Trovan

Общее название: trovafloxacin mesylate
Лекарственная форма: Таблетки и инъекции

Trovan доступен в таблетках (trovafloxacin mesylate) Trovan для перорального и как Trovan и.в. (alatrofloxacin mesylate инъекций), Пролекарства trovafloxacin, для внутривенного введения.

Trovan описание

Trovan таблетки

Trovan таблетки содержат синтетические широкого спектра антимикробным для перорального trovafloxacin mesylate. Химически, mesylate trovafloxacin, fluoronaphthyridone, связанных с фторкинолон антибактериальные, является (1?, 5?, 6?) - 7-(6 - амино - 3 - azabicyclo [3.1.0] hex - 3 - Ил) - 1-(2,4 - difluorophenyl) - 6 - фторо - 1,4 - dihydro - 4 - oxo - 1,8 - naphthyridine - 3 - карбоновые кислоты, monomethanesulfonate. Trovafloxacin mesylate отличается от других Хинолоны производные, имея 1,8-naphthyridine ядра.

Химическая структура такова:

Эмпирическая формула C20H15F3N4O3?CH3SO3H и его молекулярный вес 512.46.

Trovafloxacin mesylate ? белая белого порошка.

Trovafloxacin mesylate доступен на 100 мг и синий, покрытых оболочкой таблеток 200 мг (trovafloxacin эквиваленте). Trovan таблетки содержат микрокристаллическая целлюлоза, сшитой карбоксиметилцеллюлозы и магния стеарат натрия. Таблетка покрытие представляет собой смесь hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, диоксид титана, полиэтиленгликоль и FD & c синий # 2 алюминиевых озеро.

Trovan и.в.

Trovan и.в. содержит alatrofloxacin mesylate, L-alanyl-L-alanyl Пролекарства trovafloxacin mesylate. Химически, alatrofloxacin mesylate является (1?, 5?, 6?) - L - alanyl - N-[3-[6 - Карбо - 8-(2,4 - difluorophenyl) - 3 - фторо - 5,8 - dihydro - 5 - oxo - 1,8 - naphthyridine - 2 - ул] - 3 - azabicyclo [3.1.0] шестнадцатеричный Ил - 6-] - L - alaninamide, monomethanesulfonate. Он предназначен для администрирования внутривенная инфузия.

После внутривенного введения аланин заместителей в alatrofloxacin быстро веществ in vivo приносить trovafloxacin. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .)

Химическая структура такова:

Эмпирическая формула C26H25F3N6O5?CH3SO3H и его молекулярный вес 654.62.

Alatrofloxacin mesylate ? белая светло жёлтый порошок.

Trovan и.в. доступен в 40 мл и 60 мл один использовать флаконов в стерильной, консервант свободные водный концентрата 5 мг trovafloxacin/мл как alatrofloxacin mesylate предназначен для разбавления до внутривенного введения доз 200 мг и 300 мг trovafloxacin, соответственно. (См. как ПРЕДОСТАВЛЕННОГО.)

Формулировка содержит воды для инъекций и могут содержать гидроксида натрия или соляной кислоты для регулирования pH. Диапазон pH водной концентрат 5 мг/мл-3,5 до 4,3.

Trovan - клиническая фармакология

После внутривенного введения alatrofloxacin быстро преобразуется в trovafloxacin. Плазменная концентрации alatrofloxacin, ниже количественных уровней в течение 5-10 минут завершения инфузия 1 час.

Поглощение

Trovafloxacin well-absorbed из желудочно-кишечного тракта после перорального. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%. Для сопоставимых дозировки корректировка не дозировка необходим при переключении с парентеральной пероральным (рис. 1). (См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .)

Рисунок 1. Средние trovafloxacin концентрации сыворотки определяется после внутривенного вливания alatrofloxacin в суточных дозах 200 мг (trovafloxacin эквивалентов) 1 час для здоровых мужчин добровольцев и после ежедневных пероральным 200 мг trovafloxacin на 7 дней для шести мужчин и шесть женщин здоровых молодых добровольцев.

