равновесия метаболических interconversions существуют циркулирующих эстрогенов. Эти преобразования происходят главным образом в печени. Эстрадиол обратимо преобразуется эстрона, и оба могут быть преобразованы в Эстриол, который является основной метаболит мочевыделительной. Эстрогены, также проходят Печёночная рециркуляции через сульфата и глюкуронид спряжения в печени, желчных секрецию конъюгатов в кишечнике и гидролиза в кишечнике, после чего трудоустройство. В постменопаузе значительная доля циркулирующих эстрогенов существуют как сульфат спрягает, особенно сульфат эстрона, который служит в качестве оборотных водохранилище для формирования более активных эстрогенов.

Экскреция

Эстрадиол, эстрона и Эстриол из организма в моче наряду с глюкуронид и сульфат конъюгатов.

Особых групп населения

Гериатрический

Там не достаточного числа престарелых пациентов участвуют в клинических исследований с использованием эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) для определения тех, кто старше 65 лет отличаются ли от молодого предметов в их реакции на эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю).

У детей

Не Фармакокинетические исследования для эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) был проведен в педиатрической популяции.

Гендерные

Эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) указывается для использования в исключительно женщин.

Гонка

Исследования не было сделано для определения последствий гонки на фармакокинетику эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю).

У больных с почечной обесценение

Уровни сыворотки общая эстрадиола выше у женщин в постменопаузе с конце стадии почечных заболеваний (ESRD) получения обслуживания гемодиализа, чем в обычные предметы на исходных и следующие устные доз эстрадиол. Таким образом обычные трансдермальный эстрадиола дозы используются у людей с нормальной почечная функция может быть чрезмерным для женщин в постменопаузе с ESRD, получающих техническое обслуживание гемодиализа.

У больных с печеночной обесценение

Эстрогены могут плохо метаболизируется в больных с нарушениями функции печени и должно осуществляться с осторожностью.

Наркотиков взаимодействий

In vitro и in vivo исследования показали, что эстрогены являются частично метаболизируются цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Таким образом индукторов или ингибиторов CYP3A4 может повлиять на эстроген наркотиков метаболизма. Индукторов CYP3A4 например приготовления сусла (Зверобой perforatum) Сент-Джонс, фенобарбитал, Карбамазепин и rifampin может уменьшить плазменной концентрации эстрогены, может привести к снижение терапевтический эффект и/или изменения в характеристике матки кровотечения. Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, Кетоконазол, итраконазол, ритонавир и грейпфрутовый сок может привести к увеличению концентрации плазмы эстрогенов и может привести к побочные эффекты.

Адгезия

В 112 здоровых женщин в возрасте от 45 до 75 лет было проведено исследование открытым метки адгезии потенциалов плацебо трансдермальный систем, которые соответствуют 7,75 см2 и 15,5 см2 размеров эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю). Каждая женщина применяется обе системы трансдермальный еженедельно, на верхней внешней живота, 3 недель подряд. Следует отметить, что нижней части живота и верхнем квадранте ягодичные являются утвержденные сайты заявка на эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю).

Оценка адгезии было сделано визуально дней на 2, 4, 5, 6, 7 каждую неделю трансдермальный системы износа. В общей сложности 1,654 адгезии наблюдения были проведены для 333 трансдермальный систем каждого размера.

Из этих наблюдений примерно 90% показали по существу без лифта для 7,75 см2 и 15,5 см2 трансдермальный систем. Из общего числа применяемых систем трансдермально примерно 5% показали полный отряд для каждого размера. Не изучал возможности адгезии 23.25 см2 и размеры 31 см2 трансдермальный систем (0,075 мг/день и 0,1 мг/день).

