Механизм действия
Olmesartan medoxomil
Ангиотензин II формируется ангиотензин I в реакция катализируется ангиотензин преобразования фермента (ACE, kininase II). Ангиотензин II является основным pressor агент ренин ангиотензин системы, с последствиями, которые включают Вазоконстрикция, стимуляции синтеза и выпуска альдостерона, стимуляции сердца и почек трудоустройство натрия. Olmesartan блокирует вазоконстриктора эффекты ангиотензин II избирательно, блокируя привязки ангиотензин II АТ1 рецептором в сосудистой гладкие мышцы. Таким образом, его деятельность не зависит от пути ангиотензин II синтеза.
Рецептор AT2 наблюдается также во многих тканях, однако этот рецептор не известно ассоциироваться с сердечно-сосудистыми гомеостаза. Olmesartan имеет более чем 12,500-fold большую близость АТ1 рецептора чем AT2 рецепторов.
Блокировать системы ренин ангиотензин ингибиторами ACE, которые препятствуют биосинтеза ангиотензин II от ангиотензин I, используется механизм многих лекарств для лечения гипертензии. ACE ингибиторов также препятствуют деградации Брадикинин, реакция также катализирует ACE. Потому что olmesartan medoxomil не помешает ACE (kininase II), он не влияет на ответ на Брадикинин. Имеет ли это различие клинической значимости является еще не известны.
Блокада ангиотензиновых рецепторов II препятствует негативное нормативных отзывы ангиотензин II на ренин секреция, но результирующий увеличение плазменный ренин активности и циркулирующих ангиотензин II уровнях не преодолеть влияние olmesartan на артериальное давление.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид это тиазидные мочегонное. Thiazides влияет на почек трубчатых механизмы реинтеграции электролита, непосредственно увеличения экскреции натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных сумм. Косвенно мочегонное действие Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы, с последующим увеличением активности ренин плазмы, увеличение секреции альдостерона, увеличение в моче калия потери и уменьшается в сыворотке калия. Ренин альдостерона связь посредничестве ангиотензин II, поэтому совместное управление антагонистов рецепторов ангиотензин II, как правило, обратный калия потери, связанные с этими диуретики.
Механизм антигипертензивный эффект thiazides полностью не поняты.
Фармакокинетика
Общие
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil ? быстро и полностью bioactivated путем гидролиза Эстер olmesartan во время покрытия из желудочно-кишечного тракта. Olmesartan, как представляется, в основе двухфазные с терминала полувыведения около 13 часов. Olmesartan показывает линейное фармакокинетики после устного доз до 320 мг и несколько устных дозы до 80 мг. статических уровни olmesartan достигаются в течение 3-5 дней и не накопление в плазме происходит с дозированием раз в день.
Абсолютная биодоступность olmesartan составляет около 26%. После перорального пик плазменной концентрации (Cmax) olmesartan достигается после 1-2 часа. Продовольствие не влияет на биодоступность olmesartan.
Гидрохлоротиазид
Когда уровень плазме следует по крайней мере 24 часа, было отмечено плазмы half-life варьируются от 5,6 до 14,8 часов.
Обмена веществ и выделения
Olmesartan medoxomil
После быстрого и полного преобразования olmesartan medoxomil в olmesartan в период поглощения нет практически никаких дальнейших метаболизм olmesartan. Общая плазменной очистки olmesartan 1.3 Л/ч, с зазором почечных 0,6 Л/ч. примерно 35% до 50% поглощенной дозы восстанавливается в моче в то время как остальные выбывает в Кале через желчи.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро устранена в почках. По крайней мере 61% устного дозы исчезнет без изменений в течение 24 часов.
Распространение
Olmesartan
Объем распределения olmesartan составляет примерно 17 л. Olmesartan очень связана с белками плазмы (99%) и не проникать красные кровяные клетки. Связывание белок является постоянным в плазме olmesartan концентрации значительно выше диапазона с рекомендуемой дозы.
В организме крыс olmesartan пересекли Гематоэнцефалический барьер плохо, если вообще. Olmesartan прошли через Плацентарный барьер на крыс и был распространен для плода. Olmesartan был распространен молока при низких уровнях крыс.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид пересекает плаценты, но не Гематоэнцефалический барьер и содержанию в материнском молоке.
Особых групп населения
У детей: фармакокинетике olmesartan не были расследованы в пациентах < до 18 лет.
Гериатрические: фармакокинетике olmesartan изучались в пожилых людей (?65 годы). В целом, максимальная плазменной концентрации olmesartan были похожи на молодых взрослых и пожилых людей. Скромный накопление olmesartan наблюдался в пожилых людей с неоднократными дозирования; AUCss, ? был на 33% выше у пожилых пациентов, соответствует приблизительно 30% снижение в среде CLR.
Различия полов: несовершеннолетний были замечены в фармакокинетике olmesartan женщинами, по сравнению с мужчинами. АУК и Cmax были 10-15% выше среди женщин, чем мужчин.
Почечная недостаточность: У больных с почечной недостаточностью, концентрации сыворотки olmesartan были подняты по сравнению с предметов с нормальной функции почек. После неоднократных дозирования, АУК примерно три раза у больных с тяжелой почечной обесценение (креатинин очистки < 20 мл/мин). Фармакокинетика olmesartan у больных проходят гемодиализ не изучен.