Фармакокинетика

Средняя Фармакокинетические параметры (?SD) trovafloxacin после сингл и несколько 100 мг и 200 мг устные доз и внутривенных инфузий 1 час alatrofloxacin в дозах 200 и 300 мг (trovafloxacin эквивалентов), приводятся в таблице ниже.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ TROVAFLOXACIN
	Cmax (мкг/мл)	Tmax (часов)	AUC * (?g?h/мл)	T? (часов)	Создаваемые (Кг/Л)	CL (мл/hr/кг)	CLr (мл/hr/кг)
Cmax = максимальная концентрация сыворотки; Tmax = время Cmax; AUC = площадь под концентрации ? время кривой; T1/2 = half-life сыворотки; Создаваемые = объем распределения; CL = общее оформление; CLR = почечных разминирования
* Одна доза: AUC(0??), несколько доза: AUC(0?24) ? trovafloxacin эквиваленты
Trovafloxacin 100 мг
Одна доза	1.0?0.3	0.9?0.4	11.2?2.2	9.1	?	?	?
Множественные доза	1.1?0.2	1.0?0.5	11.8?1.8	10.5	?	?	?
Trovafloxacin 200 мг
Одна доза	2.1?0.5	1.8?0.9	26.7?7.5	9.6	?	?	?
Множественные доза	3.1?1.0	1.2?0.5	34.4?5.7	12.2	?	?	?
Alatrofloxacin 200 мг ?
Одна доза	2.7?0.4	1.0?0.0	28.1?5.1	9.4	1.2?0.2	93.0?17.4	6.5?3.5
Множественные доза	3.1?0.6	1.0?0.0	32.2?7.3	11.7	1.3?0.1	81.7?17.8	8.6?2.4
Alatrofloxacin 300 мг ?
Одна доза	3.6?0.6	1.3?0.4	46.1?5.2	11.2	1.2?0.1	84.6?6.0	6.9?0.5
Множественные доза	4.4?0.6	1.2?0.2	46.3?3.9	12.7	1.4?0.1	84.5?11.1	8.4?1.8

Концентрации сыворотки trovafloxacin, пропорциональные дозы после перорального trovafloxacin в дозе диапазоне от 30 до 1000 мг или после внутривенного введения alatrofloxacin в диапазоне доза от 30 до 400 мг (trovafloxacin эквивалентов). Устойчивого состояния концентрации достигаются третьего устные или внутривенно дозу из trovafloxacin с накоплением фактором концентраций приблизительно 1,3 раза разовой дозы.

Устные поглощения trovafloxacin не изменяется параллельно пищи; Таким образом может управляться независимо от продуктов питания.

Системные подверженности trovafloxacin (AUC0??) используются как измельченные таблетки через назогастральный зонд трубку в желудок был идентичен устно управляемых нетронутыми таблеток. Администрация одновременных энтерального кормления решения было не влияет на поглощение trovafloxacin, учитывая через назогастральный зонд трубку в желудок. Когда trovafloxacin управлялся как измельченные таблеток в двенадцатиперстной кишки через назогастральный зонд трубки, AUC0?? и пик сыворотки концентрации (Cmax) были снижены на 30% к устной управляемых нетронутыми таблетки. Время до максимального уровня в сыворотке (Tmax) также снизилась с 1,7 часов до 1.1 часов.

Распространение

Средняя плазмы белковых фракций присоединенного составляет примерно 76% и зависит от концентрации. Trovafloxacin широко распространены во всем теле. Быстрое распространение trovafloxacin в ткани приводит к значительно более высокие концентрации trovafloxacin в большинстве целевых тканях чем в сыворотке или плазме.

Жидкость или ткани	Соотношение ткани жидкость/сыворотки * (Область)
* Означать значения в взрослых над 2?29 часы после лекарственных препаратов, за исключением отдельных легочной ткани, которые были раз точек 6 часов после лекарственных препаратов ? Соотношение композитных AUC(0?24) в РСУ/композитный AUC(0?24) в сыворотке в 22 педиатрических больных в возрасте от 1 до 12 лет после 1 часа и.в. инфузионные однократной дозы alatrofloxacin (эквивалент trovafloxacin дозы диапазон: 4.5?9.9 мг/кг)
Респираторные
бронхов макрофаги (несколько доза)	24.1 (9.6?41.8)
слизистая лёгких	1.1 (0.7?1.5)
лёгких эпителиальных накладки жидкость (несколько доза)	5.8 (1.1?17.5)
весь лёгких	2.1 (0.42?5.03)
Кожи, опорно-двигательного аппарата
кожа	1.0 (0.20?1.88)
подкожной ткани	0.4 (0.15?0.68)
жидкость блистерной кожу	этого (Блистер/плазмы)
скелетных мышц	1.5 (0.50?2.90)
кость	1.0 (0.55?1.67)
Желудочно-кишечные
colonic ткани	0,7 (0.0?1.47)
перитонеального жидкость	0.4 (0.0?1.25)
желчи	15.4 (11.9?21.0)
Центральной нервной системы
цереброспинальной жидкости (СМЖ), взрослые	0,25 (0.03?0.33)
цереброспинальной жидкости (СМЖ), дети	0.28 ?
Репродуктивные
простатическая ткани	1.0 (0.5?1.6)
Шейка матки (несколько доза)	0.6 (0.5?0.7)
Завязь	1.6 (0.3?2.2)
фаллопиевых труб	0,7 (0.2?1.1)
myometrium (несколько доза)	0.6 (0.4?0.8)
матки	0.6 (0.3?0.8)
вагинальный жидкость (несколько доза)	4.7 (0.8?20.8)

