Механизм действия
Точный механизм, по которой натрия оксибат вызывает воздействие на Катаплексия неизвестно.
Фармакокинетика
Натрия оксибат быстро, но не полностью поглощается после перорального; поглощение отложено и снизилась на высокой жира еды. Он снимается главным образом, метаболизм с периодом полураспада от 0,5 до 1 часа. Фармакокинетика нелинейных с уровнем крови, увеличение дозы вдвое от 4,5 до 9 грамма (г) 3.7?fold. Фармакокинетики не изменено с повторные дозировки.
Поглощение
Натрия оксибат поглощает быстро после пероральным с абсолютную биодоступность около 25%. Средняя пик плазменной концентрации (1 и 2 пик) следующие администрация суточная доза 9 g, разделены на две эквивалентные дозы, четыре часа друг от друга были 78 и 142 микрограмм/миллилитр (мкг/мл), соответственно. Среднее время до пика плазменной концентрации (Tmax) составляет от 0.5 до 1,25 часов в восьми Фармакокинетические исследования. После перорального, уровень плазме натрия оксибат увеличения более чем пропорционально с увеличением дозы. Не были изучены доз более чем 4,5 г. Администрация натрия оксибат сразу же после высокого жира еды в результате задержки поглощения (среднее значение Tmax, возросло с 0,75 hr до 2,0 hr) и сокращение объема пик плазмы (Cmax) в среднем 58% и системного воздействия (AUC)) на 37%.
Распространение
Натрия оксибат ? гидрофильные соединение с очевидной объем распределения, среднем 190-384 мл/кг. В натрия оксибат концентрациях от 3 до 300 мкг/мл менее 1% связана с белками плазмы.
Метаболизм
Исследования на животных показывают, что метаболизм является основным ликвидации путь для оксибат натрия, производство углекислого газа и воды через цикл tricarboxylic кислоты (Кребс) и в дополнение к beta-oxidation. Основной путь предполагает цитозольной NADP +-с фермента, ГОМК дегидрогеназа, что стимулирует преобразования натрия оксибат Янтарная semialdehyde, который затем является biotransformed Янтарная кислота, фермент Янтарная semialdehyde дегидрогеназы. Янтарная кислота входит Кребс цикл, где метаболизируется в углекислый газ и воду. Второй митохондриальной Оксидоредуктазы фермент, transhydrogenase, а также стимулирует обращение в Янтарная semialdehyde в присутствии представителей ?-кетоглутарата. Альтернативный путь биотрансформация включает ?-окисления через 3,4-dihydroxybutyrate на углекислый газ и воду. Не выявлено никаких активных метаболитов.
В пробирке с объединения людей микросом печени исследования указывают на то, что натрия оксибат существенно не препятствовать деятельности человеческого изоферментов: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A до концентрации 3 мм (378 мкг/мл). Эти уровни значительно выше, чем уровни, достигнутые с терапевтических дозах.
Ликвидация
Разминирование оксибат натрия ? почти полностью биотрансформация углекислого газа, который затем исключены действия. В среднем менее 5% неизменным наркотиков появляется в человеческой мочи в течение 6-8 часов после дозировки. Фекальные экскреции ничтожна.
Особых групп населения
Гериатрический
Фармакокинетика оксибат натрия в пациентах, больше, чем в возрасте до 65 лет не были изучены.
У детей
Фармакокинетика натрия оксибат у пациентов в возрасте до 18 лет не были изучены.
Гендерные
В исследовании 18 женщин и 18 мужчин здоровых взрослых добровольцев не гендерные различия были выявлены в фармакокинетики натрия оксибат после одной дозе 4,5 г.
Гонка
Существует недостаточно данных для оценки любых Фармакокинетические различий между расами.
Почечные заболевания
Потому что почки не имеет значительную роль в экскрементах оксибат натрия, не проводилось никаких Фармакокинетические исследования у пациентов с почечной дисфункции; можно предположить не влияет почечной функции на фармакокинетику оксибат натрия.
Болезни печени
Натрия оксибат претерпевает значительные presystemic (печеночных первого проход) метаболизма. Кинетика оксибат натрия в 16 принципиальной больных, половина не асцит, (его класса A) и половина с асцит (его класса C) были сопоставлены с кинетики в 8 здоровых взрослых после одной дозе 25 мг/кг. AUC были вдвое в принципиальной больных, с очевидной устные зазором, сокращен с 9.1 в здоровых взрослых до 4.5 и 4.1 мл/мин/кг в класса a и класса c больных, соответственно. Период полувыведения был значительно больше времени в класса c и класса a больных чем управления предметам (средняя t1/2 59 и 32 против 22 минуты). Это разумно, чтобы уменьшить начальную дозу оксибат натрия, половина больных с дисфункции печени (см.
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
).
Наркотиков наркотиков взаимодействия
Наркотиков взаимодействия в здоровых взрослых примеры не Фармакокинетические взаимодействия оксибат натрия и protriptyline гидрохлорид, золпидема тартрат и modafinil. Однако нельзя исключать фармакодинамических взаимодействие с этими лекарствами. Изменения pH желудка с Омепразол произведено никаких существенных изменений в оксибат кинетики.