Печеночной недостаточности: увеличение AUC0-? и Cmax для olmesartan были замечены у больных с умеренным печеночных нарушениями, по сравнению с теми в соответствующие элементы управления, с увеличением числа AUC около 60%.
Наркотиков взаимодействий
См.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Наркотиков взаимодействий.
Фармакодинамики
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil дозах 2,5-40 мг препятствуют pressor эффекты ангиотензин I инфузия. Длительность ингибирующее действие было связано дозе, с дозы olmesartan medoxomil > 40 мг давая > 90% ингибирование на 24 часа.
Плазменная концентрация ангиотензин I и ангиотензин II и активности ренин плазмы (PRA) возрастает после одного и неоднократных отправления olmesartan medoxomil здоровых субъектов и пациентов с гипертонической болезнью. Неоднократные отправления до 80 мг olmesartan medoxomil имели минимальное влияние на уровни альдостерона и не влияет на сыворотки калия.
Гидрохлоротиазид
После перорального Гидрохлоротиазид диурез начинается в течение двух часов, пиков в около 4 часов и длится около 6-12 часов.
Клинические испытания
Olmesartan medoxomil
Антигипертензивных эффекты olmesartan medoxomil была продемонстрирована в семи плацебо контролируемых исследований в дозах от 2,5 до 80 мг от 6 до 12 недель, каждый показ статистически значимое снижение в пик и впадины артериального давления. В общей сложности 2693 больных (2145 olmesartan medoxomil; 548 плацебо) гипертоническая были изучены. Olmesartan medoxomil раз ежедневно (QD) снижен систолического и диастолического артериального давления. Ответ был получен дозы. Olmesartan medoxomil дозе 20 мг ежедневно выпускает корыто сидел BP сокращение за плацебо около 10/6 мм ртутного столба и дозы 40 мг ежедневно производит корыто, сидя BP сокращение за плацебо, о более чем 40 мг был немного дополнительного эффекта доз medoxomil Hg. Olmesartan 12/7 мм. Начало антигипертензивный эффект в течение одной недели и значительной степени проявляются после 2 недель.
Артериальное давление, снижая эффект сохранялся в течение 24-часового периода с olmesartan medoxomil один раз в день, с коэффициентом корыто пик систолическое и диастолическое ответа от 60 до 80%.
Давление крови, снижение эффекта olmesartan medoxomil, с и без Гидрохлоротиазид, сохранялся в пациентов на срок до 1 года. Не было выявлено Тахифилаксия во время длительного лечения эффектом olmesartan medoxomil или отскок после резкого вывода olmesartan medoxomil после 1 года лечения.
Антигипертензивный эффект olmesartan medoxomil был похож в мужчин и женщин и пациентов моложе 65 лет и старше. Эффект был меньше в черный больных (обычно низкой ренин населения), как видно с другими ACE ингибиторов, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и beta-blockers. Olmesartan medoxomil имел дополнительную артериального давления, снижение эффекта при добавлении Гидрохлоротиазид.
Olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид
В клинических испытаниях 1230 пациенты подвергались комбинации olmesartan medoxomil (2,5 мг до 40 мг) и Гидрохлоротиазид (12,5 мг до 25 мг). Одно плацебо контролируемых факторного исследование включены эти исследования (n = 502) в лёгкой умеренной hypertensives с olmesartan medoxomil (10 мг, 20 мг, 40 мг или плацебо) и Гидрохлоротиазид, (12,5 мг, 25 мг или плацебо). Антигипертензивный эффект комбинации на корыто артериальное давление было связано с дозы каждого компонента (см. таблицу ниже).
Скорректированные с плацебо изменения в сидел Diastolic систолическое кровяное давление (mmHg)
|
|
Olmesartan Medoxomil доза
|
|
HCTZ доза
|
0 мг
|
10 мг
|
20 мг
|
40 мг
|
|
0 мг
|
--
|
7/5
|
12/5
|
13/7
|
|
12,5 мг
|
5/1
|
17/8
|
17/8
|
16/10
|
|
25 мг
|
14/5
|
19/11
|
22/11
|
24/14
|
Раз в день дозирования с 20 мг olmesartan medoxomil и Гидрохлоротиазид 12,5 мг, 40 мг olmesartan medoxomil и 12,5 мг Гидрохлоротиазид или 40 мг olmesartan medoxomil и 25 мг Гидрохлоротиазид производства средние скорректированные с плацебо артериального давления сокращений в корыто (24 часа post-dosing) от 17/8 до 24/14 мм рт.ст.
Начало антигипертензивный эффект произошли в течение 1 недели и был рядом с максимальной на 4 недели. Антигипертензивный эффект был независимо от пола, но там было слишком мало предметов для определения реакции различий на основе расы или возраста больше или меньше, чем 65 лет. Значительных изменений в корыто сердечного ритма не были замечены с комбинированной терапии плацебо контролируемых суда.
Показания и использование для Benicar HCT
Benicar HCT ? указывается для лечения гипертензии. Это сочетание фиксированной дозы не указан для первоначальной терапии (см.