Присутствие в материнском молоке

Trovafloxacin был найден в поддающихся измерению концентрации в грудном молоке трех кормящих предметов. Средняя измеримые грудного молока концентрация составляла 0,8 мкг/мл (диапазон: 0.3?2.1 мкг/мл) после одного и.в. alatrofloxacin (300 мг trovafloxacin эквивалентов) и неоднократные устные trovafloxacin (200 мг) дозах.

Метаболизм

Trovafloxacin метаболизируются спряжение (роль цитохрома P450 окислительного метаболизма trovafloxacin минимальна). Тринадцать процентов управляемых дозы в моче в виде глюкуронид Эстер а отображается 9% в Кале как N-ацетил метаболит (2,5% дозы находится в сыворотке как активный метаболит N-ацетил). Другие незначительные метаболитов (diacid, sulfamate, hydroxycarboxylic кислоты) были определены в моча и фекалии в небольших количествах (< % 4 управляемых дозы).

Экскреция

Примерно 50% пероральной из организма без изменений (43% в Кале и примерно 6% в моче).

После того, как несколько доз 200 мг, для здоровых субъектов, означает (?SD) концентрации кумулятивного мочеполовых trovafloxacin были 12.1?3.4 мкг/мл. С этими уровнями trovafloxacin в моче кристаллы trovafloxacin не наблюдались в моче человеческого тела.

Особых групп населения

Гериатрический

В взрослых предметов не подвержены фармакокинетике trovafloxacin возраста (диапазон 19?78 лет).

У детей

Ограниченная информация доступна в педиатрической популяции (см. Распространение ). Фармакокинетика trovafloxacin не характеризовались полностью в педиатрической популяции менее 18 лет.

Гендерные

Существует никаких значительных различий в фармакокинетике trovafloxacin между мужчинами и женщинами, когда во внимание принимаются различия в массы тела. После того, как единый 200 мг дозы, trovafloxacin Cmax и AUC(0??) были 60% и 32% выше, соответственно, у здоровых женщин, по сравнению с здорового мужчины. После неоднократных Ежедневные отправления 200 мг за 7 дней, Cmax для trovafloxacin 38% выше и AUC(0?24) 16% выше среди здоровых женщин по сравнению с здорового мужчины. Клиническое значение увеличения в сыворотке крови уровня trovafloxacin у женщин не было установлено. (См. Меры предосторожности: Информация для пациентов .)

Хронические заболевания печени

После неоднократных администрации 100 мг для 7 дней для пациентов с мягкой цирроза (ребенок-Пью класса A) AUC(0?24) для trovafloxacin был более 45% по сравнению с соответствует элементам управления. Неоднократные отправления 200 мг для 7 дней для пациентов с умеренной цирроза (ребенок-Пью класса B) привели к увеличению ~ 50% в AUC(0?24), по сравнению с соответствующих элементов управления. Судя по всему, никакого существенного влияния на trovafloxacin Cmax для любой группы. Устное разрешение trovafloxacin была ограниченной ~ 30% в обеих группах цирроза, что соответствует продолжительности половину жизни на 2?2.5 часов (25-30% увеличение) по сравнению с элементами управления. Данных не имеется у больных с тяжелой цирроза (ребенок-Пью класса C). Дозировка перестройки рекомендуется в пациентах с легкой умеренной цирроза. (См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .)

Почечная недостаточность

Фармакокинетика trovafloxacin не подвержены с почечной увечьем. Trovafloxacin концентрации сыворотки существенно не изменяется по предметам с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин очистки < 20 мл/мин), включая больных на гемодиализа.

Светочувствительность потенциал

В исследовании реакции кожи ультрафиолетового и видимой радиации в 48 здоровых добровольцев (12 в группе) минимальная доза эритематозные (MED) была измерена ципрофлоксацин, lomefloxacin, trovafloxacin и плацебо, до и после лекарственных препаратов на 5 дней. В этом исследовании, trovafloxacin (200 мг q.d.) был показан иметь более низкий потенциал для производства задержки реакции светочувствительность кожи чем ципрофлоксацин (500 мг b.i.d.) или lomefloxacin (400 мг q.d.), хотя больше, чем плацебо. (См. Меры предосторожности: Информация для пациентов .)