Клинические испытания
Катаплексия
Эффективность оксибат натрия в лечении Катаплексия был создан в два рандомизированных двойных слепых, плацебо контролируемых испытания (испытания 1 и 2) у больных с нарколепсии, 85% и 80%, соответственно, из которых также обращались с стимуляторами ЦНС. Высокий процент использования сопутствующего стимулятор позволяют оценить эффективность и безопасность Xyrem независимо от использования стимуляторов. В каждом испытании период лечения был 4 недели и общей ежедневной дозы, варьировалась от 3 до 9 g, с ежедневной дозы, разделены на две равные дозы. Первая доза каждую ночь было принято перед сном и вторая доза было принято спустя 2,5 до 4 часов. Не существует ограничений по времени между потреблением продовольствия и дозирования.
Судебная 1 был многоцентровые двойного слепого плацебо контролируемых, параллельно группа судебного процесса, который поступил 136 narcoleptic больных с умеренной до тяжелой Катаплексия (медиана 21 Катаплексия атак в неделю) на базовом. До рандомизации препараты с возможными последствиями на Катаплексия были сняты, однако стимуляторов были продолжены в стабильных дозах. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо, натрия оксибат 3 g/ночь, натрия оксибат 6 g/ночь или натрия оксибат 9 g/ночь.
Судебная 2 был многоцентровые, двойного слепого плацебо контролируемых, параллель группу, рандомизированных вывод суда, который поступил 55 narcoleptic больных, которые принимает открытым метки натрия оксибат 7 до 44 месяцев. Чтобы быть включены, пациенты должны были иметь историю по меньшей мере 5 Катаплексия атак за неделю до любого лечения для Катаплексия. Пациенты были рандомизированы для дальнейшего лечения с оксибат натрия в свою стабильного дозе или плацебо. Исследование 2 был разработан специально для оценки сохраняющейся эффективности натрия оксибат после длительного использования.
Основная эффективность мера в испытания 1 и 2 был частота Катаплексия атаки.
Таблица 1 резюме итогов в клинических испытаниях, поддерживая эффективность натрия оксибат
Суд /
Дозировка
Группа (n)
|
Базовой линии
|
Медиана
Изменения
От базовой линии
|
Сравнение
с плацебо
p значение
|
|
КАТАПЛЕКСИЯ АТАКИ
|
|
Суд 1
|
|
|
(средний атаки/неделя)
|
|
Плацебо (33)
|
20.5
|
-4
|
-
|
|
6.0 g/ночь (31)
|
23.0
|
-10
|
0.0451
|
|
9.0 g/ночь (33)
|
23.5
|
-16
|
0.0016
|
|
Испытание 2
|
|
|
(средний атаки / две недели)
|
|
Плацебо (29)
|
4.0
|
21.0
|
-
|
|
Натрия оксибат (26)
|
1.9
|
0
|
< 0,001
|
В суд 1 6 g/ночь и дозы/9 g/ночь дал статистически значимое снижение частоты Катаплексия атаки. 3 G/ночь дозе имел незначительное воздействие. В суд 2, после прекращения долгосрочной терапии оксибат натрия открытым метки, пациенты рандомизированных плацебо произошло значительное увеличение Катаплексия (p < 0,001), свидетельствует о долгосрочной эффективности оксибат натрия. В суд 2, ответ был численно аналогичные для пациентов с дозы от 6 до 9 g/ночь, но было никакого эффекта в больных обращаться с дозах менее чем 6/g/ночь, предложив малоэффективны в таких дозах.
Чрезмерная сонливость днем
Эффективность оксибат натрия в лечении чрезмерного дневной сонливости в нарколепсии был создан в два рандомизированных двойных слепых, плацебо контролируемых испытания (испытаний 3 и 4) у больных с нарколепсии. Семьдесят восемь процентов пациентов в 3 судебного разбирательства были также лечение с стимуляторами ЦНС.
Судебная 3 был многоцентровые рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых, параллельно АРМ суда, которые два 228 больных с умеренной до тяжелой симптомов при вступлении в исследовании, включая средний балл Epworth сонливость шкале (см. ниже) 18 и поддержание бодрствования тест (см. ниже) счёт 8,25 минут. Эти пациенты были рандомизированы в одной из 4 групп лечения: плацебо; натрия оксибат 4,5 г/сутки; натрия оксибат 6 г/сутки; и натрия оксибат 9 g/ночь. 8 Недель период двойного слепого лечения в этом испытании. Антидепрессанты, были отозваны до рандомизации; стимуляторов, были продолжены в стабильных дозах.
