Adcirca

Общее название: Скачать
Лекарственная форма: таблетки
ПОЛНАЯ ПРЕДПИСЫВАЮЩЕЕ ИНФОРМАЦИЯ

Показания и использование для Adcirca

Легочной артериальной гипертензии

Adcirca ? указывается для лечения легочной артериальной гипертонии (ПАУ) (который группа 1) для повышения способности осуществления. Установления эффективности исследования включали преимущественно больных с NYHA функциональных класс II - III симптомы и этиологий Идиопатический или наследственные ПАУ (61%) или ПАУ, связанные с заболеваниями соединительной ткани (23%).

Дозировка Adcirca и управление

Легочной артериальной гипертензии

Рекомендуемая доза Adcirca составляет 40 мг (два 20 мг таблетки) принимать один раз в день, с пищей или без. Не рекомендуется разделить дозы (40 мг) в течение дня.

Использование в специальных группах населения

Почечная обесценение

• Мягкая (креатинин разминирования 51 до 80 мл/мин) или средней тяжести (креатинин разминирования/31 до 50 мл/мин): начало дозирование при 20 мг один раз в день. Увеличение до 40 мг один раз в день на основе индивидуальной переносимости.
• Суровые (креатинин разминирования < 30 мл/мин и на гемодиализа): Избегайте использования Adcirca из-за воздействия увеличения скачать (АУК), ограниченный клинического опыта и отсутствие способности влиять на разминирования в диализе [см. рекомендации и предупреждения () 5.3 ) и использование конкретных групп населения ( 8.6 )].

Печеночных обесценение

• Легкой или умеренной (ребенок Пью класса a или B): из ограниченного клинического опыта у больных с легкой до умеренной цирроз печени, рассмотреть начальной дозе 20 мг один раз в день.
• Тяжелый (ребенок Пью класса C): У больных с тяжелой печеночной цирроз не изучались. Избегайте использования Adcirca [см. рекомендации и предупреждения () 5.4 ) и использование конкретных групп населения ( 8.7 )].

Гериатрические больных

• В больных требуется корректировка не дозе > 65 лет без нарушения почек или печени обесценения.

Использование с ритонавиром

Совместное управление Adcirca больных на ритонавир

У пациентов, получающих ритонавир по крайней мере одну неделю запустите Adcirca на 20 мг один раз в день. Увеличение до 40 мг один раз в день на основе индивидуальной переносимости [см. рекомендации и предупреждения () 5.2 ), Наркотиками () взаимодействия 7.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Совместное управление ритонавира в больных на Adcirca

Избегайте использования Adcirca во время посвящения ритонавира. Остановите Adcirca по меньшей мере за 24 часа до начала ритонавира. После по крайней мере одной недели после начала ритонавир возобновите Adcirca на 20 мг один раз в день. Увеличение до 40 мг один раз в день на основе индивидуальной переносимости [см. рекомендации и предупреждения () 5.2 ), Наркотиками () взаимодействия 7.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Лекарственные формы и сильные стороны

20 мг, оранжевый, покрытые оболочкой, миндаль образный таблеток (не забил) debossed с ?4467?.

Противопоказания

Сопутствующие органические нитраты

Не следует использовать Adcirca у больных, которые используют любую форму органических нитратов, регулярно или периодически. Adcirca которой гипотензивное действие нитратов. Считается, что в результате комбинированного воздействия нитратов и Adcirca на окись азота/cGMP путь [см. клиническая фармакология (эта потенциация 12.2 )].

Реакция гиперчувствительности

Adcirca противопоказан пациентам с известным серьезным повышенной чувствительности к скачать (Adcirca или CIALIS). Поступало реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса - Джонсона и exfoliative дерматит [см () побочных реакций 6.2 )].

И предупреждения

Сердечно-сосудистые эффекты

Обсудите с пациентами соответствующие меры принимать в том случае, если они испытывают боль в груди anginal, требующих нитроглицерина, после приема Adcirca. По крайней мере 48 часов должно пройти после последнего дозы Adcirca прежде чем принимать нитраты. Если пациент Adcirca в течение 48 часов, администрирование нитраты под пристальным наблюдением медицинского с соответствующим гемодинамический мониторинг. Пациенты испытывают боль в anginal груди после взятия Adcirca следует добиваться немедленной медицинской.

Ингибиторы PDE5, включая скачать, имеют мягкий системных vasodilatory свойства, которые могут привести к временной снижением артериального давления. До назначения Adcirca, тщательно рассмотрите ли у больных с сердечно-сосудистые заболевания может повлиять отрицательно на таких vasodilatory эффектов. Пациентам с сильно зрением вегетативные контроля артериального давления или с левого желудочка вытекание обструкции, (например, Стеноз аортального клапана и Идиопатический гипертрофическая subaortic стеноз) могут быть особенно чувствителен к действиям вазодилататоры, включая PDE5 ингибиторы.

Легочные вазодилататоры может значительно ухудшить сердечно-сосудистой системы статус пациентов с легочной вено occlusive (PVOD). Поскольку не существует клинических данных по управлению Adcirca для пациентов с болезнью вено occlusive, администрация Adcirca к таким пациентам не рекомендуется. Если признаки отек легких происходит при ведении Adcirca, следует рассмотреть возможность связанного PVOD.

Ощущается нехватка данных о безопасности и эффективности в следующих группах, которые были специально исключены из ПАУ клинических испытаний:

• У больных с клинически значимые заболевания аорты и митрального клапана
• У больных с экссудативный сужение
• У больных с жесткого или застойных кардиомиопатия
• У больных с значительным дисфункции левого желудочка
• У больных с угрозой для жизни аритмии
• У больных с симптомами коронарной артерии болезни
• У больных с гипотонии (< 90/50 мм рт.ст) или неконтролируемой гипертонии

Использование с альфа блокаторы и антигипертензивные

Ингибиторы PDE5, включая Adcirca и alpha?adrenergic блокирующих агентов являются вазодилататоры с эффектами pressure?lowering крови. Когда вазодилататоры используются в комбинации, можно ожидать Аддитивные воздействие на артериальное давление. В некоторых больных использование этих двух наркотиков классов могут понизить кровяное давление значительно [см. клинической фармакологии) 12.2 ) и взаимодействиях ( 7.1 )], которые могут привести к симптоматической гипотонии (например, обмороки). Безопасность комбинированного использования PDE5 ингибиторы и альфа-блокаторы может зависеть от других переменных, включая истощение внутрисосудистой тома и использования других антигипертензивных препаратов [см () взаимодействиях 7.1 )].