Наркотиков наркотиков взаимодействий

Системные доступность trovafloxacin, после устного планшета администрация значительно уменьшается сопутствующей администрации антацидами, содержащих алюминия и солей магния, sucralfate, витаминов и минералов, содержащих железо и сопутствующей внутривенно морфин администрацией.

Администрация trovafloxacin (300 мг p.o.) через 30 минут после отправления антациды, содержащие гидроксид магния и алюминия гидроксид привели к сокращению в системное воздействие trovafloxacin (АУК) 66% и пик концентрации сыворотки (Cmax) 60%. (См. Меры предосторожности: Наркотиков взаимодействий , АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .)

Администрация (1 g) сопутствующие sucralfate с trovafloxacin 200 мг п.о привела к 70% снижение trovafloxacin системного воздействия (AUC)) и снижение на 77% пиковой концентрации сыворотки (Cmax). (См. Меры предосторожности: Наркотиков взаимодействий , АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .)

Одновременно администрация сульфата железа (120 мг элементарного железо) с trovafloxacin 200 мг p.o. привела к 40% снижение в trovafloxacin системного воздействия (AUC)) и снижением trovafloxacin Cmax на 48%. (См. Меры предосторожности: Наркотиков взаимодействий , АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .)

Одновременно администрация внутривенно морфин (0,15 мг/кг) с устной trovafloxacin (200 мг) привели к trovafloxacin АУК снижение на 36% и 46% снижение trovafloxacin Cmax. Администрация Trovafloxacin не отразилось на фармакокинетики морфина или его фармакологически активный метаболит морфина-6-?-глюкуронид. (См. Меры предосторожности: Наркотиков взаимодействий , АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .)

Незначительные Фармакокинетические взаимодействий, которые с наибольшей вероятностью без Клиническое значение включают карбонат кальция, Омепразол и кофеин.

Одновременно администрация карбоната кальция (1000 мг) с trovafloxacin (200 мг а / в результате снижение на 20% trovafloxacin АУК и снижением 17% пиковой концентрации сыворотки trovafloxacin (Cmax).

40 Мг дозу Омепразол 2 часа до trovafloxacin (300 мг p.o.) в результате сокращение на 17% в trovafloxacin АУК и 17% снижение концентрации сыворотки trovafloxacin пик (Cmax).

Администрация trovafloxacin (200 мг) одновременно с кофеин (200 мг) в результате увеличение на 17% кофеина АУК и увеличение кофеин Cmax на 15%. Эти изменения в кофеин экспозиции, не считаются клинически значимым.

Не значительных Фармакокинетические взаимодействия были замечены, когда Trovan было формуле с Циметидин, теофиллин, дигоксин, варфарин и циклоспорина.

Циметидин совместное управление (400 мг два раза в день в течение 5 дней) с trovafloxacin (200 мг p.o. ежедневно на 3 дня) привели к изменениям в trovafloxacin АУК и Cmax менее 5%.

Совместное управление Trovafloxacin (200 мг p.o. ежедневно за 7 дней) с теофиллином (300 мг дважды в день в течение 14 дней) привела к никаких изменений в теофиллин АУК и Cmax.

Совместное управление Trovafloxacin (200 мг а / день на 10 дней) с дигоксин (0,25 мг в день в течение 20 дней) не меняют значительно системного воздействия (АУК) дигоксина или почечных разминирования дигоксина.

Trovafloxacin (200 мг p.o. ежедневно за 7 дней) не препятствует фармакокинетики или фармакодинамики варфарин (ежедневно для 21 дня).

Сопутствующие оральным trovafloxacin не влияет на системные экспозиции (AUC)) или пик концентрации плазмы (Cmax) S или r изомеров варфарин, ни повлияло протромбинового времени. (См. Меры предосторожности: Наркотиков взаимодействий .)

Trovafloxacin (200 мг p.o. ежедневно за 7 дней) совместное управление с циклоспорина (ежедневные дозы от мг 150?450 7 дней) привели к снижению 10% или менее в системное воздействие циклоспорина (AUC)) и в пиковые концентрации крови циклоспорина.