Клинические исследования

Влияние на вазомоторные симптомы

Исследование 214 женщин 25 до 74 лет встретился квалификационные критерии и случайным образом были отнесены к одной из трех лечения групп: 72-0,05 мг эстрадиола патч, 70 до 0,1 мг эстрадиола патч и 72 с плацебо. Потенциальные темы были у женщин в хорошее общее состояние здоровья, которые пережили вазомоторные симптомы. Природные менопаузы пациентов не menstruated в течение 12 месяцев и пациентам хирургического менопаузы произошли двусторонние oophorectomy по крайней мере за 4 недели до начала оценки исследования. Для того чтобы вступить 11 недель лечения этап исследования, потенциальные темы должны испытали менее пяти умеренной до тяжелой Горячие приливы в неделю, или как минимум 15 Горячие приливы любой тяжести в неделю, 2 недель подряд. Женщины носили патчи циклическим образом (три недели на и одну неделю у).

Во время лечения все предметы используются дневники для записи числа и тяжести Горячие приливы. Предметы были мониторинг посещений клиники в конце недели 1, 3, 7 и 11 и по телефону в конце недели, 3, 4, 5, 8 и 9.

Адекватные данные для анализа эффективности была доступна из 191 предметов. Результаты цикла среднее ? SD количество сбросов в каждом из 3 лечения недель каждой 4 недели. В группе 0,05 мг эстрадиола средний еженедельный курс горячей флеш циклы лечения снизилась с 46 ? 6.5 на базовом до 20 ? 3.0 (-67.0%). 0,1 Мг эстрадиола группа имела снижение в средний еженедельный курс горячей флеш от 52 ? 4.4 на базовом до 16 ? 2.4 (-72.0%). В группе плацебо, средняя скорость неделю горячей флеш отказался от 53 ? 4.5 на базовом 46 ? 6.5 (-18.1%). По сравнению с плацебо, 0,05 мг и 0,1 мг эстрадиола группы показали статистически значительно больше среднее уменьшение Горячие приливы циклы лечения (P < 0.05). Когда ответ на лечение были обследованы для каждого из трех циклов терапии, были замечены аналогичные статистически значимой разницы между обеими группами лечения эстрадиола и Группа в течение всех циклов обращения.

В double-blind, плацебо контролируемых, рандомизированное исследование 187 женщин, получающих эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) 0,025 мг/день или плацебо непрерывно за 28 дней до трех циклов, эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) / 0,025 мг/день дозировка было показано статистически лучше, чем плацебо недели 4 и 12 для помощи частоты и тяжести умеренной до тяжелой вазомоторные симптомов.

Таблица 2 означает изменение от базовой линии в количество умеренной до тяжелой вазомоторные симптомов (МТС)

Группа по лечению	Статистика	Неделя 4	Неделя 8	Неделя 12
E2 TDS	N	82	84	68
	Среднее	-6.45	-7.69	-7.56
	SD	4.65	4.76	4.64
Плацебо	N	83	71	65
	Среднее	-5.11	-5.98	-5.98
	SD	7.43	8.63	9.69
	p значение	< 0,002		< 0,003

Второе исследование активного управления 193 рандомизированных субъектов высказалась в поддержку плацебо контролируемых испытаний.

Воздействие на минеральной плотности костной ткани

В клинических испытаниях два года поступил в общей сложности 175 здоровых, hysterectomized, -osteoporotic и постменопаузе (то есть, поясничного отдела позвоночника косточки минеральная плотность > 0,9 ГМ/см2) женщин в 10 центрах исследования в Соединенных Штатах Америки. Сто двадцать девять предметов были выделены получить активное лечение с четырьмя различными доз эстрадиола патчей (7,75 см2, 15.5 см2, 23.25 см2, 31 см2) и 46 предметы были выделены для получения плацебо патчей. Семьдесят семь процентов рандомизированных субъектов (100 на активных наркотиков) и 34 на плацебо внесли данные для анализа процентное изменение A-P позвоночника плотность косточки минеральная (ПРО), основной эффективность переменную (см. рис. 3). Статистически значимые общий эффект лечения на каждом образом было отмечено, что предполагает сохранение кости для всех групп активного лечения на всех timepoints, а не на потерю косточки для плацебо на всех timepoints.