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
).
Противопоказания
Benicar HCT ? противопоказан пациентам сверхчувствительные ни к какому компоненту этого продукта.
Из компонента Гидрохлоротиазид этот продукт противопоказан пациентам с Анурия или гиперчувствительности к другим препаратам, сульфаниламиды, полученных.
Предупреждения
Плода/неонатальной заболеваемости и смертности
Препараты, которые действуют непосредственно на систему ренин ангиотензин может вызвать плода и новорожденного заболеваемости и смерти, когда беременным женщинам. Несколько десятков случаев было зарегистрировано в мировой литературе пациентов, которые принимали ангиотензин преобразования ингибиторами фермента. При обнаружении беременность, следует как можно скорее прекратить Benicar HCT ?.
Использование лекарств, которые действуют непосредственно на систему ренин ангиотензин при втором и третьем триместрах беременности была связана с плода и новорожденного травмы, в том числе гипотонии, гипоплазия новорожденных черепа, Анурия, обратимой или необратимого почечной недостаточности и смерти. Олигогидрамнион сообщается также, предположительно связанные с уменьшением плода функции; олигогидрамнион в этой обстановке была связана с конечностей плода контрактуры, черепно-лицевых деформаций и развития гипоплазии лёгких. Преждевременные роды, внутриутробного роста плода и артериальный проток также поступало, хотя не ясно, были ли эти случаи за счет воздействия на препарат.
Эти неблагоприятные последствия, как представляется, не привели к внутриутробных наркотиков воздействия, что был ограниченным в первом триместре. Следует так сообщил матери, чьи зародышей и плодов подвергаются антагонистов рецепторов ангиотензин II только в первом триместре. Тем не менее когда пациенты забеременеть, врачи должны иметь пациента как можно скорее прекратить использование Benicar HCT ?.
Редко (вероятно реже, чем один раз в каждые 1000 беременностей), альтернативы наркотиков, действующих на систему ренин ангиотензин будет найден. В этих редких случаях матери должны уведомляться о потенциальной опасности для их плодов и последовательных ультразвуковых обследований должны выполняться оценить интраамниальной среды.
Если олигогидрамнион, Benicar HCT ? должна быть прекращена, если только не считается спасения жизни матери. Сокращение стресс-тестирование (КНТ), nonstress тест (НСТ) или биофизические профилирования (BPP) возможно, в зависимости от недели беременности. Пациенты и врачи должны осознавать, однако, что олигогидрамнион могут отсутствовать до после того, как получили необратимые повреждения плода.
У детей с истории воздействие in utero антагонистов рецепторов ангиотензин II следует внимательно наблюдала гипотонии, олигурия и hyperkalemia. Если олигурия, внимание должны быть направлены на поддержку артериального давления и почек перфузии. Как средства обращения вспять гипотензии и/или замены больных почечной функции могут потребоваться обменное переливание крови или диализ.
Не имеется клинического опыта с использованием Benicar HCT ? у беременных женщин. Нет тератогенных эффектов были замечены при комбинации 1 olmesartan medoxomil и Гидрохлоротиазид велись до беременности мышей на оральные дозы до 1625 мг/кг/день, (122 раз Максимальная рекомендуемая человека доза [MRHD] на основе мг/м2) или крыс на оральные дозы до 1625 мг/кг/день (280 раз MRHD на основе мг/м2). В организме крыс, однако, плода тело весом в 1625 мг/кг/день (токсичные, иногда со смертельным исходом доза в водохранилищах) были значительно ниже, чем элемент управления. Не доза наблюдаемый эффект для развития токсичности на крысах, 162.5 мг/кг/день, примерно в 28 раз, на основе мг/м2, MRHD Benicar HCT ? (40 мг olmesartan medoxomil 25 мг Гидрохлоротиазид/день).
Thiazides через Плацентарный барьер и появляются в пуповинной крови. Существует риск плода или новорожденного желтухи, тромбоцитопения и возможно других неблагоприятных реакций, которые имели место в взрослых.
Гипотония в истощенных тома или соли больных
У больных с активированной ренин ангиотензин системой такие как объем - или соли истощены больных (например, те обращаются с высокими дозами диуретики), симптоматической гипотония может возникнуть после начала лечения с Benicar HCT ?, как с любой блокатора ангиотензиновых рецепторов. Лечение должно начаться под пристальным медицинским наблюдением. Если имеет место гипотонии, пациент следует быть в лежачем положении и, при необходимости, учитывая внутривенное вливание нормального физиологического раствора (см.
АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА
). Когда были исправлены электролита и жидкость дисбалансов, терапии обычно может быть продолжена без затруднений. Временный гипотензивное ответ не является противопоказанием для дальнейшего лечения.
Гидрохлоротиазид
Печеночных обесценение
Thiazides следует использовать с осторожностью в пациентах с недостатками печеночной функции или прогрессивного заболевания печени, с незначительной перестройки жидкости и электролитный баланс может ускорить печеночных комы.
Реакция гиперчувствительности
Реакция гиперчувствительности Гидрохлоротиазид может возникнуть у больных с или без истории аллергии и бронхиальной астмы, но чаще в пациентах с такой историей.