Использование с алкоголем

Мягкий вазодилататоры алкоголя и скачать. Когда мягкая вазодилататоры принимаются в комбинации, снижение артериального давления росту [см () взаимодействиях 7.1 ) и клинической фармакологии ( 12.2 )].

Использовать с мощным CYP3A ингибиторы или индукторов

Совместное управление Adcirca больных на ритонавир

У пациентов, получающих ритонавир по крайней мере одну неделю запустите Adcirca на 20 мг один раз в день. Увеличение до 40 мг один раз в день на основе индивидуальной переносимости [см. Дозировка и администрации () 2.3 ), Наркотиками () взаимодействия 7.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Совместное управление ритонавира в больных на Adcirca

Избегайте использования Adcirca во время посвящения ритонавира. Остановите Adcirca по меньшей мере за 24 часа до начала ритонавира. После по крайней мере одной недели после начала ритонавир возобновите Adcirca на 20 мг один раз в день. Увеличение до 40 мг один раз в день на основе индивидуальной переносимости [см. Дозировка и администрации () 2.3 ), Наркотиками () взаимодействия 7.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Другие мощным ингибиторы CYP3A

Скачать преимущественно метаболизируется, CYP3A в печени. У больных с мощным ингибиторы CYP3A таких как Кетоконазол и итраконазол, избегайте использования Adcirca [см () взаимодействиях 7.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Мощным индукторов CYP3A

Для пациентов, хронически принимает сильным индукторов CYP3A, такие как rifampin, избегайте использования Adcirca [см () взаимодействиях 7.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Использование в почечной обесценение

У пациентов с мягкой и умеренной почек обесценение

Начните дозирование при 20 мг один раз в день. Увеличение дозы до 40 мг один раз ежедневно на основе индивидуальной переносимости [см. Дозировка и администрации () 2.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

У больных с тяжелой почечной обесценение

Избегайте использования Adcirca из-за воздействия увеличения скачать (АУК), ограниченный клинического опыта и отсутствие способности влиять на разминирования в диализе [см. Дозировка и администрации () 2.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Использование в печени обесценение

У больных с легкой до умеренной цирроза печени (ребенок-Пью класса a и B)

Из ограниченного клинического опыта у больных с легкой до умеренной цирроз печени, рассмотреть начальной дозе 20 мг один раз ежедневно Adcirca [см. Дозировка и администрации () 2.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

У больных с тяжелой цирроз печени (ребенок-Пью класса C)

У больных с тяжелой печеночной цирроз не изучены. Избегайте использования Adcirca [см. Дозировка и администрации () 2.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Воздействие на глаза

Врачи должны рекомендовать пациентам добиваться немедленной медицинской о внезапной потери зрения в одном или обоих глаз. Такое событие может быть признаком non?arteritic передней ишемического оптическая нейропатия (NAION), одной из причин снижения зрения, включая постоянные потеря зрения, который был сообщает редко postmarketing временных совместно с использованием всех PDE5 ингибиторов. Невозможно определить, связаны ли эти события непосредственно с использованием PDE5 ингибиторы и прочих факторов. Врачам следует также обсудить с пациентами повышенного риска NAION у лиц, которые уже пережили NAION один глаз, в том числе ли такие лица могут неблагоприятно сказаться использованием вазодилататоры как ингибиторы PDE5 [см () побочных реакций 6.2 )].

У больных с известными наследственный дегенеративные сетчатки расстройства, включая пигментный ретинит, не были включены в клинических испытаниях, и не рекомендуется использовать в этих больных.

Нарушения слуха

Врачи должны рекомендовать пациентам добиваться немедленной медицинской за резкое снижение или потеря слуха. Эти события, которые могут сопровождаться звон в ушах и головокружение, было зарегистрировано временных совместно на прием ингибиторов PDE5, включая Adcirca. Невозможно определить, связаны ли эти события непосредственно с использованием PDE5 ингибиторов или других факторов [см. побочных реакций) 6.2 )].

Комбинация с другими PDE5 ингибиторы

Скачать позиционируется как CIALIS. Безопасность и эффективность принятия Adcirca вместе с CIALIS или другие PDE5 ингибиторы не изучены. Информировать пациентов, принимающих Adcirca не принимать CIALIS или ингибиторов PDE5.

Длительное монтаж

Там было редких сообщений о длительной эрекции больше чем 4 часа и Приапизм (больше 6 часов продолжительности болезненные эрекции) для этого класса соединений. Приапизм, если не лечить, может привести к необратимому повреждению эректильной ткани. Пациентов, которые имеют раскрытие продолжительностью более 4 часов, ли болезненные или нет, следует стремиться чрезвычайной медицинской помощи.

Adcirca следует использовать с осторожностью, у пациентов, имеющих условия, которые могли бы предопределяют их Приапизм (например, анемия клетки серпа, множественной миеломы или лейкоз) или у больных с анатомические деформации пениса ((например, angulation, cavernosal фиброз или заболеванием Peyronie).

Влияние на кровотечение

PDE5 встречается в тромбоциты. Когда в комбинации с аспирином, скачать 20 мг не продлить время кровотечения, относительно аспирин только. Adcirca не под больным с кровотечение расстройств или значительным активным пептической изъязвления. Хотя не было показано, что Adcirca увеличить кровотечение раз здоровых предметам, использовать в больных с кровотечением расстройств или значительным активным пептической изъязвления должны быть основаны на оценка внимательны риска выгод.

Побочные реакции

Следующих тяжелых побочных реакциях рассматриваются в других в маркировке:

• Гипотония [см. рекомендации и предупреждения () 5.1 )]
• Зрение потери [см. рекомендации и предупреждения () 5.5 )]
• Потеря слуха [см. рекомендации и предупреждения () 5.6 )]
• Приапизм [см. рекомендации и предупреждения () 5.8 )]

Клинические испытания опыт

Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки, на практике.