Процентное изменение в СОПИИ общего бедра (см. Рисунок 4), и статистически значительно отличается от плацебо для всех групп активного лечения. Результаты измерений биохимических маркеров поддерживает вывод эффективности для всех доз трансдермальный эстрадиол. Уровни сыворотки osteocalcin снижение, свидетельствует о уменьшение в формировании костной ткани, на всех timepoints для всех активных лечения доз, статистически значительно отличаются от плацебо (который обычно вырос). Мочеполовой deoxypyridinoline и pyridinoline изменения также предложил сокращение оборота кости для всех групп активного лечения.

Примечание: Эта цифра основана на 74% рандомизированных субъектов (95 на активных наркотиков) и 34 на плацебо.

Исследования инициативы здоровья женщин

Женщин в области здравоохранения инициатива (ИБК) поступил в общей сложности 27 000 преимущественно здоровых женщин в постменопаузе оценить риски и преимущества использования устных 0,625 мг конъюгированные эстрогены (CE) в один день или использования 0,625 мг конъюгированные эстрогены плюс 2,5 мг медроксипрогестерона ацетат (МПа) в день, по сравнению с плацебо в деле предотвращения некоторых хронических заболеваний. Главной точки был заболеваемости ишемической болезни сердца (ИБС) (некритические инфаркта миокарда и CHD смерть), с инвазивного рака молочной железы в результате первичного неблагоприятных учился. ?Глобальный индекс? включали скорейшее вхождение CHD, инвазивного рака молочной железы, инсульт, легочная эмболия (PE), рака эндометрия, рака прямой кишки, перелом бедра или смерти из-за другой причине. Это исследование не оценить влияние CE или CE/МПа на симптомах менопаузы.

Substudy CE/МПа был остановлен рано, потому что, в соответствии с правилом предопределенные остановки, повышенный риск рака молочной железы и сердечно-сосудистых событий превышает указанный выгоды, включенных в ?глобальный индекс?. Результаты substudy CE/МПа, которая включала 16,608 женщин (средний возраст 63 лет, диапазон 50 до 79; 83,9% белых, 6,5% черный, 5,5% испаноязычных), после того, как средняя последующие 5,2 года, представлена в таблице 3 ниже:

Таблица 3 ОТНОСИТЕЛЬНОЙ И АБСОЛЮТНОЙ риска, ВИДЕЛИ В SUBSTUDY WHI CE/МПа *

* адаптировано из ДЖАМА, 2002; 288:321-333 ? * Номинальная доверительные интервалы ненастроенного для нескольких выглядит и несколько сравнений ? включает метастатического и не метастатических молочной железы, за исключением рака молочной железы на месте ? подмножество событий была объединена в ?глобальный индекс?, определяется как ранних повторения событий CHD инвазивного рака молочной железы, инсульт, легочная эмболия, рака эндометрия, колоректального рака, перелом бедра или смерть вследствие других причин ? не включены в глобальный индекс
Событие	Относительный риск CE/МПа и плацебо на уровне 5,2 лет (95 ДИ ПРОЦ ? )	Плацебо n = 8102	CE/МПА n = 8506
		Абсолютный риск на 10 000 человек в год
CHD события Некритические MI Смерть CHD	1.29 (1.02-1.63) 1.32 (1.02-1.72) 1.18 (0.70-1.97)	30 23 6	37 30 7
Инвазивного рака молочной железы ?	1.26 (1.00-1.59)	30	38
Инсульт	1.41 (1.07-1.85)	21	29
Легочная эмболия	2.13 (1.39-3.25)	8	16
Колоректальный рак	0.63 (0.43-0.92)	16	10
Рака эндометрия	0.83 (0.47-1.47)	6	5
Перелом бедра	0.66 (0.45-0.98)	15	10
Смерть вследствие других причин чем выше события	0.92 (0.74-1.14)	40	37
Глобальный индекс ?	1.15 (1.03-1.28)	151	170
Тромбоз глубоких вен ?	2.07 (1.49-2.87)	13	26
Позвоночные fractures?	0.66 (0.44-0.98)	15	9
Другие osteoporotic fractures?	0.77 (0.69-0.86)	170	131