Волчанка
Причиной обострения или активации волчанка поступало тиазидные диуретики.
Взаимодействие лития
Литий обычно не должно предоставляться с thiazides (см.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ:
Наркотиков взаимодействий; Гидрохлоротиазид, литий).
Меры предосторожности
Общие
Olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид
В клиническом испытании двойного слепого различных доз olmesartan medoxomil и Гидрохлоротиазид, количество пациентов с гипертонической болезнью, которые разработали Гипокалиемия (сыворотки калия < 3,4 мг-экв/Л) составила 2,1%; количество hyperkalemia (сыворотки калия > 5,7 мг-экв/Л) составил 0,4%. В этом испытании ни один пациент, прекращено из-за увеличивается или уменьшается в сыворотке калия.
Гидрохлоротиазид
Периодические решения электролиты сыворотки для обнаружения возможных электролитный дисбаланс следует выполнять соответствующие промежутки. Все пациенты, тиазидные терапию следует соблюдать для клинических признаков жидкости или электролитный дисбаланс: гипонатриемия, hypochloremic Алкалоз и Гипокалиемия. Сыворотке крови и мочи электролит решения важны, когда пациент чрезмерно рвота или получающих парентеральное жидкости. Предупреждающие знаки и симптомы жидкости и электролитов дисбаланс, независимо от причины, включают засохлость рот, жажда, слабость, летаргии, сонливость, беспокойства, путаница, судорог, мышечных болей или судороги, мышечной усталости, гипотонии, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие, как, тошнота и рвота.
Гипокалиемия может разрабатывать, особенно с бойкая диурез, когда серьезные цирроз или после длительной терапии.
Вмешательство адекватного устного электролит приема будет также способствовать Гипокалиемия. Гипокалиемия может привести к аритмии сердца и может также информировать или преувеличивать ответ сердца токсического воздействия Наперстянка (например, расширение желудочковой раздражительность).
Хотя любой хлорид дефицит как правило мягкий и не требует специального лечения в чрезвычайных обстоятельствах (как в болезни печени или почек болезни) за исключением, может потребоваться замена хлорид в лечении метаболического Алкалоз.
Dilutional гипонатриемия может возникнуть отечностью больных в жаркую погоду; соответствующие терапия является ограничение воды, а не администрации соли за исключением в редких случаях когда гипонатриемия, угрожающей жизни. В фактических соли истощение соответствующие замена является терапией выбора.
Может возникнуть гиперурикемии или откровенный подагра может вызвало у некоторых больных, получающих терапию тиазидные.
В дозировке диабетических пациентов могут потребоваться корректировки инсулина или устные hypoglycemic агентов. Гипергликемия может возникнуть с тиазидные диуретики. Таким образом скрытые диабет меллитус могут стать проявляются во время тиазидные терапии.
Антигипертензивных эффекты препарата может возрасти в post-sympathectomy пациента.
Если прогрессивного почек обесценения становится очевидным рассматривать удержание или прекращения терапии диуретиками.
Было показано, что thiazides увеличить мочевыделительной экскреции магния; Это может привести к hypomagnesemia.
Thiazides может снизить выделение мочевой кальция. Thiazides может привести к прерывистый и небольшой высоте сыворотки кальция в отсутствие известных расстройства метаболизма кальция. Отмеченные Гиперкальциемия могут свидетельствовать о hyperparathyroidism. Thiazides должна быть прекращена до проведения испытаний для паращитовидную функции.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов могут быть связаны с тиазидные терапии диуретиками.
Нарушение функции почек
За который препятствует систему ренин ангиотензин альдостерон, можно ожидать изменения в почечной функции в подверженных лиц с olmesartan medoxomil. В пациентах, чьи почечная функция может зависеть от активности ренин ангиотензин альдостерона системы (например, больных с тяжелой сердечной недостаточности), лечение с ангиотензин преобразования Ингибиторы ферментов и антагонисты ангиотензиновых рецепторов ассоциируется с олигурия и/или прогрессивной азотемия и (редко) с острой почечной недостаточности и/или смерти. Аналогичные результаты можно ожидать в пациентов с olmesartan medoxomil. (См.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Особых групп населения)
В исследованиях ACE ингибиторов в пациентах с односторонним или двусторонним почечной артерии стеноза было зарегистрировано увеличение в сыворотке крови или креатинина мочевины азота (АМК). Не было никакого долгосрочное использование olmesartan medoxomil у больных с односторонним или двусторонним почечной артерии стеноза, однако можно ожидать, что аналогичные результаты.
Thiazides следует использовать с осторожностью в тяжелой почечной болезни. У больных с почечной болезнью thiazides может ускорить азотемия. Суммарный эффект препарата может развиться у больных с нарушениями функции почек.
Информация для пациентов
Больных беременности: женщина детородного возраста следует рассказал о последствиями второго и третьего триместров воздействия наркотиков, которые действуют на систему ренин ангиотензин и они должны быть сказали и что эти последствия, по-видимому, не привели к внутриутробных наркотиков воздействия, что был ограниченным в первом триместре. Эти больные следует просить отчет беременности их врачам как можно скорее.