Скачать управлял 398 больным с ПАУ в ходе клинических испытаний во всем мире. В испытаниях Adcirca в общей сложности 311 и 251 предметов лечение для по крайней мере 182 дней и 360 дней, соответственно. Общие показатели прекращения из-за неблагоприятных событий (AE) в плацебо контролируемых испытаниях были 9% для Adcirca 40 мг и 15% для плацебо. Показатели прекращения из-AEs, за исключением тех, которые связаны с ухудшением ПАУ, у больных с Adcirca 40 мг составил 4%, по сравнению с 5% в плацебо лечение больных.

В плацебо контролируемых исследования наиболее распространенными AEs в целом преходящими и легкой до умеренной интенсивности. Таблица 1 представляет побочных эффектов лечения возникающим сообщает ?9% пациентов в группе Adcirca 40 мг и встречающееся чаще чем с плацебо.

Таблица 1: Лечение возникающим неблагоприятные события, сообщает ?9% больных в Adcirca и чаще, чем плацебо на 2 %

СОБЫТИЕ	Плацебо (%) (N = 82)	Adcirca 20 мг (%) (N = 82)	Adcirca 40 мг (%) (N = 79)
Головная боль	15	32	42
Миалгию	4	9	14
Назофарингит	7	2	13
Смывная	2	6	13
Инфекция дыхательных путей (Верхняя и Нижняя)	6	7	13
Боль в верхней его части	2	5	11
Тошнота	6	10	11
Боли в спине	6	12	10
Диспепсия	2	13	10
Носовые заторы (включая затор sinus)	1	0	9

Опыт Postmarketing

Были определены следующие побочных реакциях во время подачи использования скачать. Эти события были выбраны для включения либо в силу их серьезности, периодичность отчетов, отсутствием четких альтернативных причинно-следственной связи или сочетанием этих факторов. Потому что эти реакции добровольно поступают от населения неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоты или установить причинно-следственной связи с воздействием наркотиков. Этот список не включает неблагоприятные события, как сообщается, клинических испытаний и других местах, приведенные в этом разделе.

Сердечно-сосудистые и церебрально-серьезные сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, внезапной сердечной смерти, инсульт, боль в груди, сердцебиение и тахикардия, было зарегистрировано postmarketing временных совместно с использованием скачать. Большинство, но не все из этих пациентов уже существовавшие ранее сердечно-сосудистых факторов риска. Многие из этих событий были, согласно сообщениям, во время или вскоре после сексуальной активности, а некоторые, по сообщениям, происходят вскоре после использования скачать без сексуальной активности. Другие сообщениям происходили часов дня после использования скачать и сексуальной активности. Невозможно определить, связаны ли эти события непосредственно к скачать, сексуальной активности, для пациента лежащие в основе сердечно-сосудистых заболеваний, сочетанием этих факторов или другими факторами, [см. рекомендации и предупреждения) 5.1 )].

Тело в целом ? реакций гиперчувствительности, включая крапивница, Stevens?Johnson синдром и exfoliative дерматит

Нервной ? Мигрень, арест и захват повторения и переходные глобальной амнезия

Офтальмологические ? поля зрения дефекта, окклюзии вены сетчатки и окклюзия артерии сетчатки

Non?arteritic передней ишемического оптическая нейропатия (NAION), является причиной уменьшилось видение, включая постоянные потеря зрения, сообщается редко postmarketing временных совместно с использованием PDE5 ингибиторов, включая скачать. Большинство, но не все, из этих пациентов были лежащие в основе анатомических или сосудистых факторов риска для развития NAION, в том числе, но не обязательно ограничиваясь: низкая Кубок диск соотношение ("переполненном диск"), возраст старше 50 лет, диабет, гипертония, заболевания коронарной артерии, гиперлипидемии и курить. Невозможно определить, связаны ли эти события непосредственно с использованием PDE5 ингибиторов, пациента основополагающих сосудистых факторов риска или анатомические дефекты, сочетанием этих факторов или другими факторами, [см. рекомендации и предупреждения) 5.5 ) и пациент консультирование () информации 17 )].

Возникающий ? Случаев резкое снижение или потеря слуха было зарегистрировано postmarketing временных совместно с использованием PDE5 ингибиторов, включая скачать. В некоторых случаях медицинские условия и другие факторы были сообщили, возможно также сыграли определенную роль в возникающий неблагоприятных явлений. Во многих случаях медицинская информация о последующей деятельности была ограниченной. Невозможно определить, связаны ли эти сообщения о событиях непосредственно использования скачать, пациента основных факторов риска для потери слуха, сочетание этих факторов или других факторов [см. рекомендации и предупреждения) 5.6 ) и пациент консультирование () информации 17 )].

Urogenital ? Приапизм [см. рекомендации и предупреждения () 5.8 )].

Наркотиков взаимодействий

Потенциал для фармакодинамических взаимодействия с Adcirca

Нитраты

Не используйте Adcirca у больных, которые с помощью органических нитратов в любой форме [см. противопоказания () 4.1 )]. В клинической фармакологии исследования Adcirca potentiated эффект гипотензивное нитратов, [см. клинической фармакологии) 12.2 )]. В пациента, который взял Adcirca, где администрация нитрата считается необходимые в life?threatening ситуации, по крайней мере 48 часов простоя после последнего дозы Adcirca до нитратов администрация рассматривается. В таких обстоятельствах нитраты еще только должно осуществляться под пристальным наблюдением медицинского с соответствующим гемодинамический мониторинг.

Alpha-Blockers

Ингибиторы PDE5, включая Adcirca и alpha?adrenergic блокирующих агентов являются оба вазодилататоры с эффектами, снижение давления крови. Когда вазодилататоры используются в комбинации, можно ожидать Аддитивные воздействие на артериальное давление. Были проведены исследования клинической фармакологии с coadministration скачать с doxazosin, alfuzosin или tamsulosin [см. рекомендации и предупреждения () 5.1 ) и клинической фармакологии ( 12.2 )].

Антигипертензивные

Ингибиторы PDE5, включая Adcirca, являются мягкой системной вазодилататоры. Оценить влияние скачать на потенциация blood?pressure?lowering эффекты отдельных антигипертензивных препаратов (амлодипин, блокаторы рецептора ангиотензин II, bendroflumethiazide, Эналаприл и Метопролол) были проведены исследования клинической фармакологии. Небольшое снижение артериального давления произошло после coadministration скачать с этими агентами, по сравнению с плацебо [см. рекомендации и предупреждения () 5.1 ) и клинической фармакологии ( 12.2 )].