Основная эффективность мер в суд 3 были Epworth сонливость масштаба и клинических глобальные изменения впечатление. Шкала Epworth сонливость предназначен для оценки степени сонливости в повседневных ситуациях, попросив пациенту ряд вопросов. В эти вопросы, пациенты просят оценить их шансы дозирования во время каждой из 8 мероприятий по шкале от 0?3 (0 = никогда; 1 = небольшие; 2 = умеренная; 3 = высокий). Более высокие общей оценки свидетельствуют о более склонны сонливость. Клинические глобальное впечатление изменение ? это 7-балльной шкале, по центру в без изменений и от очень намного хуже до весьма существенно улучшилась. В суд 3 оценщиков, которые основывали свои оценки на тяжесть нарколепсии на базовом рейтинг больных.
Судебная 4 был мультицентровое рандомизированное, двойного слепого, двойные манекен плацебо контролируемых, параллель АРМ суда, оцениваются 222 пациентов с умеренной до тяжелой симптомов при вступлении в исследования, включая средний балл Epworth сонливость масштабе 15 и поддержание бодрствования тест (см. ниже) счёт 10.25 минут. На вход пациентов пришлось принимать modafinil ? 1 месяц и в стабильных дозах 200, 400 или 600 мг ежедневно по крайней мере за 1 месяц до рандомизации. Пациентов, охваченных в исследовании были рандомизированы в одной из 4 групп лечения: плацебо; натрия оксибат; modafinil; и натрия оксибат плюс modafinil. Натрия оксибат отправляется в дозе 6 g/ночь 4 недель, после чего/9 g/ночь на 4 недели. Modafinil было продолжено в ходе дозе. Пациентов, принимающих антидепрессанты могут продолжить этих препаратов на стабильные дозах.
Только основной эффективность мера в 4 суда был поддержания бодрствования тест. Поддержание бодрствования тест измеряет задержку (в минутах) спать начала интервалом 2 после ночной полисомнография в среднем более чем 4 сессии. Для каждого испытания сессии вопросу просят остаться бодрствующий без использования чрезвычайных мер. Каждый тест сессия прекращается после 20 минут если не сна происходит, или после 10 минут, если происходит сна. Общая оценка ? средняя сна задержка для 4 сессий.
В суд 3 статистически значимое улучшение были замечены масштабе Epworth сонливость и клинических впечатление глобальных изменений на 6 g/ночь и дозы/9 g/ночь оксибат натрия.
Таблица 2 дневной сонливости в испытании 3
|
Epworth сонливость шкала (диапазон 0-24)
|
Доза группы
[g/ночь (n)]
|
Базовой линии
|
Конечная точка
|
Средний переход от базовой линии
|
Изменения от базовой линии, по сравнению с плацебо
(p уровень)
|
|
Плацебо (59)
|
17.5
|
17.0
|
-0.5
|
-
|
|
6 (58)
|
19.0
|
16.0
|
-2.0
|
< 0,001
|
|
9 (47)
|
19.0
|
12.0
|
-5.0
|
< 0,001
|
Таблица 3 клинических глобальное впечатление изменения в день и ночь симптомы (анализ ответчика) в испытании 3
|
Доза группы [g/ночь (n)]
|
Процент респондентов
(Очень значительно улучшен или значительно улучшен)
|
Значение, по сравнению с плацебо
(p уровень)
Изменения от базовой линии
|
|
Плацебо (59)
|
22%
|
-
|
|
6 (58)
|
52%
|
< 0,001
|
|
9 (47)
|
64%
|
< 0,001
|
В суд 4 статистически значимое улучшение в плане поддержания бодрствования тест был замечен в оксибат натрия и натрия оксибат плюс modafinil групп.
Таблица 4 дневной сонливости, вычисленного в испытании 4
|
Техническое обслуживание бодрствования теста (минута)
|
|
Доза группы (n)
|
Базовой линии
|
Конечная точка
|
Означает изменение от базовой линии
|
Конечная точка, по сравнению с плацебо
|
|
Плацебо (55)
|
9.7
|
6.9
|
-2.7
|
-
|
|
Натрия оксибат (50)
|
11.3
|
12.0
|
0.6
|
< 0,001
|
|
Натрия оксибат плюс Modafinil (54)
|
10.4
|
13.2
|
2.7
|
< 0,001
|
Этот судебный процесс не способны дизайн сравнения эффекты натрия оксибат modafinil, потому что больных, получающих modafinil не титрованию для максимально эффективной дозы.
Показания и использование для Xyrem
Пероральный раствор Xyrem (натрия оксибат) указывается для лечения чрезмерно sleepiness дневного и Катаплексия у больных с нарколепсии.
В клинических испытаниях Xyrem, около 80% больных поддерживал сопутствующей стимуляторов использования (см. черный ящик ПРЕДУПРЕЖДЕНИЙ).
Противопоказания
Натрия оксибат противопоказан пациентов с седативным гипнотический агентами.
Натрия оксибат противопоказан пациентам с Янтарная semialdehyde дегидрогеназы. Это редкие расстройства является ошибкой врожденной патологии метаболизма переменно характеризуются умственной отсталости, гипотония и атаксия.