Симптомом гипотонии: A пациент получает Benicar HCT ? следует предупредил может произойти легкомысленность, особенно в первые дни терапии, и сообщать назначения врача. Пациенты должен знать, что если происходит Синкопа, Benicar HCT ? должна быть прекращена до тех пор, пока консультации с врачом.
Все пациенты должны предупредил, что недостаточное потребление жидкости, чрезмерное потовыделение, понос или рвота может привести к чрезмерной падения кровяного давления, с же последствиями бред и возможного Синкопа.
Наркотиков взаимодействий
Olmesartan medoxomil
В исследованиях, в которых olmesartan medoxomil режимов с Гидрохлоротиазид, дигоксина или варфарин в здоровых добровольцев было зарегистрировано не значительных наркотиков взаимодействий. Биодоступность olmesartan существенно не изменяется под совместное управление антацидами [Аль (OH) 3/мг (OH) 2]. Olmesartan medoxomil не метаболизируется цитохрома P450 системы и не оказывает эффекта на P450 ферментов; Таким образом взаимодействие с лекарствами, которые сдерживают, побудить или метаболизируются эти ферменты, не ожидается.
Гидрохлоротиазид
Когда одновременно следующие препараты могут взаимодействовать с тиазидные диуретики:
Алкоголь, барбитураты, или Narcotics? потенциация пребывания в ортостатических гипотонии возможны.
Antidiabetic препараты (устные агентов и инсулина) ? может потребоваться корректировка Дозировка препарата antidiabetic.
Другие присадки эффект антигипертензивных Drugs? или потенциация.
Cholestyramine и Colestipol Resins? поглощение Гидрохлоротиазид перевозимым в присутствии анионных обмена смол. Доз в cholestyramine или colestipol смол связывают Гидрохлоротиазид и уменьшить ее поглощения из желудочно-кишечного тракта до 85 и 43 процента, соответственно.
Кортикостероиды, ACTH? активизировали электролит истощения, особенно Гипокалиемия.
Pressor амины (например норэпинефрина) ? можно снизились ответ pressor амины, но не достаточным для предотвращения их использования.
Проведенная скелетных мышц, не depolarizing (например тубокурарин) ? можно увеличить оперативность для мышц отдыха.
Lithium? как правило не следует предоставлять с диуретики. Мочегонное агенты уменьшить почечных разминирования лития и добавьте высокого риска токсичности лития. Обратитесь к Вставка пакета для подготовки литий перед использованием такой подготовки с olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид.
Нестероидные противовоспалительные Drugs? в некоторых больных администрация нестероидные противовоспалительные агента может уменьшить мочегонное, натрийуретический и антигипертензивных эффекты, петли, пощадив калия и тиазидные диуретики. Таким образом когда olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид таблеток и нестероидные противовоспалительные агенты используются одновременно, пациенты должны соблюдаться тесно определить если получен желаемый эффект мочегонное.
Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия
Olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид
Не проводилось никаких исследований канцерогенности с olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид.
Olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид в соотношении 20:12.5 был отрицательным в сальмонеллы Escherichia coli/млекопитающих microsome обратный мутация испытания вплоть до максимальной рекомендуемой плита концентрации на стандартных определений. Olmesartan medoxomil и Гидрохлоротиазид были протестированы индивидуально и в комбинации соотношения 40:12.5, 20:12.5 и коснётся 5, для активности кластогенные в пробирного хромосомных отклонений в пробирке китайского хомяка лёгких (CHL). Положительный ответ был замечен для каждого компонента и комбинации соотношения. Однако не синергизма в деятельности кластогенные был обнаружен между olmesartan medoxomil и Гидрохлоротиазид в любом сочетании изображения. Olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид в соотношении 20:12. 5, под устно, испытанной негатив в эритроцитах micronucleus in vivo мыши костного пробирного в управляемых дозах до 3144 мг/кг.
Были проведены исследования не ухудшение плодородия с olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид.
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil не был канцерогенных при ведении диетических администрации на срок до двух лет для крыс. Высокие дозы испытания (2000 мг/кг/сутки) на основе мг/м2, около 480 раз максимальная рекомендовалось человека доза (MRHD) 40 мг/день. Два исследования канцерогенности, проведенные в мышей, затравки 6-месячного исследования в мыши выколотки p53 и диетических администрации 6-месячного исследования в Hras2 трансгенных мыши при дозах 1000 мг/кг/день (около 120 раз MRHD), не обнаружил доказательств канцерогенного эффекта olmesartan medoxomil.
Olmesartan medoxomil и olmesartan протестированы в пробирного трансформации клеток эмбриона в пробирке сирийских хомячка отрицательным и показали никаких доказательств генетической токсичности в тесте Эймс (бактериальный мутагенность). Однако, оба были показаны побудить хромосомных отклонений в культивируемых клеток in vitro (китайского хомяка лёгких) и оба тестирования позитивными тимидина киназы мутации в пробирного лимфомы мыши in vitro. Olmesartan medoxomil испытания отрицательной in vivo мутации в MutaMouse кишечника и почек и проведении в костном мозге мыши (micronucleus тест) при устном дозах до 2000 мг/кг (olmesartan не проверял).