Для этих результатов, включенных в "Глобальный индекс" абсолютного избыточного риски на 10 000 женщин лет в группе с CE/МПа были 7 больше событий CHD, 8 больше ударов, 8 больше ПЭУ и 8 более инвазивных молочной железы, при этом снижение абсолютного риска на l0, 000 женщин годы были 6 меньше colorectal раки и 5 меньше переломов бедра. Абсолютного избыточного риска событий, включенных в ?глобальный индекс? был 19 на 10 000 женщин лет. Нет никакой разницы между группами с точки зрения всех причин смертности. (См. ПРОЦЕССОР ПРЕДУПРЕЖДЕНИЙ , ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ , и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Исследование памяти инициативы здоровья женщин

Женского здоровья инициатива памяти исследование (КАПРИЗОВ), substudy WHI, поступил 4,532 преимущественно у женщин 65 лет и старше (47% были возраст от 65 до 69 лет, 35% были 70 до 74 лет, и 18%-75 лет и старше) для оценки последствий CE/МПа (0,625 мг конъюгированные эстрогены плюс 2,5 мг медроксипрогестерона ацетат) на частоту вероятных деменция (основного исхода) по сравнению с плацебо. После среднего последующие 4 года 40 женщин, в группе эстрогена и прогестина (45 на 10 000 женщин лет) и 21 в группе плацебо (22 на 10 000 женщин лет) были диагностированы вероятных деменции. Относительный риск вероятного слабоумия в группе терапии инкрети был 2.05 (95% ДИ, 1.21 до 3,48) по сравнению с плацебо. Различия между группами стало очевидным в первый год обращения. Неизвестно, является ли эти выводы применимы для молодых женщин в постменопаузе. (См. ПРОЦЕССОР ПРЕДУПРЕЖДЕНИЙ и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, слабоумие и Меры предосторожности, гериатрический использования .)

Показания и использование для эстрадиола патч

Эстрадиол трансдермальный системы непрерывной поставки (один раз в неделю), USP указывается в:

1. Лечение умеренной до тяжелой вазомоторные симптомов, связанных с менопаузой.
2. Лечение умеренной до тяжелой симптомов хроническая и вагинальные атрофии, связанных с менопаузой. Когда назначения исключительно для лечения симптомов хроническая и влагалища атрофии, следует рассмотреть актуальные влагалища продуктов.
3. Лечение hypoestrogenism гипогонадизма, кастрация или первичной яичников провал.
4. Предотвращение постменопаузального остеопороза. Когда назначения исключительно для предотвращения постменопаузального остеопороза, терапии должен рассматриваться только для женщин на значительный риск остеопороза и лекарства эстроген следует тщательно рассмотреть.
   
   Основой для снижения риска постменопаузального остеопороза являются осуществление отношение веса, адекватные кальция и витамина d потребления и когда указано, фармакологического лечения. У женщин требуется в среднем 1500 мг/день элементарного кальция. Таким образом когда не противопоказано, добавки кальция может быть полезным для женщин с неточными пищей. Добавок витамина D 400 ме/день до 800 ме в день также может потребоваться для обеспечения адекватного ежедневное потребление в постменопаузе.

Противопоказания

Эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) не должны использоваться женщинами с какой-либо из следующих условий:

1. Недиагностированным аномальные половых кровотечение.
2. Известные, предположительно, или история рака груди.
3. Неоплазии эстроген-зависимых от известных или подозреваемых.
4. Активные глубокого тромбоза, легочная эмболия или истории этих условий.
5. Активный или недавно (например, в течение прошлого года) артериальной тромбоэмболических болезни (, инсульта, инфаркта миокарда).
6. Дисфункция печени или болезней.
7. Эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) следует должен использоваться в пациентах с известными гиперчувствительность к ее ингредиенты.
8. Известных или подозреваемых беременности. Нет никаких признаков для эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) во время беременности. -Видимому мало или вообще не повышенный риск врожденных дефектов у детей, родившихся у женщин, которые использовали эстрогенами и прогестинами от оральных контрацептивов случайно во время ранних сроках беременности (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ).

Предупреждения

См. ПРОЦЕССОР ПРЕДУПРЕЖДЕНИЙ .