Предупреждения
УВИДЕТЬ ПРОЦЕССОР ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ
За счет быстрого начала депрессанты эффекты его ЦНС натрия оксибат должны только быть попадает перед сном и во время пребывания в постели. Минимум 6 часов после ingesting оксибат натрия пациенты не может участвовать в опасных профессий или видов деятельности, требующих полного психического бдительности или моторные координации, такие, как действующие механизмы, вождение автотранспортного средства или пролетел самолет. Когда пациенты впервые начинают принимать Xyrem или любой другой медицины сна, до тех пор, пока они знают ли лекарство будет по-прежнему иметь определенное влияние перенесение на них следующий день, они должны использовать крайне осторожно во время выполнения любой задачи, которые могут быть опасны или требует полного психическое настороженность.
Совместное использование спирт (этанол) с натрия оксибат может привести к потенциация центральной нервной системы-ни депрессанты эффектов оксибат натрия и алкоголя. Таким образом пациентам следует решительно предостерег от использования любых алкогольных напитков в сочетании с натрия оксибат. Натрия оксибат не должно использоваться в сочетании с седативным снотворные или других депрессантов ЦНС.
Депрессия/дыхания центральной нервной системы
Натрия оксибат является депрессантом может повредить респираторных диск, особенно у больных с уже нарушена дыхательной функции ЦНС. В передозировки угрожающие жизни дыхания сообщается (см.
OVERDOSAGE
). В клинических испытаниях две темы имели глубокие депрессии ЦНС. 39-Летняя женщина, здоровым добровольцем получил один 4,5 г дозу натрия оксибат после голодания на 10 часов. Один час позже, в то время, как спал, снижение дыхания и она рассматривалась с кислородной маской. На час позже, это событие повторялись. Она также вырвало и фекальное недержание. В другом случае 64-летнего narcoleptic мужчины было обнаружено не реагировать на полу на 170 дней лечения с оксибат натрия в общей суточной дозе 4,5 г/сутки. Он был доставлен в кабинет неотложной помощи, где он был интубированных. Он улучшилось и был в состоянии вернуться домой в тот же день. Два других пациентов прекращено оксибат натрия из-за тяжелой трудно дышать и увеличение обструктивного апноэ сна.
Респираторные депрессанты эффекты Xyrem, в рекомендуемых дозах, были оценены в 21 больных с нарколепсии, и изменений в насыщение кислородом не связанные с дозы были продемонстрированы в группе в целом. Один из этих пациентов значительные сопутствующие легочные болезни, и 4 из 21 умеренной до тяжелой апноэ сна. Один из 4 больных с apnea сна имел значительное ухудшение индекса апноэ/hypopnea во время лечения, но ухудшение не увеличивается при более высоких дозах. Еще один пациент прекращено обращение в связи с предполагаемым увеличением клинического апноэ событий. В рандомизированных контролируемых испытания 3 и 4 в общей сложности 40 нарколепсии пациентов были включены с индексом апноэ/hypopnea базовых событий 16 до 67 в час, свидетельствующего о легкой до сна расстройством дыхания. Ни один из 40 пациентов был клинически значимого ухудшения их дыхательной функции оцениваемого по апноэ/hypopnea индекс и импульсных oximetry при получении оксибат натрия в дозах от 4,5 до 9 в разделенном дозировки. Тем не менее, должно быть осторожностью отметила, предписано если Xyrem пациентам с скомпрометированных дыхательной функции. Консультантам следует знать, что апноэ сна сообщили с высоким уровнем (даже 50%) в некоторых группах narcoleptic пациентов.
Путаница/нервно неблагоприятные события
В ходе клинических испытаний 2,6% больных лечение с натрия оксибат опытных путаницы. Менее 1% пациентов прекращено препарат из-за путаницы. Путаницы было сообщено на всех рекомендуемых дозах от 6 до 9 g/ночь. В контролируемом испытании, где пациенты были рандомизированы для фиксированной всего ежедневных доз 3, 6 и 9 g/ночь или плацебо, доза-отношения для путаницы было продемонстрировано с 17% больных в 9 g/ночь наблюдается путаница. Во всех случаях в этом контролируемом испытании путаница решена вскоре после окончания лечения. В суд 3 где натрия оксибат титрованию дозы первоначальный 4,5 г/сутки был единичным событием путаницы в один пациент в дозе/9 g/ночь. В большинстве случаев во всех клинических испытаниях путаницы решены, либо вскоре после прекращения дозировки или с продолжение лечения. Однако следует в полной мере оценить пациентов с Xyrem, которые стали путать, и соответствующие вмешательство на индивидуальной
Другие нервно мероприятия включали психоза, паранойя, галлюцинации и агитации. Появление мысли расстройств и/или аномалии поведения при лечение пациентов с натрия оксибат требует тщательного и непосредственной оценки.