Алкоголь

Алкоголь и скачать, PDE5 ингибитор, действуют как мягкий вазодилататоры. Когда мягкая вазодилататоры принимаются в комбинации, кровь pressure?lowering эффекты каждого отдельного соединения может быть увеличено. Значительное потребление алкоголя (например, 5 единиц или выше) в сочетании с Adcirca может увеличить потенциал для пребывания в ортостатических признаки и симптомы, включая увеличение сердечного ритма, уменьшение в постоянные кровяного давления и головокружение, головная боль. Скачать (10 мг или 20 мг) не влияет на концентрации алкоголя плазмы и алкоголя не влияет на скачать плазменной концентрации. [См. рекомендации и предупреждения) 5.1 ) и клинической фармакологии ( 12.2 )].

Потенциал для других наркотиков затрагивает Adcirca

Ритонавир

Ритонавир изначально препятствует и позднее побуждает CYP3A, ферментов, участвующих в метаболизме скачать. В устойчивом состоянии ритонавир (около 1 недели), подобно как в отсутствии ритонавира подверженности скачать [см. Дозировка и администрации () 2.3 ), () И предупреждения 5.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Другие мощным ингибиторы CYP3A

Скачать преимущественно метаболизируется, CYP3A в печени. У больных с мощным ингибиторы CYP3A таких как Кетоконазол и итраконазол, избегайте использования Adcirca [см. рекомендации и предупреждения () 5.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Мощным индукторов CYP3A

Для пациентов, хронически принимает сильным индукторов CYP3A, такие как rifampin, избегайте использования Adcirca [см. рекомендации и предупреждения () 5.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Потенциал для Adcirca влиять на другие препараты

Цитохрома P450 подложек

Скачать это как не клинически значимого ингибирование или индукции очистки наркотиков метаболизируются цитохрома P450 (CYP) isoforms (например, теофиллин, варфарин, мидазолам, lovastatin, bosentan) [см. клинической фармакологии) 12.3 )].

Аспирин

Скачать (10 мг и 20 мг один раз в день) не многократное увеличение кровотечение время, вызванных аспирин, [см. клинической фармакологии) 12.3 )].

P-гликопротеин (например, дигоксина)

Coadministration скачать (40 мг один раз в день) на 10 дней не меняет значительно дигоксина фармакокинетики здоровых предметам [см. клинической фармакологии) 12.3 )].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ

Беременность

Беременность категории b

Размножение животных исследования крыс и мышей не обнаружил доказательств плода вреда. Есть, однако, никаких адекватных и контролируемых исследований скачать у беременных женщин. Потому что размножение животных исследования не всегда прогнозирования человеческой реакции, скачать следует использовать во время беременности, только если явно необходимо.

Non?teratogenic эффекты

Размножение животных исследования показали никаких признаков тератогенности, эмбриотоксичности или фетотоксичности когда скачать крыс и мышей на несвязанных скачать воздействия вплоть до 7 раз Максимальная рекомендуемая человека доза (MRHD) 40 мг/сут в течение organogenesis. В одном из двух перинатальной/послеродового развития исследований на крысах выживание после рождения щенка сократилась после матери воздействия концентрациями несвязанных скачать больше чем 5 раз MRHD, основанный на АУК. Признаки материнской токсичности произошло в дозах свыше 8 раз MRHD, основанный на АУК. Выжившие дети были нормального развития и репродуктивного производительности [см. Nonclinical токсикологии) 13.3 )].

Кормящих матерей

Не известно ли скачать из организма в материнском молоке. В то время как скачать или некоторые метаболит скачать был из организма в Крыса молоко, уровень препарата в животных материнском молоке не может точно предсказать уровень препарата в материнском молоке. Потому что многие препараты из организма в материнском молоке, следует проявлять осторожность при Adcirca отправляется к женщине медсестер.

Детская использования

Безопасность и эффективность Adcirca в педиатрических больных не было создано.

Гериатрические использования

Из общего числа субъектов в клинические исследования скачать легочной артериальной гипертонии, 28 процентов были 65 и старше, а 8 процентов были 75 и старше. Не общие различия в условиях безопасности наблюдались между субъектами старше 65 лет по сравнению с младшим предметов или лиц старше 75 лет. Необходимость не доза корректировки на основе возраста самостоятельно; Однако следует рассматривать более чутко реагировать на лекарства в некоторых людей старшего возраста. [См. Дозировка и администрации) 2.2 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Почечная обесценение

Для пациентов с мягкой и умеренной почек обесценения запустите Adcirca на 20 мг один раз в день. Увеличение дозы до 40 мг один раз ежедневно на основе индивидуальной переносимости [см. Дозировка и администрации () 2.2 ), () И предупреждения 5.3 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

У больных с тяжелой почечной нарушениями, избегайте использования Adcirca из-за воздействия увеличения скачать (АУК), ограниченный клинического опыта и отсутствие способности влиять на разминирования в диализе [см. рекомендации и предупреждения () 5.3 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Печеночных обесценение

Из ограниченного клинического опыта у больных с легкой до умеренной цирроза печени (ребенок-Пью класса a или B) рассмотреть начальную дозу Adcirca 20 мг один раз в день. У больных с тяжелой цирроз печени (ребенок-Пью класса C) не учился, таким образом, избежать использования Adcirca в таких больных [см. Дозировка и администрации) 2.2 ), () И предупреждения 5.4 ) и клинической фармакологии ( 12.3 )].

Overdosage

Доз до 500 мг были даны здоровых мужчин субъектов, и несколько ежедневных доз до 100 мг были даны пациентов мужского пола с эректильной дисфункцией. Побочных реакциях были аналогичны при более низких дозах. Больше чем 40 мг дозы не учился в пациентов с легочной артериальной гипертензией. В случае передозировки стандартные меры следует принять в случае необходимости. Гемодиализ ничтожно способствует ликвидации скачать.