Сердечно-сосудистые заболевания

Эстрогена и прогестина эстроген терапии ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт, а также венозного тромбоза и легочную эмболию (венозной тромбоэмболии или VTE). Следует любой из них происходят или подозреваемых, эстрогены должны быть прекращены немедленно.

Факторы риска развития артериальной сосудистых заболеваний (например, гипертензия, сахарный диабет, потребление табака, гиперхолестеринемией и ожирение) и/или венозной тромбоэмболии (например, личные истории или семейной истории VTE, ожирение и волчанка) следует обращаться надлежащим образом.

Ишемической болезни сердца и инсульт

В женщин в области здравоохранения инициатива (ИБК) исследования на женщин, получающих устные CE, по сравнению с плацебо было отмечено увеличение риска инсульта.

В substudy CE/МПа WHI в женщин наблюдалось увеличение риска ишемической болезни сердца (ИБС) события (определяемой как некритические инфаркта миокарда и CHD смерть) получения CE/МПа по сравнению с женщин, получавших плацебо (37 ? 30 на 10 000 женщин лет). Увеличение риска было отмечено в первый год и сохраняются. (См. Клиническая ФАРМАКОЛОГИЯ, клинические исследования .)

В том же substudy WHI в женщин, получающих CE/МПа по сравнению с женщинами, получавших плацебо (29 ? 21 за 10 000 женщин лет) было отмечено увеличение риска инсульта. Увеличение риска было отмечено после первого года и сохраняется.

В женщин в постменопаузе с документально болезни сердца (n = 2763, средний возраст 66,7 лет) контролируемых клинических испытаниях вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (сердца и эстрогена и прогестина замена исследования; Лечение HERS) с CE/МПа (0,625 мг/2,5 мг в день) продемонстрировал пособие не сердечно-сосудистой системы. В среднем последующие 4,1 года лечение с CE/МПа не уменьшает общий показатель CHD события в женщин в постменопаузе с установленным ишемической болезни сердца. В CHD событий группы CE/МПа лечение, чем в группе плацебо в течение первого года, но не в последующие годы. Две тысячи три сто двадцать первого женщин от оригинала у нее судебных согласились принять участие в открытых метки расширение у нее, у нее II. Средняя последующие в II у нее был еще 2,7 года, для в общей сложности 6,8 лет общая. Ставки CHD события были сопоставимыми среди женщин в группе CE/МПа и группой плацебо в нее, у нее II и в целом.

Венозной тромбоэмболии (VTE)

В женщин в области здравоохранения инициатива (ИБК) исследования на женщин, получающих CE, по сравнению с плацебо было отмечено увеличение риска тромбоза глубоких вен.

В substudy CE/МПа WHI на женщин, получающих CE/МПа по сравнению с женщинами, получавших плацебо было отмечено вдвое большее количество VTE, включая глубокий тромбоз и легочную эмболию. VTE составлял 34 за 10 000 женщин лет в группе CE/МПа, по сравнению с 16 процентов 10 000 женщин лет в группе плацебо. Увеличение риска VTE был замечен в течение первого года и сохраняется. (См. Клиническая ФАРМАКОЛОГИЯ, клинические исследования .)

Если это возможно, эстрогены должна быть прекращена по крайней мере 4-6 недель до операции типа, связанного с повышенным риском тромбоэмболии или в периоды длительной иммобилизации.

Злокачественные новообразования

Рака эндометрия

Использование не встретив сопротивления эстрогенов у женщин с нетронутыми матки была связана с повышенным риском рака эндометрия. Сообщения о рака эндометрия риска среди пользователей не встретив сопротивления эстроген о 2-секционное для 12-fold больше, чем в-пользователей и появляется зависимость от продолжительности лечения и на дозы эстрогена. Большинство исследований показывают не значительного повышенного риска, связанные с использованием эстрогенов на менее чем один год. Наибольшей опасности 15 раз появляется связанный с длительного использования, с повышенный риск для 24-fold за 5-10 лет или более и этот риск показал сохранится в течение по меньшей мере 8-15 лет после терапия эстрогена будет прекращено.