Рождаемость крысы не пострадал администрацией olmesartan medoxomil на дозы на уровне выше, чем 1000 мг/кг/день (240 раз MRHD) в рамках исследования, в которых дозирования было начато 2 (женщина) или 9 (мужчин) недели до спаривания.
Гидрохлоротиазид
Два года кормления исследования у мышей и крыс, проводимых под эгидой Национальной токсикологической программы (NTP) выявлено никаких свидетельств потенциала канцерогенности Гидрохлоротиазид для самок мышей (при дозах до примерно 600 мг/кг/день) или на мужские и женские крыс (при дозах до примерно 100 мг/кг/день). NTP, однако, найти двусмысленные свидетельства для гепатоканцерогенность в мышей-самцов.
Гидрохлоротиазид не является генотоксичным in vitro в Эймс мутагенность пробирного штаммы Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538, или в яичник китайского хомяка (ЧО) теста для хромосомных отклонений. Также не было генотоксичных in vivo в анализов с помощью мыши Жерминаль клетки хромосомы, китайского хомяка костного хромосомы или Джин отводимых рецессивных смертоносных черта дрозофилы. Положительный тест результаты были получены в пробирке пробирного сестра Чо Хроматид Exchange (проведении), пробирного мыши лимфомы клеток (мутагенность) и Aspergillus nidulans-сложение индикации.
Гидрохлоротиазид не отрицательно сказались на фертильность мышей и крыс любого пола в исследованиях, где эти виды подвергаются, через их рацион, дозами до 100 и 4 мг/кг, соответственно, до спаривания и во всем гестации.
Беременность
Беременность категории C (первый триместр) и D (второй и третий триместры)
(Отображение ПРЕДУПРЕЖДЕНИЙ: плода/неонатальной заболеваемости и смертности)
Кормящих матерей
Не известно ли olmesartan из организма в материнском молоке, но olmesartan варана при низких концентрациях в молоке кормящих крысы. Из возможности неблагоприятного воздействия на кормящих ребенка следует принять решение прекратить медсестер или отказаться от наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.
Thiazides появляются в материнском молоке. Из возможности неблагоприятного воздействия на кормящих ребенка следует принять решение прекратить медсестер или отказаться от наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.
Детская использования
Безопасность и эффективность в педиатрических больных не было создано.
Гериатрические использования
Клинические исследования Benicar HCT ? не включает достаточное количество предметов в возрасте 65 лет и над определить ли они реагируют по-разному от молодого предметов. Другие сообщения о клинический опыт не выявили различия в ответах пожилых и молодых пациентов. В целом подбор дозы для пожилого пациента должны быть осторожны, обычно начиная с низким конца дозирования диапазона, отражающие большей частотой снижения функции печени, почек или сердечной и сопутствующих заболеваний или других лекарственной терапии.
Olmesartan и Гидрохлоротиазид существенно из организма, почках, и риск токсических реакций на этот препарат может быть больше в пациентах с недостатками почечной функции.
Побочные реакции
Olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид
Olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид оценку для обеспечения безопасности в 1243 больных гипертонической болезнью. Лечение с olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид был хорошо переносится с частоту неблагоприятных явлений, аналогичные с плацебо. События обычно были мягкие, переходных и не имели никакого отношения к дозы olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид.
В клинических испытаниях общая частота побочных эффектов не связаны с дозы. Анализ групп, пола, возраста и расы продемонстрировал никаких различий между olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид и плацебо лечение пациентов. Выплаты за счет побочных эффектов во всех испытаниях пациентов с гипертонической болезнью составила 2,0% (25/1243) пациентов с olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид и 2,0% (7/342) пациентов с плацебо.
В плацебо контролируемых клинических испытаний, в место следующие неблагоприятные события, с olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид > 2% больных и чаще всего на medoxomil Гидрохлоротиазид комбинацию olmesartan чем на плацебо, независимо от наркотиков отношений:
|
|
Olmesartan/HCTZ
(N = 247)
(%)
|
Плацебо
(N = 42)
(%)
|
Olmesartan
(N = 125)
(%)
|
HCTZ
(N = 88)
(%)
|
|
Желудочно-кишечные
|
|
|
|
|
|
Тошнота
|
3
|
0
|
2
|
1
|
|
|
|
|
|
|
|
Метаболический
|
|
|
|
|
|
Гиперурикемии
|
4
|
2
|
0
|
2
|
|
|
|
|
|
|
|
Нервной системы
|
|
|
|
|
|
Головокружение
|
9
|
2
|
1
|
8
|
|
|
|
|
|
|
|
Респираторные
|
|
|
|
|
|
Инфекции верхних дыхательных путей
|
7
|
0
|
6
|
7
|
Следующие неблагоприятные события сообщалось также в размере > 2%, но были как, или более, в группе плацебо: головная боль и мочевыводящих путей инфицирования.
Другие неблагоприятные события, которые поступали с распространения более чем на 1,0%, ли отнести к лечению, в более чем 1200 больных гипертонической болезнью, с olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид в контролируемых или открыть ярлык испытания перечислены ниже.