Микробиология

Trovafloxacin-это fluoronaphthyridone, связанных с фторхинолонов с in vitro активностью в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Бактерицидность trovafloxacin является результатом ингибирование IV gyrase и топоизомеразы ДНК. Gyrase ДНК является важным фермент, участвующий в репликации, транскрипции и ремонт бактериальной ДНК. Топоизомераза IV-фермент, известный играть ключевую роль в перегородки хромосомных ДНК при бактериальных деление клеток. Механизм действия фторхинолонов, включая trovafloxacin отличается от того пенициллины, цефалоспорины, aminoglycosides, макролиды и тетрацклин. Таким образом фторхинолонов может быть активным против патогенных микроорганизмов, устойчивых к эти антибиотики. Нет никакого перекрестная резистентность между trovafloxacin и упомянутые классы антибиотиков. Общие результаты, полученные из исследований in vitro синергии, тестирование комбинаций trovafloxacin с и aminoglycosides, указывают, что Синергия это штамм конкретными и не часто встречающихся. Это согласен с результатами, полученными ранее с другими фторхинолонов. Устойчивость к trovafloxacin в пробирке развивается медленно через несколько шаг мутации в том же других фторхинолонов. Устойчивость к trovafloxacin в пробирке происходит с частотой общего между 1 ? 10-7 до 10-10. Хотя была отмечена перекрестная резистентность между trovafloxacin и некоторые другие фторхинолонов, устойчивые к другим фторхинолонов некоторые микроорганизмы могут быть восприимчивы к trovafloxacin.

Было показано, что Trovafloxacin, активные большинство штаммов следующих микроорганизмов, как в лабораторных условиях и в клинической инфекции как описано в ПОКАЗАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Секция:

Аэробика грамположительных микроорганизмов
Enterococcus faecalis (многие штаммы подвержены лишь умеренно)
Стафилококк (methicillin подвержены штаммы)
Стрептококк agalactiae
Пневмококк (пенициллин подвержены штаммы)
Стрептококки группы Viridans

Аэробика грамотрицательных микроорганизмов
Кишечной
Бактериальный vaginalis
Haemophilus influenzae
Клебсиелла pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Протей mirabilis
Pseudomonas aeruginosa

Анаэробные микроорганизмы
Bacteroides ломкая
Peptostreptococcus виды
Виды Prevotella

Другие микроорганизмы
Chlamydia pneumoniae
Legionella pneumophila
Микоплазма pneumoniae

Имеются следующие данные в пробирке, но их Клиническое значение неизвестно.

Trovafloxacin экспонатов в пробирке минимальный ингибирующее концентрации (МИКО) ?2 мкг/мл против большинство (90%) штаммов микроорганизмов, следующих; однако, безопасность и эффективность trovafloxacin в лечении клинических заболеваний за счет этих микроорганизмов не созданы в адекватных и контролируемых клинических испытаниях.

Аэробика грамположительных микроорганизмов
Пневмококк (пенициллин устойчивые штаммы)

Аэробика грамотрицательных микроорганизмов
Citrobacter freundii
Энтеробактер aerogenes
Morganii Морганелла
Протей обыкновенный

Анаэробные микроорганизмы
Bacteroides distasonis
Bacteroides ovatus
Clostridium perfringens

Другие микроорганизмы
Микоплазма об
Ureaplasma urealyticum

Примечание: Микобактериями туберкулеза и Mycobacterium avium-intracellulare сложных организмов обычно устойчивы к trovafloxacin.

Примечание: Не была оценена деятельность trovafloxacin против Treponema pallidum; Однако другие quinolones, не против Treponema pallidum. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ .)

Восприимчивость тесты

Разбавление техники: Количественные методы используются для определения противомикробным минимальный ингибирующее концентрации (МИКО). Эти ОПГВ дают оценки подверженности бактерий противомикробным соединений. Мико должна определяться с использованием стандартизированной процедуры. Стандартизированные процедуры основаны на methods1 разрежения (бульон или агар) или эквивалент с стандартизированных концентраций trovafloxacin mesylate порошка и стандартизированных посевные. Значения MIC следует толковать в соответствии со следующими критериями:

Для тестирования не привередливый аэробных организмов:

MIC (мкг/мл)	Интерпретация
?2.0	Подвержены (S)
4.0	Промежуточный (I)
?8.0	Устойчивостью (R)

Для тестирования Haemophilus spp. 1

MIC (мкг/мл)	Интерпретация *
* Отсутствие данных о резистентных штаммов не исключает определения каких-либо результатов, за исключением ?Susceptible?. Штаммов, приносит результаты MIC наводящий ?nonsusceptible? категории должны представляться референс-лабораторию для дальнейшего тестирования.
?1.0	Подвержены (S)

Для тестирования spp. стрептококк, включая Пневмококк 2 :

MIC (мкг/мл)	Интерпретация
?1.0	Подвержены (S)
2.0	Промежуточный (I)
?4.0	Устойчивостью (R)

Доклад ?Susceptible? указывает, что патоген, скорее всего, препятствует, если в крови Антимикробный достигает обычно достижимой концентрации. Доклад ?Промежуточных? указывает, что результат должен считаться двусмысленными, и если микроорганизмов не полностью альтернативных, клинически осуществимым наркотиков, следует повторить испытание. Эта категория предполагает возможных клинических применимость в места тела, где препарат физиологически сосредоточено или в ситуациях, когда можно использовать высокие дозы препарата. Эта категория также обеспечивает буферную зону, что предотвращает причинение крупных расхождений в интерпретации небольших неконтролируемых технических факторов. Доклад ?Стойкой? указывает, что патоген не препятствует, если в крови Антимикробный достигает концентрации обычно достижимыми; должен быть выбран другой терапии.