Клинические наблюдения всех женщин, комбинации эстрогена и прогестина имеет важное значение. Адекватные диагностические меры, включая принятие эндометрия выборки, когда указано, следует провести для исключать новообразованиях во всех случаях недиагностированными постоянные или повторяющиеся аномальное вагинальное кровотечение. Нет никаких доказательств того, что использование естественных эстрогены приводит к другой эндометрия рисков чем синтетических эстрогены эквивалентных эстроген дозы. Добавление прогестин терапии эстрогена было показано снижения риска гиперплазии эндометрия, который может стать предпосылкой для рака эндометрия.

Рак молочной железы

Использование эстрогенами и прогестинами постклимактерический женщин сообщается увеличивает риск рака молочной железы. Наиболее важным рандомизированное клиническое исследование, предоставление информации об этом вопросе является женщин в области здравоохранения инициатива (ИБК) substudy CE/МПа (см. Клиническая ФАРМАКОЛОГИЯ, клинические исследования ). Результаты обсервационных исследований в целом согласуются с положениями WHI клинических испытаний и сообщить отсутствие существенного изменения риска рака молочной железы среди различных эстрогенами или прогестинами, дозы или маршрутов администрации.

Substudy CE/МПа WHI сообщили повышенный риск рака молочной железы у женщин, принимавших CE/МПа по средним итогам 5,6 лет. Обсервационные исследования также повышенный риск для комбинированной терапии эстрогена и прогестина, и меньший повышенный риск для только терапия эстрогена, после нескольких лет эксплуатации. В исследовании WHI и обсервационных исследований избыточного риска увеличился с продолжительности использования. Обсервационных исследований риск, как представляется, возвращение в базовой линии в около 5 лет после остановки лечения. Кроме того наблюдательные исследования свидетельствуют о том, что риск рака молочной железы выше и стало ясно, ранее, с комбинированной терапии эстрогена и прогестина по сравнению с только терапия эстрогена.

В substudy CE/МПа 26% женщин сообщили о предварительного использования эстрогена самостоятельно и/или комбинации эстрогена и прогестина гормональной терапии. После средним итогам 5,6 лет в ходе клинических испытаний в целом относительного риска инвазивного рака молочной железы 1.24 (95% доверительный интервал 1.01-1.54), а в целом абсолютный риск 41-33 случая на 10 000 женщин лет, для CE/МПа по сравнению с плацебо. Среди женщин, которые сообщили о ходе использования гормональной терапии относительный риск рака молочной железы инвазивных 1,86, а абсолютный риск 46-25 случаев на 10 000 женщин лет, для CE/МПа по сравнению с плацебо. Среди женщин, которые сообщили о без предварительного использования гормональной терапии относительный риск рака молочной железы инвазивных 1.09, а абсолютный риск 40 против 36 случаев на 10 000 женщин лет для CE/МПа по сравнению с плацебо. В том же substudy инвазивного рака молочной железы были крупнее и диагноз на более продвинутой стадии в CE/МПа по сравнению с группой плацебо. Метастатической болезни был без явного различия между двумя группами. Другие прогностических факторов таких как гистологических подтипов, классу и гормон рецепторов статус не отличается между группами.

Использование эстрогена и прогестина сообщается приведет к увеличению аномальные маммографию, требующих дальнейшей оценки. Все женщины должны получать ежегодные обследования молочной железы поставщиком медицинских и выполнять ежемесячно self-examinations груди. Кроме того следует запланировать маммографии основанный на возраст пациента, факторов риска и результатов предыдущих маммографии.

Деменция

В интересах женщин были изучены здравоохранения инициатива памяти исследование (ПРИХОТЕЙ), 4,532 обычно здоровых женщин в постменопаузе 65 лет и старше, из которых 35% были 70 до 74 лет и 18%-75 и старше. После среднего последующие 4 года, 40 женщин обращаются с CE/МПа (1,8%, n = 2229) и 21 женщина в группе плацебо (0.9%, n = 2,303) получил диагнозы вероятных деменции. Относительный риск для CE/МПа и плацебо 2.05 (95% доверительный интервал 1.21-3.48) и аналогичных для женщин с и без истории использования менопаузы гормон перед КАПРИЗАМИ. Абсолютный риск вероятного слабоумия и плацебо для CE/МПа 45 против 22 случая на 10 000 женщин лет, а абсолютного избыточного риска для CE/МПа 23 случая на 10 000 женщин лет. Неизвестно, является ли эти выводы применимы для молодых женщин в постменопаузе. (См. Клиническая ФАРМАКОЛОГИЯ, клинические исследования и Меры предосторожности, гериатрический использования .)