Adcirca описание

Adcirca (скачать), устные обращения легочной артериальной гипертонии, ? это селективный ингибитор циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) ?specific Фосфодиэстераза типа 5 (PDE5). Скачать имеет эмпирическая формула C22H19N3O4, представляющий молекулярной массой 389.41. Структурная формула является:

Химическое обозначение ? pyrazino [1?, 2?:1, 6] pyrido [3, 4?b] индол-1,4-Дион, 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-, (6R, 12aR)-. Это кристаллическое практически нерастворимы в воде и очень немного растворим в этаноле.

Adcirca доступен как апельсин, film?coated, almond?shaped таблетки для перорального. Каждая таблетка содержит 20 мг скачать и следующие неактивных ингредиентов: croscarmellose натрия, целлюлоза гидроксипропил, hypromellose, оксид железа, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, натрия лауриловый, тальк, диоксид титана и Триацетин.

Adcirca - клиническая фармакология

Механизм действия

Скачать является ингибитором Фосфодиэстераза типа 5 (PDE5), ответственные за разрушение циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) фермента. Легочной артериальной гипертензии ассоциируется с недостатками релиз окиси азота, сосудистого эндотелия и соответствующему сокращению концентраций цГМФ в легочных сосудов гладкие мышцы. PDE5 является преобладающим Фосфодиэстераза в легких vasculature. Ингибирование PDE5, скачать увеличивает концентрации cGMP, что привело к ослабление легочной сосудистой ровных клеток и вазодилатацию легочных сосудов кровати.

Исследования in vitro показали, что скачать это селективный ингибитор PDE5. PDE5 встречается в легочных сосудов гладкие мышцы, Висцеральная гладкие мышцы, cavernosum корпус, скелетных мышц, тромбоциты, почках, лёгких, мозжечок и поджелудочной железы.

В пробирке исследования показали, что эффект скачать является более сильнодействующим на PDE5 чем на других phosphodiesterases. Эти исследования показали что скачать > 10, 000?fold более мощным для PDE5, чем для PDE1, PDE2, PDE4 и PDE7 ферменты, которые находятся в самом сердце, мозг, кровеносных сосудов, печень, лейкоцитов, скелетных мышц и других органов. Это скачать > 10, 000?fold более мощным для PDE5 чем PDE3, фермент в сердца и кровеносных сосудов. Кроме того скачать-700?fold более мощным для PDE5 чем PDE6, который находится в сетчатке и несет ответственность за phototransduction. Это скачать > 9,000-fold более сильным для PDE5 чем PDE8, PDE9 и PDE10. Скачать-14?fold более мощным для PDE5 чем PDE11A1 и 40?fold более мощным для PDE5 чем PDE11A4, два из четырех известных форм PDE11. PDE11-фермент в человеческой простаты, яички, скелетных мышц и в других тканях. В пробирке, скачать ингибирует человеческого рекомбинации и, в меньшей степени, PDE11A4 мероприятий в концентрациях в пределах терапевтического диапазона. Физиологической роли и клинических следствием PDE11 ингибирование в организме человека не были определены.

Фармакодинамики

Воздействие на артериального давления при С нитраты

В исследованиях, клинической фармакологии скачать (5-20 мг) был показан многократное гипотензивное действие нитратов. В пациентов, принимающих [см. противопоказания (нитраты в любой форме не следует использовать Adcirca 4.1 )].

Double?blind, placebo?controlled, кроссовер исследовании 150 мужских предметов по меньшей мере 40 лет (включая предметы с сахарным диабетом и/или контролируемые гипертензия) оценку взаимодействия между нитроглицерина и скачать. Предметы получил ежедневных доз скачать 20 мг или совпадающих плацебо в течение 7 дней и затем были разовой дозы сублингвально нитроглицерина 0,4 мг (NTG) на pre?specified timepoints после их последней доза скачать (2, 4, 8, 24, 48, 72 и 96 часов после скачать). На каждом образом вплоть до и включая 24 часа был замечен значительный взаимодействие между скачать и NTG. На 48 часов наиболее гемодинамические мерами, взаимодействие между скачать и NTG не наблюдалось, хотя несколько больше скачать темы по сравнению с плацебо опытных больше blood?pressure, снижая воздействие на этом образом. Через 48 часов после взаимодействие обнаружен не был. [См. противопоказания) 4.1 ) и () и предупреждения 5.1 )].

Воздействие на артериальное давление

Скачать 20 мг для здоровых мужчин предметов производится статистически значимого различия по сравнению с плацебо в бездеятельный систолического и диастолического артериального давления (разница в среднее максимальное снижение 1.6/0,8 мм ртутного столба, соответственно) и постоянные систолического и диастолического артериального давления (разница в среднее максимальное снижение 0,2/4.6 мм ртутного столба, соответственно). Кроме того нет никакого существенного влияния на сердечного ритма.

Воздействие на артериального давления при С антигипертензивные

Амлодипин ? Исследование оценку взаимодействия между амлодипин (5 мг ежедневно) и скачать 10 мг. Нет никакого эффекта скачать на уровень амлодипин крови и не оказывает влияния амлодипин на уровень в крови скачать. Среднее снижение бездеятельный систолического/диастолического артериального давления из-скачать 10 мг по предметам, принимая амлодипин было 3/2 мм ртутного столба, по сравнению с плацебо. В аналогичное исследование с использованием скачать 20 мг не было никаких клинически значимого различий между скачать и плацебо по предметам, принимая амлодипин.

Блокаторы рецептора ангиотензин II (с и без других противогипертензивных) ? исследование оценку взаимодействия между блокаторы рецептора ангиотензин II и скачать 20 мг. предметы в исследовании принимают любые реализованные ангиотензин II рецепторов блокатор, либо только, как компонент сочетание продукта или в составе нескольких антигипертензивных препаратов. После дозировки, амбулаторного измерения артериального давления показали различия между скачать и плацебо 8/4 мм рт.ст систолического/диастолического кровяного давления.

Bendroflumethiazide-Исследование оценку взаимодействия между bendroflumethiazide (2,5 мг ежедневно) и скачать 10 мг. Следующие дозирование, среднее сокращение бездеятельный систолического/диастолического артериального давления из-скачать 10 мг по предметам, принимая bendroflumethiazide был 6/4 мм ртутного столба, по сравнению с плацебо.

Эналаприл ? Исследование оценку взаимодействия между Эналаприл (10-20 мг ежедневно) и скачать 10 мг. Следующие дозирование, среднее сокращение бездеятельный систолического/диастолического артериального давления из-скачать 10 мг по предметам, принимая Эналаприл был 4/1 мм ртутного столба, по сравнению с плацебо.