Депрессия
В клинических испытаниях 3,2% пациентов с натрия оксибат сообщили депрессивные симптомы. В большинстве случаев требуется никаких изменений в лечении оксибат натрия. Четверо пациентов (< 1%) прекращено из депрессивных симптомов. В контролируемых клинических испытаний, где пациенты были рандомизированы в фиксированной дозы 3, 6, 9 g/ночь или плацебо, существует одно событие депрессии в дозе/3 g/ночь. В суд 3, где пациенты были титрованию от первоначального 4,5 г/ночь начальной дозе, случаев депрессии был 1 (1,7%), 1 (1,5%), 2 (3,2%) и 2 (3,6%) для плацебо, 4.5 g, 6 g и 9 g/ночь дозы соответственно.
В наборе 717 пациента были два самоубийства и одной попытки самоубийства в больных с предыдущей истории депрессивные психики. Из двух самоубийств один пациент используется оксибат натрия в сочетании с другими препаратами. Натрия оксибат не участвует в втором самоубийства. Натрия оксибат был единственным наркотиков в попытки самоубийства. Четвертый пациент без предыдущей истории депрессии попытку самоубийства, принимая от передозировки наркотиков за исключением оксибат натрия.
Возникновение депрессии, когда лечение пациентов с Xyrem требует тщательного и непосредственной оценки. У больных с предыдущей истории депрессивного заболевания и/или самоубийства попытки следует особенно тщательно контролировать для появления депрессивные симптомы при принятии Xyrem.
Использование в пожилых людей
Существует весьма ограниченный опыт с оксибат натрия в пожилых людей. Таким образом пожилых пациентов следует пристально за зрением механических и/или когнитивных функций при принятии оксибат натрия.
Меры предосторожности
Недержание
В ходе клинических испытаний, 7% narcoleptic пациентов с натрия оксибат пережили один эпизод или спорадических ночное недержание и < 1% пережили один эпизод ночной фекальное недержание. Менее 1% пациентов прекращено из недержания. Недержания сообщается всем дозах, тестирование.
В контролируемое испытание, где пациенты были рандомизированы для фиксированной всего ежедневных доз 3, 6 и 9 g/ночь или плацебо, доза-связь для недержания был продемонстрирован с 14% больных инициировал ночью 9 g/испытывают недержания. В том же суде один пациент опытный фекальное недержание при инициации в дозе 9 g/ночь и в результате прекращения лечения.
Если пациент испытывает мочевых или фекальное недержание во время Xyrem терапии, законодателя следует рассмотреть вопрос о проведении расследований для исключения базовой этиологий, включая ухудшение апноэ сна или ночной судорог, хотя нет никаких свидетельств того, что недержания был связан с изъятия в пациентов с Xyrem.
Сомнамбулизм
Термин ?Сомнамбулизм? в этом разделе называется путают поведение происходит в ночное время и время от времени, связанные с странствий. Она мутновата если некоторые или все из этих эпизодов соответствует true somnambulism, который является parasomnia, встречающиеся в ходе не - сна, или конкретных медицинских расстройства. Сомнамбулизм было сообщено в 4% 717 пациентов в клинических испытаниях с оксибат натрия. Натрия оксибат лечение больных < 1% прекращено из-за Сомнамбулизм. В контролируемые испытания продолжительностью до четырех недель распространенность Сомнамбулизм составляла 1% в плацебо и натрия оксибат лечение больных. Сомнамбулизм было сообщено на 32% пациентов с натрия оксибат за периоды вплоть до 16 лет в рамках одного независимого неконтролируемым. Менее 1% пациентов в этом испытании прекращено за счет Сомнамбулизм. Пять случаев значительные повреждения или потенциального вреда были связаны с Сомнамбулизм во время клинических испытаний оксибат натрия, включая падение, установить в огне при попытке курить, пытались пищу для удаления лака и передозировка оксибат. Таким образом эпизоды Сомнамбулизм должно быть полностью оцененных и соответствующие мероприятия рассмотрены.
Потребление натрия
Ежедневное потребление натрия в пациентов, принимающих натрия оксибат приводится ниже и должен рассматриваться в больных с сердечной недостаточностью, гипертонией или скомпрометированный почечной функции.
Таблица 5 содержание натрия за общее ночных дозу
|
Xyrem дозу (g)
|
Xyrem (мл)
|
Натрия содержание/доза
|
|
3
|
6
|
546 мг
|
|
4.5
|
9
|
819 мг
|
|
6
|
12
|
1092 мг
|
|
7.5
|
15
|
1365 мг
|
|
9
|
18
|
1638 мг
|
Печеночной недостаточности
У больных с скомпрометированных функции печени будет иметь увеличение полувыведения и системное воздействие натрия оксибат (см.
Фармакокинетика
). Начальную дозу следует таким образом снизился на половину в таких больных и ответ на дозу приращениями пристальный контроль (см.
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
).
Почечная недостаточность
Исследования не были проведены в больных с почечной недостаточности. Потому что менее 5% натрия оксибат из организма через почки, корректировка не доза необходимости у больных с почечной обесценения. Связанные с администрацией натрия оксибат натрия нагрузки следует рассматривать у больных с почечной недостаточностью.