Процедуры испытания стандартизированные восприимчивость требуют использования лабораторного контроля микроорганизмов для контроля технических аспектов лабораторных процедур. Стандартные trovafloxacin mesylate порошок следует предусмотреть следующие значения MIC:

Микроорганизмы	MIC диапазона (мкг/мл)
* Этот диапазон контроля качества применяется только х. influenzae КОГОРТЫ 49247 протестирован microdilution процедуры, с помощью HTM1. ? Этот диапазон контроля качества применяется только S. pneumoniae КОГОРТЫ 49619 протестирован microdilution процедуры, с помощью скорректированы катион бульон Мюллера-Хинтон с 2-5% lysed лошадь крови.
Кишечной КОГОРТЫ 25922	0.004?0.016
Staphylococcus aureus КОГОРТЫ 29213	0.008?0.03
Pseudomonas aeruginosa КОГОРТЫ 27853	0.25?2.0
Enterococcus faecalis КОГОРТЫ 29212	0.06?0.25
Haemophilus influenzae * КОГОРТЫ 49247	0.004?0.016
Пневмококк ? КОГОРТЫ 49619	0.06?0.25

Методы распространения: Количественные методы, которые предписывают измерение диаметров зоны также оцените воспроизводимости восприимчивость бактерий к противомикробным соединений. Один из таких стандартизованных procedure2 требует использования стандартизированных посевные концентрации. Эта процедура используется бумага диски с trovafloxacin mesylate эквивалентна 10 мкг trovafloxacin для проверки чувствительности микроорганизмов к trovafloxacin.

Сообщения из лаборатории, предоставляя результаты теста стандартной восприимчивости одного диска с trovafloxacin диском mesylate (эквивалент 10 мкг trovafloxacin) следует толковать в соответствии со следующими критериями:

Должны использоваться следующие критерии толкования диаметр зоны для тестирования не привередливый аэробных организмов:

Зона диаметр (мм)	Интерпретация
?17	Подвержены (S)
14-16	Промежуточный (I)
?13	Устойчивостью (R)

Для тестирования Haemophilus spp. 3 :

Зона диаметр (мм)	Интерпретация *
* Отсутствие данных о резистентных штаммов не исключает определения каких-либо результатов, за исключением ?Susceptible?. Штаммов, приносит результаты MIC наводящий ?nonsusceptible? категории должны представляться референс-лабораторию для дальнейшего тестирования.
?22	Подвержены (S)

Для тестирования spp. стрептококк, включая Пневмококк 4 :

Зона диаметр (мм)	Интерпретация
?19	Подвержены (S)
18?16	Промежуточный (I)
?15	Устойчивостью (R)

Толкование должно быть, как указано выше, для достижения результатов, с использованием методов разрежения. Интерпретация предполагает соотношения диаметра, полученные в ходе испытания диска с помощью микрофон для trovafloxacin.

Как с методами стандартизированных разрежения, диффузии методы требуют использования лабораторных управления микроорганизмов, которые используются для управления технические аспекты лабораторных процедур. Для метода диффузии trovafloxacin mesylate эквивалентна 10 мкг trovafloxacin диск следует предусмотреть следующие диаметры зоны в этих штаммов лаборатория контроля качества:

Микроорганизмы	Зона диаметр (мм)
* Это ограничение контроля качества применяется к испытания, проведенные с Haemophilus influenzae КОГОРТЫ 49247 с помощью HTM2. ? Этот диапазон контроля качества применяется только к испытания диффузия диска с помощью Мюллер-Хинтон агар с 5% defibrinated овец крови.
Кишечной КОГОРТЫ 25922	29?36
Staphylococcus aureus КОГОРТЫ 25923	29?35
Pseudomonas aeruginosa КОГОРТЫ 27853	21
Haemophilus influenzae * КОГОРТЫ 49247	32?39
Пневмококк ? КОГОРТЫ 49619	25?32

Анаэробные техники: Для анаэробных бактерий, восприимчивость к trovafloxacin как МИКО может определяться стандартизированных тестов methods3. Полученные значения MIC следует толковать в соответствии со следующими критериями:

MIC (мкг/мл)	Интерпретация
?2.0	Подвержены (S)
4.0	Промежуточный (I)
?8.0	Устойчивостью (R)

Интерпретация идентичен указанных выше результаты, с использованием методов разрежения.