Метопролол ? Исследование оценку взаимодействия между sustained?release Метопролол (25 до 200 мг ежедневно) и скачать 10 мг. Следующие дозирование, среднее сокращение бездеятельный систолического/диастолического артериального давления из-скачать 10 мг по предметам, принимая Метопролол был 5/3 мм ртутного столба, по сравнению с плацебо.

Воздействие на артериального давления при С алкоголем

Алкоголь и ингибиторы PDE5, включая скачать, являются мягкой системной вазодилататоры. В трех исследованиях клинической фармакологии была проведена оценка взаимодействия скачать с алкоголем. В двух из них алкоголь применяется в дозе 0,7 г/кг, что эквивалентно примерно 6 унций 80?proof водки в 80?kg мужчин, и скачать применяется в дозе 10 мг в одном из исследований и 20 мг в другой. В обоих этих исследований все пациенты imbibed весь алкоголь дозы в течение 10 минут после начала. В одном из этих двух исследований были подтверждены уровень алкоголя в крови 0,08%. В этих двух исследованиях больше пациентов был клинически значимым снижением артериального давления на комбинации алкоголя по сравнению с алкоголем только и скачать. Некоторые предметы сообщили постуральной головокружение, а в некоторых предметов было отмечено пребывания в ортостатических гипотонии. Когда скачать 20 мг осуществлялось с меньшей дозе алкоголя (0,6 г/кг, что эквивалентно примерно 4 унции водка, в менее чем 10 минут), не наблюдалось пребывания в ортостатических гипотонии, головокружение произошло с аналогичной частотой в одиночку, алкоголя и гипотензивное воздействии алкоголя не potentiated.

Скачать не влияет на концентрации алкоголя плазмы и алкоголя не влияет на скачать плазменной концентрации.

Воздействие на артериального давления при С Alpha-Blockers

Alpha-blockers и PDE5 ингибиторы, включая скачать, являются системные вазодилататоры. В субъектов, получающих сопутствующей скачать (20 мг однократной дозы) и doxazosin (8 мг ежедневно), альфа-1 адренергическим рецепторов блокатор, было увеличение эффекта pressure?lowering кровь doxazosin. Этот эффект по-прежнему присутствовал на 12 часов postdose и вообще исчезло на 24 часа. Количество субъектов с потенциально клинически значимого standing?blood?pressure уменьшается был выше для комбинации.

Дополнительное исследование было проведено с скачать (20 мг однократной дозы) и doxazosin (4 и 8 мг ежедневно) с использованием мониторинг амбулаторного артериального давления. Увеличения появилась не связано с дозированием раз и привели к большее количество выбросов для комбинации, чем было отмечено в предыдущем исследовании. Оба эти исследования были некоторые симптоматика, связанные с этими изменениями артериального давления.

Дальнейшее исследование проводилось с doxazosin (до 4 мг ежедневно) добавлены скачать (5 мг ежедневно) и был снова увеличения реакции. В этом исследовании клинической фармакологии были симптомы, связанные с уменьшением артериального давления, включая обмороки.

Взаимодействие исследование с скачать (20 мг однократной дозы) и alfuzosin, также альфа-1 адренергическим рецепторов блокатор, показали не клинически значимого эффекта на артериальное давление.

В двух исследованиях клинической фармакологии в здоровых добровольцев скачать (5 мг ежедневно и 10 мг и 20 мг однократным) имел никакого клинически значимого влияния на изменения давления крови из tamsulosin, блокирующий агент адренергическим рецептор выборочной альфа 1a.

Воздействие на сердечных электрофизиология

Эффект единый 100 мг доза скачать (2,5 раза Рекомендуемая доза) на интервала QT оценивалась в момент пиковой концентрации скачать в рандомизированных, double?blinded, плацебо и active?controlled (внутривенное ibutilide) кроссовер исследовании в 90 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 53 лет. Среднее изменение в QTc (Fridericia QT коррекции) по сравнению с плацебо, скачать было 3,5 миллисекунд (two?sided 90% CI = 1.9, 5.1). Среднее изменение в QTc (коррекция отдельных QT) по сравнению с плацебо, скачать было 2,8 миллисекунд (two?sided 90% CI = 1.2, 4.4). В этом исследовании среднее увеличение сердечного ритма, связанные с дозе 100 мг скачать, по сравнению с плацебо в 3,1 ударов в минуту.

Воздействие на осуществление стресс-тестирования

Последствия скачать для сердечной функции, гемодинамики и терпимость мероприятия были расследованы в рамках единого клинической фармакологии исследования. В этой ослепший кроссовер судебного разбирательства, 23 субъектов с стабильные коронарной артерии были зачислены болезни и свидетельства exercise?induced сердца ишемии. Главной точки время сердца ишемии. Средняя разница во времени тренировку был 3 секунды (скачать 10 мг минус плацебо), которые составляют клинически значимой разницы. Статистический анализ подтверждается, что скачать схожа с плацебо в время ишемии. Следует отметить, в этом исследовании, в некоторых тем, кто получил скачать, после чего нитроглицерина сублингвально в post?exercise период были замечены клинически значимым снижением артериального давления, в соответствии с изменениями скачать blood?pressure?lowering воздействию нитратов.

Влияние на зрение

Устные доз ингибиторов ФДЭ продемонстрировали переходных дозы обесценения цвета дискриминации (синий/зеленый), используя Farnsworth?Munsell 100?hue тест, с эффектами пик вблизи время пиковых уровней плазмы. Этот вывод согласуется с ингибированием PDE6, который участвует в phototransduction в сетчатке. В ходе исследования для оценки воздействия одна доза скачать 40 мг на зрение (N = 59) не эффекты наблюдались на остроты зрения, внутриглазного давления или pupillometry. Во всех клинических исследований с скачать сообщения об изменениях в цветного зрения были редки (< 0.1% пациентов).