Болезни желчного пузыря

A объёмов 4-fold увеличением риска желчный пузырь сообщается заболеваний, требующих хирургии в постклимактерический женщин, получающих эстрогены.

Гиперкальциемия

Администрация эстроген может привести к серьезным Гиперкальциемия у больных с метастазами кость и рака молочной железы. Если Гиперкальциемия, использование препарата должно быть остановлена и соответствующие меры, принимаемые для снижения уровня кальция сыворотки.

Визуальные аномалии

У пациентов, получающих эстрогены сообщается сетчатки сосудистой тромбоза. Прекратите лекарства до экзамена, если есть внезапный частичная или полная потеря зрения, или внезапных Экзофтальм, диплопия или мигрени. Если анализ показывает papilledema или сетчатки сосудистых поражений, эстрогены должна быть окончательно прекращена.

Меры предосторожности

Общие

Добавление прогестин когда женщина не имеет гистерэктомия

Исследования добавления прогестин на 10 или более дней цикла эстроген администрации, или ежедневно с эстрогенов в непрерывный режим, сообщили снижение распространенности гиперплазии эндометрия, чем вызванных Эстрогеновых лечения только. Гиперплазия эндометрия может стать предпосылкой для рака эндометрия.

Есть, однако, возможные риски, которые могут быть связаны с использованием прогестинами с эстрогены, по сравнению с эстроген только лечение. К ним относятся возможное увеличение риска рака молочной железы.

Повышенное кровяное давление

В небольшом числе случаев значительное повышение кровяного давления, отнесены идиосинкразической реакцией эстрогены. В больших, рандомизированных, плацебо контролируемых клинических испытаниях обобщенный влияние эстрогенов на кровяное давление не рассматривалась. Артериальное давление должно контролироваться на регулярной основе с использованием эстрогена.

Hypertriglyceridemia

У больных с существовавшие ранее hypertriglyceridemia терапия эстрогена могут быть связаны с возвышенностей плазмы триглицеридов, ведущие к панкреатита и других осложнений.

Нарушения функции печени и прошлой истории cholestatic желтуха

Эстрогены могут плохо метаболизируется в больных с нарушениями функции печени. Для пациентов с историей cholestatic желтухи, связанные с прошлых эстроген использовать или с беременностью, следует проявлять осторожность и за повторения, лекарства должны быть прекращены.

Гипотиреоз

Эстроген администрация приводит к повышению уровня глобулин (ГТД) щитовидной железы привязки. У больных с нормальной щитовидной железы функция может компенсировать увеличение ГТД, сделав более тиреоидных гормонов, таким образом сохранение свободный T3 и T4 концентрации сыворотки в обычном диапазоне. Больных зависит терапия гормонами щитовидной железы, которые также получают эстрогены могут потребовать увеличения дозы их заместительной терапии щитовидной железы. Эти пациенты должны иметь свои функции щитовидной железы, для того чтобы поддерживать уровень их свободного тиреоидных гормонов в допустимых пределах.

Удержание жидкости

Потому что эстрогены может привести к некоторой степени удержание жидкости, больных с условиями, которые могут влиять на этот коэффициент, например, сердечной и почечной дисфункции, требуют тщательного наблюдения предписанные эстрогены.

Гипокальциемия

Эстрогены следует использовать с осторожностью в лица с тяжелой гипокальциемия.

Рак яичников

Substudy CE/МПа WHI сообщили, что эстрогена и прогестина увеличивает риск рака яичников. После средним итогам 5,6 лет относительный риск для рака яичников для CE/МПа и плацебо было 1,58 (95% доверительный интервал 0,77-3.24), но не была статистически значимой. Абсолютный риск для CE/МПа и плацебо было 4.2 против 2,7 случая на 10 000 женщин лет. В некоторых эпидемиологических исследований использование эстрогена самостоятельно, в частности на десять или более лет, была связана с повышенным риском рака яичников. Другие эпидемиологические исследования не нашли эти ассоциации.