Тело в целом: грудь боль, боли в спине, периферических отеков
Центральной и периферической нервной системы: головокружение
Gastrointestinal: боли в животе, диспепсия, гастроэнтерит, диарея
Печень и желчной системы: SGOT увеличилось, ГГТ увеличилась, SGPT увеличилась
Метаболические и питания: hyperlipemia, phosphokinase креатин увеличилось, гипергликемия
Musculoskeletal: артрит, Артралгии, миалгию
Дыхательной системы: кашель
Кожа и придатков расстройств: сыпь
Мочеполовой системы: Гематурия
В 2/1243 больных, получающих olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид было сообщено лицевой отек. Ангиодистрофия сообщается с ангиотензин II антагонистов рецепторов.
Olmesartan medoxomil
Другие неблагоприятные события, которые поступали с уровнем больше чем 0.5%, ли отнести к лечению, в более чем 3100 гипертензивные пациентов с olmesartan medoxomil монотерапии в контролируемых или открыть ярлык испытания являются тахикардия и гиперхолестеринемией.
Гидрохлоротиазид
Опыт других неблагоприятных, представивших с Гидрохлоротиазид, независимо от причинности, перечислены ниже:
Тело в целом: слабость
Пищеварительного: желтуха (внутрипеченочных cholestatic желтуха), sialadenitis, спазмы, желудка раздражение панкреатит
Hematologic: апластическая анемия, агранулоцитоза, лейкопении, гемолитическая анемия, тромбоцитопения
Гиперчувствительности: пурпура, светочувствительность, крапивница, некротический angiitis (васкулиты и кожного васкулиты), лихорадка, респираторный дистресс включая, пневмониту и отек легких, анафилактических реакций
Метаболических: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемии
Musculoskeletal: спазм мышц
Нервной системы/психиатрической: беспокойства
Почечных: почечная недостаточность, дисфункции почек, интерстициальный нефрит
Кожи: multiforme эритема включая синдром Стивенса - Джонсона, exfoliative дерматит, включая токсичные эпидермальный necrolysis
Особые чувства: переходные помутнение зрения, xanthopsia
Результаты лабораторных испытаний
В контролируемых клинических испытаний редко связаны с администрацией olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид клинически важные изменения в стандартных лабораторных параметрах.
Креатинин, кровь мочевины азота: увеличение азот мочевины крови (АМК) и креатинин сыворотки из > 50% были замечены в 1,3% больных. Не пациентов было прекращено из клинических испытаний olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид увеличению БУН или креатинина.
Гемоглобин и более чем на 20% уровень гематокрита: A сокращение гемоглобина и уровень гематокрита наблюдалось в 0.0% и 0,4% (один пациент), соответственно, olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид больных, по сравнению с 0.0% до 0,0%, соответственно, в плацебо лечение больных. Не пациентов было прекращено за счет анемии.
Постмаркетингового опыт: Следующие побочных реакциях поступало постмаркетинговый опыт:
Тело в целом: астения, ангиодистрофия
Желудочно-кишечного тракта: рвота
Нарушения обмена веществ и питания: Hyperkalemia
Опорно-двигательного аппарата: рамбдомиолиза
Мочеполовой системы: Острая почечная недостаточность, увеличение креатинина крови
И придатков кожи: облысение, зуд, крапивница
Overdosage
Olmesartan medoxomil
Имеются лишь ограниченные данные, относящиеся к overdosage в организме человека. Наиболее вероятным проявления overdosage бы гипотензии и тахикардия; брадикардия могут возникнуть при возникновении парасимпатический (удушья) стимуляции. Если симптоматического гипотонии при возникновении благоприятной лечения следует начать. Dialyzability olmesartan неизвестно.
Не смертоносность наблюдалось в исследования острой токсичности у мышей и крыс, с учетом устных доз до 2000 мг/кг olmesartan medoxomil. Минимальная смертельной устные дозы olmesartan medoxomil у собак был больше чем 1500 мг/кг.
Гидрохлоротиазид
Наиболее распространенные признаки и симптомы передозировки в человека являются истощение электролит (Гипокалиемия, hypochloremia, гипонатриемия) и обезвоживания организма в результате чрезмерного диурез. Если Наперстянка также управляет, Гипокалиемия может усугубить сердечных аритмий. Степени, Гидрохлоротиазид удаляется путем гемодиализ не было установлено. Устные ЛД50 Гидрохлоротиазид больше чем 10 г/кг для мышей и крыс.
Администрация и Benicar HCT дозировка
Обычно рекомендуется начиная дозы BENICAR ? (olmesartan medoxomil) ? 20 мг один раз ежедневно при использовании в качестве монотерапии у пациентов, которые не являются объем сократился. Для пациентов, требующих дальнейшее уменьшение кровяного давления после 2 недель терапии, доза может быть увеличена до 40 мг. дозах выше 40 мг представляются иметь больший эффект. Два раза в день дозирования предлагает преимущество над же общая доза, учитывая один раз в день. Корректировка не первоначальная доза рекомендуется для пожилых пациентов, для пациентов с умеренной до помеченной почек обесценение (креатинин очистки < 40 мл/мин) или с умеренной до помеченной печеночной дисфункции (см.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Специальные группы населения). Для пациентов с возможным истощением внутрисосудистой тома (например, лечение пациентов с диуретики, особенно с недостатками почечной функции), BENICAR ? должно быть начато под пристальным медицинским наблюдением и следует вопрос использования ниже начальной дозы (см.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Гипотонии истощены тома или соли больных).