Влияние на характеристики спермы

Три исследования были проведены в людях для оценки потенциального воздействия на характеристики сперма скачать 10 мг (одно исследование 6 месяцев) и 20 мг (один 6-месячного и одно исследование 9-месячный) под ежедневно. Нет никаких отрицательных последствий на морфологию спермы и подвижность сперматозоидов в любом из трех исследований. В исследовании скачать 10 мг на 6 месяцев и изучение скачать 20 мг за 9 месяцев результаты показали снижение концентраций средние спермы сравнению с плацебо, хотя эти различия не были клинически значимые. Этот эффект не был замечен в исследовании скачать 20 мг, на 6 месяцев. Кроме того нет никаких неблагоприятное воздействие на концентрации репродуктивных гормонов, тестостерон, лютеинизирующий гормон или фолликула стимулирования гормон, либо 10 или 20 мг скачать, по сравнению с плацебо.

Доза-отношения

Доза-взаимоотношения, 20 мг и 40 мг, не наблюдалось на расстоянии 6-ти минутах ходьбы или легких сосудистого сопротивления (PVR) по предметам с ПАУ в плацебо контролируемых исследования. Средний изменение от базовой линии в 6-ти минутах ходьбы расстояние составляет 32 метра и 35 метров в субъектов, получающих 20мг и 40 мг ежедневно, соответственно 16 недель. Означает переход от базовой линии PVR Дин-254 * сек * cm-5 и-209 Дин * сек *-см-5 в 16 недель у больных, получающих 20мг и 40 мг ежедневно, соответственно.

Фармакокинетика

В диапазоне дозы от 2,5 до 20 мг скачать экспозиции (АУК) возрастает пропорционально с дозой в здоровых предметам. В больных ПАУ, управлении между 20 и 40 мг скачать приблизительно 1.5-fold больше АУК было отмечено о менее чем пропорциональным увеличением экспозиции всей доза диапазоне 2,5-40 мг. В ходе скачать 20 и 40 мг один раз ежедневной дозировки, устойчивого состояния плазмы концентрации были достигнуты в течение 5 дней и экспозиции было около года выше, чем после однократного приема.

Поглощение ? После одной дозы оральных администрации, максимальная наблюдаемые плазменной концентрации (Cmax) Скачать достигается от 2 до 8 часов (средний время 4 часа). Абсолютная биодоступность скачать после устного дозировки не была определена.

Питание; не влияет на скорость и степень поглощения скачать Таким образом Adcirca могут приниматься с или без пищи.

Распределение ? Средняя очевидной объем распределения после перорального составляет примерно 77 Л, указав, что скачать распространяется в ткани. В терапевтических концентрациях 94% скачать в плазме неизбежно белков.

Метаболизм ? Скачать это преимущественно метаболизируются CYP3A к пирокатехин метаболита. Пирокатехин метаболит проходит обширные метилирования и glucuronidation которые methylcatechol и methylcatechol глюкуронид сопряженные, соответственно. Основной метаболит циркулирующих является methylcatechol глюкуронид. Methylcatechol концентрации, менее 10% глюкуронид концентрации. В пробирке данных свидетельствует о том, что метаболиты не предполагается фармакологически активных при концентрациях, наблюдаемых метаболита.

Ликвидация ? После 40 мг, средняя устные зазор для скачать составляет 3,4 Л/час и средняя терминала период полураспада составляет 15 часов в здоровых предметам. Пациентов с легочной гипертензии, не получая сопутствующие bosentan средняя устные зазор для скачать составляет 1,6 Л/ч, в среднее терминала период полураспада составляет 35 часов. Скачать содержанию преимущественно как метаболиты, главным образом в Кале (около 61% дозы) и в меньшей степени в моче ((около 36% дозы).

Фармакокинетика населения ? В пациентов с легочной гипертензии, не получая сопутствующие bosentan, средняя скачать экспозиции на следующие 40 мг статических было 26% выше по сравнению с теми здоровых добровольцев. Результаты предполагают Нижняя разминирования скачать у пациентов с легочной гипертензии, по сравнению с здоровых добровольцев.

Гериатрические больных

В здоровых мужчин пожилого предметам (65 лет или старше) после дозе 10 мг, Нижняя устные разрешения скачать, что привело к 25% выше воздействия (AUC)) с не влияет на Cmax наблюдался относительно в здоровых субъектов 19 до 45 лет.

Почечная обесценение

В исследования клинической фармакологии, с помощью одноразовых доз скачать (5-10 мг), скачать экспозиции (АУК) в два раза по предметам с легкой (креатинин разминирования 51 до 80 мл/мин) или средней тяжести (креатинин разминирования/31 до 50 мл/мин) почек обесценения. В предметов с конца этапа почечной болезни на гемодиализа был удвоилось в Cmax и 2.7 - 4.1 раз увеличение AUC после отправления однодозная 10 или 20 мг скачать, соответственно. Воздействие общее methylcatechol (unconjugated плюс глюкуронид) был 2 - 4 раза выше предметам с почечной нарушениями, по сравнению с обычной функции почек. Гемодиализа (между 24 и 30 часов post-dose выполнены) ничтожно способствовали скачать или метаболит ликвидации [см. Дозировка и администрации () 2.2 ) и () и предупреждения 5.3 )].

Печеночных обесценение

В исследованиях, клинической фармакологии экспозиции (АУК) Скачать предметам с мягкой и умеренной печеночных нарушениями (ребенок-Пью класса a или B) сопоставимо с экспозиции в здоровых субъектов, когда отправляется в дозе 10 мг. Нет доступных данных для доз выше чем 10 мг скачать у пациентов с нарушениями печени. Недостаточно данных для субъектов с тяжелой печеночной нарушениями (ребенок-Пью класса C) [см. Дозировка и администрации () 2.2 ) и () и предупреждения 5.4 )].

У больных с сахарным диабетом

В мужской больных с сахарным диабетом после того, как 10 мг скачать дозы облучения (AUC)) была сокращена приблизительно 19% и Cmax был 5% ниже, чем в здоровых субъектов. Необходимость не доза корректировки.

Гонка

Фармакокинетические исследования включают предметы из различных этнических групп, и не было выявлено никаких различий в типичной подверженности скачать. Необходимость не доза корректировки.

Гендерные

В здоровых женских и мужских предметов после сингл и несколькими дозами скачать были замечены клинически значимых различий в воздействии (АУК и Cmax). Необходимость не доза корректировки.

Исследования взаимодействия наркотиков

Скачать это изделие из и преимущественно метаболизируются CYP3A. Препараты, блокирующие CYP3A может увеличить скачать экспозиции.