Информация для пациентов
Xyrem пациента успех программы ? включает в себя подробную информацию о безопасного и надлежащего использования оксибат натрия, а также информацию, необходимую для предотвращения случайного использования или злоупотребления натрия оксибат другими пациента. Пациенты должны прочитать или понять материалы до начала терапии. Консультантам будут обсуждаться дозирования (включая процедуры подготовки доза управляемый) до начала лечения. Следует также информировать пациентов, что они должны рассматриваться, законодателя часто в ходе их лечения для рассмотрения дозы титрования, симптом реакции и неблагоприятных реакций. Продовольствия значительно снижается биодоступность натрия оксибат (см.
Фармакокинетика
). Ли оксибат натрия в ФРС или зачёте может повлиять на эффективность и безопасность оксибат натрия для данного пациента. Больные должны быть осведомлены об этом и пытаются первая доза через несколько часов после еды. Пациентам следует проинформировать что натрия оксибат связан с мочевыделительной и менее часто, фекальное недержание. Предосторожности пациентам следует указание лечь и спать после каждой дозы оксибат натрия и не принимать оксибат натрия в любое время за исключением в ночное время, непосредственно перед сном и снова 2,5-4 часа. Пациенты должны быть ознакомлены, что они не должны принимать алкоголя или других седативных снотворные с оксибат натрия.
За дополнительной информацией, пациенты должны увидеть
СПРАВОЧНИК ЛЕКАРСТВ
для Xyrem.
Лабораторные тесты
Лабораторные тесты не требуются для наблюдения за пациентами ответа или неблагоприятные события, связанные с натрия оксибат администрации.
В открытых метки испытании долгосрочной подверженности оксибат натрия, который продлен, пока тестирование (26/87) 30% больных 16 лет для некоторых пациентов, имели по крайней мере один позитивный антиядерной антитела (АНА) испытания. 26 17 Пациентов имели несколько положительных Ана тесты с течением времени. Клиническое течение этих пациентов не всегда четко регистрировалось, однако один пациент явно был диагностирован с ревматоидным артритом во время первого записанного Ана теста. Не поступало никаких случаев волчанка в пациентов, принимающих оксибат натрия.
Наркотиков взаимодействий
Взаимодействие между оксибат натрия и трех препаратов, обычно используемые в пациентах с нарколепсии (золпидема тартрат protriptyline HCl и modafinil), была произведена в официальных исследований. Натрия оксибат, в сочетании с этими препаратами, произведено никаких существенных Фармакокинетические изменений для обоих наркотиков (см.
Фармакокинетика
). Однако нельзя исключать фармакодинамических взаимодействий. Тем не менее натрия оксибат не должно использоваться в сочетании с седативным снотворные или других депрессантов ЦНС. Изменения pH желудка с Омепразол произведено никаких существенных изменений в оксибат кинетики.
Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия
Натрия оксибат не был канцерогенный эффект у крыс под устные дозах до 1000 мг/кг/день (2 раза воздействие в организме людей, получающих Максимальная рекомендуемая доза (MRHD) 9 г/день,-на основе АУК) 83 недель в самцов крыс и 104 недель в самок крыс. Результаты исследования канцерогенности 2 года мыши и крысы с гамма бутиролактон, смесь, которая является метаболизируется натрия оксибат in vivo, показали четких доказательств канцерогенной активности. Плазменные AUCs натрия оксибат достигнутый в больших дозах в этих исследованиях были 1/2 (самок крыс и мышей) и 1/10 (крыс) плазмы AUCs на MRHD.
Натрия оксибат был отрицательным в Эймс микробной мутагены assay in vitro хромосомные аберрации в клетках Чо, испытания и assay micronucleus in vivo крыса.
Натрия оксибат не ограничивать рождаемость в крыс при дозах 1000 мг/кг (примерно равна Максимальная рекомендуемая человеческого дозу на основе мг/м2).
Беременность
Категория B: беременность воспроизведение исследования в крыс при дозах до 1000 мг/кг (примерно равна Максимальная рекомендуемая человеческого дозу на основе мг/м2) и беременных кроликов в дозах до 1200 мг/кг (примерно 3 раза Максимальная рекомендуемая человеческого дозу препарата на основе мг/м2) не обнаружил доказательств тератогенного. В исследовании, в котором крыс дали натрия оксибат от 6 дней гестации через 21 день после родов, незначительные уменьшается в тюлененок материнской веса были замечены и 1000 мг/кг; нет никаких последствий наркотиков на другие области развития параметры. Есть, однако, не адекватные и контролируемых исследования среди беременных женщин. Потому что размножение животных исследования не всегда прогнозирования человеческой реакции, этот препарат следует использовать во время беременности, только если явно необходимо.