Гидрохлоротиазид эффективен в дозах от 12,5 мг и 50 мг один раз в день.
Побочные эффекты (см.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
) BENICAR ?, как правило, редких и независимо от дозы; те из Гидрохлоротиазид, чаще всего зависит от дозы (главным образом Гипокалиемия). Некоторые доза независимые явления (например, панкреатита) происходят с Гидрохлоротиазид. Терапия с любым сочетанием olmesartan medoxomil и Гидрохлоротиазид будет связан с оба набора доза независимые побочных эффектов.
Чтобы свести к минимуму побочные эффекты доза независимые, обычно уместно начать комбинированной терапии только после того, как пациент не смогла добиться желаемого эффекта с монотерапии.
Гормональная терапия
Benicar HCT ? (olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид) может заменить его титруемая компонентов.
Доза титрования, клинический эффект
Benicar HCT ? доступен на сильные стороны 20 мг/12,5 мг, 40 мг/12,5 мг и 40 мг/25 мг. Пациент, которого артериальное давление недостаточно контролируемых BENICAR ? или Гидрохлоротиазид только может переключаться раз ежедневно Benicar HCT ? (olmesartan medoxomil Гидрохлоротиазид).
Следует индивидуализированные дозирования. В зависимости от ответа артериального давления доза облучения может титрованию каждые 2-4 недель.
Если давление не контролируется только BENICAR ?, Гидрохлоротиазид может добавляться начиная с дозой 12,5 мг и позднее титруемая 25 мг один раз в день.
Если пациент принимает Гидрохлоротиазид, BENICAR ? могут быть добавлены начиная с в дозе 20 мг после ежедневных и титруемая 40 мг, для управления неадекватной артериального давления. Если большие дозы Гидрохлоротиазид были использованы в качестве монотерапии и объем истощение или гипонатриемия присутствует, необходимо проявлять осторожность при добавлении BENICAR ? или переход на Benicar HCT ?, указанная уменьшается в кровяное давление может произойти (см.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Гипотонии истощены тома или соли больных). Внимание следует уделять сокращению дозы Гидрохлоротиазид 12,5 мг перед добавлением BENICAR ?. Антигипертензивный эффект Benicar HCT ? связана с дозы обоих компонентов в диапазоне от 10 мг/12,5 мг до 40 мг/25 мг (см.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Клинические испытания). Доза Benicar HCT ?-одна таблетка один раз в день. Ежедневно более чем одна таблетка не рекомендуется.
Benicar HCT ? может управляться с другими антигипертензивных агентами.
У больных с почечной обесценение
Обычные схемы терапии с Benicar HCT ? может следовать условии пациента креатинин зазор > 30 мл/мин. У пациентов с более серьезными нарушениями почек диуретики цикла настолько предпочитают thiazides, Benicar HCT ? не рекомендуется.
У больных с печеночной обесценение
Корректировка не дозировка является необходимым с печеночной нарушениями (см.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Специальные группы населения).
Как это Benicar HCT поставляется
Benicar HCT ? поставляется как 20 мг/12,5 мг: красновато жёлтый, круговые, покрытых оболочкой таблеток, около 8,5 мм в диаметре, с ?Санкё? debossed с одной стороны и ?C22? на другой стороне. Каждая таблетка содержит 20 мг olmesartan medoxomil и 12,5 мг Гидрохлоротиазид.
40 мг/12,5 мг: красновато жёлтый, овал, таблетки, покрытые оболочкой, примерно 15 x 7 мм, с ?Санкё? debossed с одной стороны и ?C23? на другой стороне. Каждая таблетка содержит 40 мг olmesartan medoxomil и 12,5 мг Гидрохлоротиазид.
40 мг/25 мг: розовый, овал, таблетки, покрытые оболочкой, примерно 15 x 7 мм, с ?Санкё? debossed с одной стороны и ?C25? на другой стороне. Каждая таблетка содержит 40 мг olmesartan medoxomil и 25 мг Гидрохлоротиазид.
Таблетки поставляются в следующем:
|
|
20 мг/12,5 мг
|
40 мг/12,5 мг
|
40 мг/25 мг
|
|
Бутылка 30 таблеток
|
НДЦ 65597-105-30
|
НДЦ 65597-106-30
|
НДЦ 65597-107-30
|
|
Бутылка 90 таблеток
|
НДЦ 65597-105-90
|
НДЦ 65597-106-90
|
НДЦ 65597-107-90
|
|
10 Карт Блистер 10 таблеток
|
НДЦ 65597-105-10
|
НДЦ 65597-106-10
|
НДЦ 65597-107-10
|
|
Бутылка 1000 таблеток
|
НДЦ 65597-105-11
|
НДЦ 65597-106-11
|
НДЦ 65597-107-11
|
Хранения
Магазин в 20-25 ? C (68-77 ? F) [см. USP контролируемых комнатной температуре].
Изготовлена для Санкё Daiichi, Inc., Parsippany, Нью-Джерси 07054
RX только