Ритонавир

Ритонавир (500 мг или 600 мг два раза в день в устойчивом состоянии), ингибитора CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличение скачать 20?mg одноразовых доз облучения (AUC)) на 32% с сокращением Cmax, относительно значения для скачать 20 мг только 30%. Ритонавир (200 мг два раза в день), увеличилось на 124% без изменения в Cmax, относительно значения для скачать 20 мг только скачать 20?mg одноразовых доз облучения (AUC)). Ритонавир препятствует и побуждает CYP3A, ферментов, участвующих в метаболизме скачать, таким образом, зависящие от времени. Результаты указывают на то, первоначальный тормозящее воздействие ритонавира на CYP3A могут быть уменьшены путем более медленно меняющихся индукции эффект так что после около 1 недели ритонавира дважды в день, воздействие скачать похож на наличие и отсутствие ритонавира [см. Дозировка и администрации () 2.3 ), () И предупреждения 5.2 ) и взаимодействиях ( 7.2 )]. Хотя особые взаимодействия не изучалось, ингибиторов протеазы ВИЧ будет скорее всего увеличения скачать.

Другие цитохрома P450 ингибиторы

CYP3A (например, Кетоконазол) ? Кетоконазол (400 мг ежедневно), избирательный и мощным ингибитора CYP3A, вырос скачать 20 мг одноразовых доз облучения (АУК) 312% и Cmax на 22%, к ценностям для скачать только 20 мг. Кетоконазол (200 мг ежедневно) увеличилась скачать 10?mg однодозная воздействия (AUC)) на 107% и Cmax на 15%, к ценностям для скачать только 10 мг.

Хотя особые взаимодействия не изучались, другие CYP3A ингибиторы, такие как эритромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, скорее всего повысит воздействие скачать.

Цитохрома P450 индукторов

CYP3A (, rifampin, bosentan) ? Rifampin (600 мг ежедневно), CYP3A метаболизирующих снижен скачать 10 мг single?dose экспозиции (АУК) 88% и Cmax на 46%, к ценностям для скачать только 10 мг.

Bosentan (125 мг два раза в день), субстрат CYP2C9 и CYP3A и умеренные метаболизирующих CYP3A, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, сократить, скачать (40 мг один раз в день) системного воздействия на 42% и Cmax на 27%, после нескольких дозы совместное управление.

Хотя особые взаимодействия не изучалось, другие CYP3A индукторов, такие как Карбамазепин, фенитоином и фенобарбитал, скорее всего будет уменьшаться скачать экспозиции.

Цитохрома P450 субстраты-скачать это как не клинически значимого ингибирование или индукции очистки наркотиков метаболизируются цитохрома P450 (CYP) isoforms.

CYP1A2 (например, теофиллин) ? Скачать (10 мг один раз в день) не оказало существенного влияния на фармакокинетику теофиллин. Когда скачать находился под темам, принимая теофиллин, было отмечено небольшое увеличение (3 ударов в минуту) увеличение сердечного ритма, связанные с теофиллином.

CYP2C9 (например, варфарин) ? Скачать (10 мг и 20 мг один раз в день) не оказало существенного влияния на воздействии (AUC)) для S?warfarin или R?warfarin, а также повлияло скачать изменения в протромбинового времени, вызванных варфарин.

CYP3A (например, мидазолам, lovastatin или bosentan) ? Скачать (10 мг и 20 мг один раз в день) не оказало существенного влияния на воздействии (АУК) мидазолам или lovastatin. Скачать (40 мг один раз в день) было не клинически значимого эффекта на воздействии (АУК и Cmax) bosentan, субстрат CYP2C9 и CYP3A, или его метаболиты.

Аспирин ? Скачать (10 мг и 20 мг один раз в день) не сделал многократное увеличение кровотечение время, вызванных аспирин.

P-гликопротеин (например, дигоксина) ? Coadministration скачать (40 мг один раз в день) на 10 дней не имеют значительное влияние на статических фармакокинетики дигоксин (0,25 мг/день) в здоровых предметам.

Комбинированных оральных контрацептивов ? В устойчивом состоянии, скачать (40 мг один раз в день) увеличилось ethinyl эстрадиола экспозиции (АУК), 26% и Cmax на 70% по отношению к оральные контрацептивы с плацебо. Не было никакого существенного влияния скачать на левоноргестрела.

Антациды ? Одновременное управление Антациды (гидроксид магния/алюминия) и скачать (10 мг) сократить вероятные темпы поглощения скачать без изменения воздействия (АУК) скачать.

H2 антагонистов (например, nizatidine) ? увеличение pH желудка, в результате от администрации nizatidine не оказало существенного влияния на фармакокинетику скачать (10 мг).

Nonclinical токсикология

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Канцерогенез ? Скачать не было, у крыс и мышей, когда ежедневно на 2 года при дозах до 400 мг/кг/день. Системные наркотиков воздействия, как измеряется АУК несвязанных скачать, были около 5?fold для мышей и 7? и 14?fold на мужские и женские крыс, соответственно, воздействия при максимальной рекомендовал человека доза (MRHD) 40 мг.

Мутагенез ? Скачать не оказывает мутагенного in vitro бактериальной Эймс анализов или вперед мутация тест в клетки лимфомы мыши. Скачать не кластогенные в тесте в пробирке хромосомные аберрации в лимфоцитах человека или анализы micronucleus in vivo крыса.

Ухудшение плодородия ? не было никакого влияния на фертильности, репродуктивного производительность или репродуктивных органов морфология мужчиной или женщиной крыс, с учетом устных доз скачать до 400 мг/кг/день, доза, производство AUCs для несвязанных скачать 6?fold для мужчин и 17?fold для женщин воздействия на MRHD 40 мг. В Бигл собак, учитывая скачать ежедневно 3-12 месяцев был treatment?related non?reversible дегенерация и атрофии получавших трубчатых эпителия яичек в 20?100% собак, которые привели к снижению сперматогенеза 40?75% собак при дозах ?10 мг/кг/сутки. Системное воздействие (основанный на АУК) на no?observed?adverse-effect?level (NOAEL) (10 мг/кг/день) для несвязанных скачать был же, ожидается, что в организме человека на MRHD 40 мг.