Труда и доставка
Натрия оксибат не учился в трудовой или доставки. В акушерских анестезии с использованием инъекций формулировка натрия оксибат новорожденных стабильные сердечно-сосудистой и дыхательной меры, но были очень сонный, вызывая некоторое снижение Апгар. Произошло снижение уровня сокращений матки через 20 минут после инъекции. Плацентарная передача является быстрое, но пупочную вену натрия оксибат были не более чем 25% от материнской концентрации. Не натрия оксибат был обнаружен в его крови через 30 минут после доставки. Ликвидация кривых натрия оксибат между 2 - старый день младенцев и 15 - летний пациент были похожи. Последующее воздействие оксибат натрия на более поздних росту, развитию и созревания в организме человека неизвестны.
Кормящих матерей
Не известно ли оксибат натрия из организма в материнском молоке. Потому что многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность при натрия оксибат администрируется медсестер женщине.
Детская использования
Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте до 16 лет не было создано.
Расы и пола эффекты
Было слишком мало-Кавказский пациентов для оценки расовой воздействия на безопасность и эффективность. Более 90% субъектов в клинических испытаниях были Кавказа.
База данных было 58% женщин. Не важных различий в условиях безопасности или эффективности Xyrem были отмечены между мужчинами и женщинами. Общая доля пациентов с хотя бы одним из нежелательных событий был несколько выше среди женщин (80%), чем среди мужчин (69%). Случаев серьезных побочных проявлений и сокращаемых за счет побочных эффектов были схожими мужчин и женщин
Побочные реакции
В общей сложности 717 narcoleptic пациентов были подвержены оксибат натрия в клинических испытаниях. Наиболее часто наблюдаемое неблагоприятные события, связанные с использованием натрия оксибат были:
Головная боль (22%), тошнота (21%), головокружение (17%), назофарингит (8%), сонного (8%), рвота (8%) и недержание мочи (7%).
Две смерти произошли в этих клинических испытаний, оба от передозировки наркотиков. Оба из этих случаев смерти в результате заглатывания нескольких наркотиков, включая оксибат натрия в одном пациента.
В этих клинических испытаний 10% пациентов прекращено из-за неблагоприятных событий. Наиболее частыми причинами для прекращения (> 1%) были тошнота (2%), головокружение (2%) и рвота ((1%).
Примерно 9% пациентов, получавших оксибат натрия в 5 плацебо контролируемых клинических испытаний (n = 443) снялась из-за неблагоприятных событий, по сравнению с примерно 1% получавших плацебо (n = 79). Причины для прекращения, место более часто в натрия оксибат лечение больных, чем плацебо лечение пациентов были: тошнота (2%), головокружение (2%), рвота ((1%); а также недержания, крайне государства, одышка, hypesthesia, парестезию, сонного, тремор, головокружение и помутнение зрения, все происходящие в < (1% больных.
Заболеваемость в контролируемых клинических исследованиях
Наиболее часто сообщалось неблагоприятные события в контролируемых клинических исследованиях
Наиболее часто сообщалось неблагоприятные события (? 5%) в плацебо контролируемые клинические испытания, связанные с использованием натрия оксибат и происходит более часто, чем видели в плацебо лечение больных были: тошнота (19%), головокружение (18%), головная боль (18%), рвота (8%), сонного (6%), недержание мочи (6%) и назофарингит (6%). Эти случаи основаны на комбинированных данных от суда 1, 2 суда, суда 3 и два небольших рандомизированных двойных слепых, плацебо контролируемых, кросс за исследования (n = 655).
Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки, на практике. Неблагоприятные реакции информацию из клинических испытаний однако, обеспечивают основу для выявления неблагоприятных событий, которые появляются связаны с употреблением наркотиков и приближающихся показатели заболеваемости.
Представленные ниже данные поступают из двух плацебо контролируемых клинических испытаний, суда 1 и 3 судебного разбирательства.
В таблицах 6 и 7 перечень случаев побочных эффектов лечения возникающим в испытания 1 и 3, соответственно, для которых было случаев ? 5% и распространенность в группе по крайней мере одна доза по натрия оксибат был больше, чем плацебо. Количество больных в каждой группе дозировка представляет общее число пациентов, проходящих лечение в каждой дозе. Лечение было начато на назначенного дозы 3, 6 и 9 g в 1 судебного разбирательства.