Обострения эндометриоза

Эндометриоз может усугубиться с администрацией эстрогены. Было зарегистрировано несколько случаев злокачественной трансформации остаточного эндометрия имплантатов в post-hysterectomy женщин обращались с только терапия эстрогена. Для пациентов, известно, что остаточные эндометриоз post-hysterectomy следует рассмотреть добавление прогестин.

Обострение других условий

Эстрогены может привести к обострению астма, сахарный диабет, эпилепсии, мигрень или Порфирия, красная волчанка и печеночных гемангиомами и должен использоваться с осторожностью у женщин с этими условиями.

Информация для пациентов

Врачи, рекомендуется обсудить ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ Буклет с пациентами, которым они предписывают эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю).

Лабораторные тесты

Эстроген администрации следует начать на низкие дозы одобрил для указания и затем руководил клинической реакции, а не уровень гормонов сыворотки (например, эстрадиол, ФСГ).

Наркотиков/лабораторные испытания взаимодействия

1. Ускоренное протромбинового времени, частичное тромбопластиновое время и время агрегации тромбоцитов; увеличение тромбоцитов граф; увеличение факторов II, антиген VII, VIII антигена, коагулянта активности VIII, IX, X, XII, VII-X комплекс-II-VII-X комплекс и бета thromboglobulin; снижение снижение уровня antifactor Xa и антитромбин III, антитромбин III деятельности; повышение уровней фибриногена и фибриногена деятельности; увеличение плазминогена антигена и активность.
2. Повышение уровня щитовидной железы привязки глобулин (ГТД), приводит к повышению уровня циркулирующих всего тиреоидных гормонов измеряемый белков неизбежно йод (ПБП), T4 уровни (по столбцу или радиоиммуноанализ) или T3 уровнях радиоиммуноанализ. T3 смола поглощение уменьшается, что отражает повышенные ГТД. Свободный T4 и свободный T3 концентрации являются неизменными. Больные на заместительной терапии щитовидной железы может потребовать более высокие дозы гормонов.
3. Другие белки привязки может быть поднята в сыворотке (то есть, кортикостероидами привязки глобулин (ЦБС), глобулин инкрети секса привязки (SHBG)) приводит к увеличению сложности, циркулирующих кортикостероидов и секс стероидов, соответственно. Бесплатные гормон концентрации могут быть уменьшены. Другие плазмы, белки может быть увеличено (angiotensinogen/ренин субстрата, альфа-1-antitrypsin, Церулоплазмин).
4. Увеличение плазмы HDL HDL2 холестерина субфракции концентрации, снизить концентрацию холестерина ЛНП и в устной формулировок возросли уровни триглицеридов.
5. Под воздействием толерантности глюкозы.
6. Сокращение ответ на metyrapone тест.

Канцерогенеза, мутагенеза и ухудшение плодородия

Долгосрочные непрерывного управления эстрогена, с и без прогестина женщинами с с и без матки, показывает повышенный риск рака эндометрия, рака молочной железы и рака яичников. (См. ПРОЦЕССОР ПРЕДУПРЕЖДЕНИЙ , ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ .)

Долгосрочные непрерывного управления природных и синтетических эстрогенов в некоторых видов животных увеличивает частоту карцинома молочной железы, матки, шейки матки, влагалища, семенников и печень.

Беременность

Эстрадиол трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) не должны использоваться во время беременности. (См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ .)

Кормящих матерей

Администрация эстроген для кормящих матерей было показано уменьшение количества и качества молока. Было выявлено обнаружению количество эстрогенов в молоке матерей, получающих этот препарат. Когда эстрадиола трансдермальный непрерывная поставка системы (один раз в неделю) находится под медсестер женщине следует соблюдать осторожность.

Детская использования

Терапия эстрогена используется для индукции полового созревани

Медицинские новости по теме: Estradiol Patch - Естрадиол Патч