Таблица 6 (%) количество побочных эффектов лечения возникающим в испытании 1
|
Класс орган системы
|
Плацебо
N = 34
|
Натрия оксибат дозировка (g/ночь) в начале
|
|
MedDRA предпочитает термин
|
3
N = 34
|
6
N = 33
|
9
N = 35
|
|
Проблемы уха, лабиринт
|
|
Звон в ушах
|
0
|
2 (5.9%)
|
0
|
0
|
|
Заболевания глаз
|
|
Видение размыты
|
1 (2.9%)
|
2 (5.9%)
|
0
|
0
|
|
Желудочно-кишечные заболевания
|
|
Верхняя боли живота
|
0
|
0
|
1 (3.0%)
|
4 (11.4%)
|
|
Диарея
|
0
|
0
|
2 (6.1%)
|
3 (8.6%)
|
|
Диспепсия
|
2 (5.9%)
|
1 (2.9%)
|
3 (9.1%)
|
3 (8.6%)
|
|
Тошнота
|
2 (5.9%)
|
3 (8.8%)
|
8 (24.2%)
|
14 (40.0%)
|
|
Рвота
|
0
|
0
|
3 (9.1%)
|
8 (22.9%)
|
|
Общие заболевания и условия сайта администрирования
|
|
Ощущение пьян
|
0
|
0
|
0
|
3 (8.6%)
|
|
Вялость
|
0
|
2 (5.9%)
|
0
|
0
|
|
Боль
|
1 (2.9%)
|
1 (2.9%)
|
1 (3.0%)
|
2 (5.7%)
|
|
Инфекции и вредителей
|
|
Вирусного гастроэнтерита
|
0
|
0
|
2 (6.1%)
|
0
|
|
Назофарингит
|
1 (2.9%)
|
1 (2.9%)
|
2 (6.1%)
|
2 (5.7%)
|
|
Инфекции верхних дыхательных путей
|
1 (2.9%)
|
1 (2.9%)
|
2 (6.1%)
|
0
|
|
Травмы, отравления и процедурные сложности
|
|
Должность боли
|
0
|
0
|
0
|
2 (5.7%)
|
|
Исследования
|
|
Повышение артериального давления
|
1 (2.9%)
|
0
|
2 (6.1%)
|
0
|
|
Musculoskeletal и заболевания соединительной ткани
|
|
Боли в спине
|
2 (5.9%)
|
0
|
2 (6.1%)
|
2 (5.7%)
|
|
Катаплексия
|
0
|
0
|
0
|
3 (8.6%)
|
|
Мышечная слабость
|
0
|
2 (5.9%)
|
1 (3.0%)
|
0
|
|
Заболевания нервной системы
|
|
Беспорядки в внимания
|
0
|
1 (2.9%)
|
0
|
3 (8.6%)
|
|
Головокружение
|
2 (5.9%)
|
8 (23.5%)
|
10 (30.3%)
|
13 (37.1%)
|
|
Головная боль
|
8 (23.5%)
|
3 (8.8%)
|
7 (21.2%)
|
13 (37.1%)
|
|
Hypoaesthesia
|
0
|
2 (5.9%)
|
0
|
0
|
|
Паралич сна
|
1 (2.9%)
|
1 (2.9%)
|
2 (6.1%)
|
5 (14.3%)
|
|
Сонливость
|
3 (8.8%)
|
4 (11.8%)
|
4 (12.1%)
|
5 (14.3%)
|
|
Психические расстройства
|
|
Крайне состояние
|
0
|
2 (5.9%)
|
1 (3.0%)
|
2 (5.7%)
|
|
Депрессия
|
0
|
2 (5.9%)
|
0
|
0
|
|
Дезориентация
|
1 (2.9%)
|
1 (2.9%)
|
0
|
3 (8.6%)
|
|
Кошмар
|
0
|
1 (2.9%)
|
2 (6.1%)
|
0
|
|
Расстройства сна
|
0
|
0
|
2 (6.1%)
|
1 (2.9%)
|
|
Ходить сон
|
0
|
0
|
0
|
2 (5.7%)
|
|
Заболевания почек и мочевых
|
|
Энурез
|
0
|
0
|
1 (3.0%)
|
6 (17.1%)
|
|
Нарушения дыхания, грудной и средостения
|
|
Pharyngolaryngeal боль
|
2 (5.9%)
|
0
|
3 (9.1%)
|
1 (2.9%)
|
|
Кожи и подкожной ткани расстройств
|
|
Потливости
|
0
|
1 (2.9%)
|
1 (3.0%)
|
2 (5.7%)
|
Таблица 7 количество (%) лечения возникающим неблагоприятных событий в суда 3, где титрования дозы от 4,5 до 9 граммов произошло в интервалах загрузок
|
Класс орган системы
|
Плацебо
N = 60
|
Натрия оксибат дозировка (g/ночь) в начале
|
|
MedDRA предпочитает термин
|
4.5
N = 185
|
6
N = 114
|
9
N = 46
|
|
Желудочно-кишечные заболевания
|
|
Тошнота
|
2 (3.3%)
|
14 (7.6%)
|
12 (10.5%)
|
9 (19.6%)
|
|
Рвота
|
1 (1.7%)
|
3 (1.6%)
|
4 (3.5%)
|
4 (8.7%)
|
|
Заболевания нервной системы
|
|
Беспорядки в внимания
|
0
|
2 (1.1%)
|
0
|
3 (6.5%)
|
|
Головокружение
|
1 (1.7%)
|
17 (9.2%)
|
9 (7.9%)
|
4 (8.7%)
|
|
Сонливость
|
0
|
2 (1.1%)
|
0
|
5 (10.9%)
|
|
Заболевания почек и мочевых
|
|
Энурез
|
1 (1.7%)
|
6 (3.2%)
|
4 (3.5%)
|
6 (13.0%)
|