Как и с другими методами восприимчивость, требуется использование лабораторного контроля микроорганизмов для контроля за технические аспекты стандартизированных лабораторных процедур. Стандартизированные trovafloxacin mesylate порошок следует предусмотреть следующие значения MIC:

Микроорганизмы	MIC * (мкг/мл)
* kThese контроля качества диапазоны были получены в результате испытаний, проведенных в бульон разработке агар Уилкинс-Chalgren.
Bacteroides ломкая КОГОРТЫ 25285	0.125?0.5
Bacteroides thetaiotamicron ATCC 29741	0.25?1.0
Eubacterium lentum ATCC 43055	0.25?1.0

1

Этот толковательных стандарт применяется только к бульона microdilution восприимчивость тесты с Haemophilus spp. с помощью Haemophilus тест среднего (HTM) 1.

2

Эти толкования нормы применимы только для бульона microdilution восприимчивость испытаний с использованием бульон Мюллера-Хинтон катион скорректированы с 2-5% lysed лошадь крови.

3

Этот стандартный диаметр зоны применяется только к испытаниям с Haemophilus spp. с помощью HTM2.

4

Эти стандарты диаметр зоны применяются только к испытаниям с использованием Мюллер-Хинтон агар с 5% овец крови инкубировали в 5% CO2.

Показания и использование для Trovan

Trovan указывается для лечения больных, начала терапии в стационарных медицинских учреждениях (больницы и долгосрочной перспективе сестринского ухода) с серьезными, угрожающие жизни или здоровью инфекции, вызываемые подвержены штаммы назначенным микроорганизмов в перечисленных ниже условиях. (См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .)

Пневмония внутрибольничных причиной Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae или Staphylococcus aureus. Как и в случае с другими противомикробные, где Pseudomonas aeruginosa это документально или предполагаемого патогена, комбинированной терапии с аминогликозиды или aztreonam может указываться клинически.

Сообщество приобрело пневмонии, вызванных стрептококк pneumoniae, Haemophilus influenzae, клебсиелла pneumoniae, Staphylococcus aureus, микоплазма pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila или Chlamydia pneumoniae.

Сложные интраабдоминальной инфекции, включая послеоперационные инфекции, вызываемые Escherichia coli, Bacteroides ломкая, стрептококки группы viridans, Pseudomonas aeruginosa, клебсиелла pneumoniae, Peptostreptococcus видов или видов Prevotella.

Гинекологических и тазовой инфекции, включая эндомиометрит, parametritis, септический аборт и послеродовые инфекции, вызываемые Escherichia coli, Bacteroides ломкая, стрептококки группы viridans, Enterococcus faecalis, стрептококки agalactiae, Peptostreptococcus видов, Prevotella видов или бактериальный vaginalis.

Сложные кожи и кожи структуры инфекций, включая диабетической стопы инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, стрептококки agalactiae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Escherichia coli или Протей mirabilis. Примечание: Trovan не изучался в лечении остеомиелит. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ .)

Противопоказания

Trovan противопоказан лиц с истории гиперчувствительность к trovafloxacin, alatrofloxacin, Хинолоны противомикробным агентов или любых других компонентов этих товаров.

Предупреждения

(См. в штучной упаковке ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ .) СВЯЗАННЫЕ Trovan ПЕЧЕНИ ФЕРМЕНТ АНОМАЛИИ, СИМПТОМАМИ гепатита, ЖЕЛТУХА И отказа ПЕЧЕНИ (в том числе редких сообщений О ОСТРОГО НЕКРОЗ ПЕЧЕНИ С ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ПРОНИКНОВЕНИЕ, ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ и/или смерть) было ЗАРЕГИСТРИРОВАНО С IN воздействия наркотиков, краткосрочных И долгосрочных мужчин И женщин. Trovan использования ПРЕВЫШАЕТ 2 недели В продолжительность АССОЦИИРУЕТСЯ С значительно ПОВЫШЕННЫМ риском ТРАВМЫ серьезные ПЕЧЕНИ. ТРАВМЫ ПЕЧЕНИ также СООБЩАЛОСЬ после Trovan ре ОБЛУЧЕНИЯ. КЛИНИЦИСТЫ должны монитор ПЕЧЕНИ ФУНКЦИЯ тестов (например, АСТ, АЛТ, БИЛИРУБИН) IN Trovan получателей кто РАЗВИВАТЬ знаки или СИМПТОМЫ СОГЛАСУЕТСЯ С ГЕПАТИТОМ. КЛИНИЦИСТЫ следует рассмотреть вопрос О прекращении Trovan IN те ПАЦИЕНТЫ которые разработать тест нарушения функции ПЕЧЕНИ.

БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИЗ TROVAFLOXACIN В ПЕДИАТРИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ И ПОДРОСТКОВ НЕ БЫЛИ УСТАНОВЛЕНЫ МЕНЕЕ ЧЕМ 18 ЛЕТ ВОЗРАСТА, БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН И КОРМЯЩИХ ЖЕНЩИН. (См. Меры предосторожности: Детская использования , Беременность , и Кормящих матерей подразделы).

Как и с другими членами класса Хинолоны trovafloxacin вызвал артропатия и/или chondrodysplasia незрелых крыс и собак. Значимость этих результатов для людей неизвестно. (См. ЖИВОТНОЕ ФАРМАКОЛОГИИ .)

Судорог, повышенное внутричерепное давление и психоза у пациентов, получающих quinolones поступало. Quinolones может также привести к стимуляции нервной системы, которые могут привести к толчки, беспокойства, легкомысленность, путаница, галлюцинации, паранойя, депрессии, кошмары и бессонница. Эти реакции могут произойти после первой дозы. Если эти реакции происходят в больных, получающих trovafloxacin или alatrofloxacin, препарат должно быть прекращено и соответствующие меры приняты. (См. Меры предосторожности: Общие, Информация для пациентов , Наркотиков взаимодействий и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ .)

Как и с другими quinolones Trovan следует использовать с осторожностью в пациентах с известных или подозреваемых ЦНС расстройств, таких как суровые церебральный атеросклероз, эпилепсии и других факторов, которые предрасполагают к судорог. (См. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ .)

Серьезные и иногда смертельные гиперчувствительности и/или анафилактических реакций у больных, получающих терапию с Trovan поступало. Эти реакции могут произойти после первой дозы. Некоторые реакции сопровождаются сердечно-сосудистые крах, гипотонии/шок, захват, потеря сознания, покалывание, ангиодистрофия (включая язык, laryngeal, горла или лицевого отек/отек), обструкции дыхательных путей (включая bronchospasm, затрудненное дыхание и острый респираторный дистресс), одышке, крапивница, зуд и другие серьезные кожные реакции, включая обобщенный эритема.

Жизни гипотонии сообщается с администрацией alatrofloxacin. Это произошло у пациентов, получающих alatrofloxacin на Рекомендуемый показатель вливания или если более быстрыми темпами. Гипотония может potentiated с сопутствующей администрацией обезболивающий агентов. Alatrofloxacin должен управляться только Медленное внутривенное вливание в течение 60 минут. Артериальное давление следует тщательно в ходе инфузия.

Trovan должна быть прекращена на первое появление кожная сыпь или любых других признаков гиперчувствительности. Серьезный острый гиперчувствительность реакции могут требовать обращения с адреналина и другие реанимационно меры, включая кислород, внутривенного, антигистаминные препараты, кортикостероидов, pressor амины и дыхательных путях управления, как клинически указал. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ .)

Серьезные и иногда со смертельным исходом событий, некоторые из-гиперчувствительности и некоторые из-за неопределенной этиологии, было зарегистрировано у больных, получающих терапию антибиотиками всем. Эти события могут быть серьезными и обычно происходит после отправления нескольких доз. Клинические проявления могут включать один или несколько из следующих действий: лихорадка, сыпи или серьезные дерматологические реакции (например, токсичные эпидермальный necrolysis, синдром Стивенса - Джонсона); васкулиты, Артралгии, миалгию, сыворотка болезни; аллергический пневмониту, интерстициальный нефрит; острая почечная недостаточность или неудачи; гепатит, желтуха, острые некроз печени или отказа; анемия, в том числе гемолитической и апластической; тромбоцитопения, включая тромбо тромбоцитопеническая пурпура; лейкопения; агранулоцитоза; pancytopenia; и/или другие гематологические нарушения.

Pseudomembranous колит сообщается с почти всех антибактериальных агентов, включая Trovan и может варьироваться в серьезности от легкой до опасных для жизни. Таким образом важно рассматривать этот диагноз больных, которые обращаются с диареей после к администрации любой антимикробным.

Лечение с антибактериальных агентов изменяет флоры кишечника и может разрешить переросту clostridia. Исследования показывают, что токсин, Clostridium difficile производства является главной причиной ?связанные антибиотик колита.?

После диагностики pseudomembranous колит, терапевтические меры следует начать. Мягкой случаев pseudomembranous колит обычно реагировать только прекращение наркотиков. В средних и тяжелых случаях следует вопрос управления с жидкости и электролитов, белковых добавок и обращения с антибактериальным наркотиков, клинически эффективным против с. difficile колита. (См. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ .)

Хотя не видел в клинических испытаниях Trovan, разрывов плеча, рука и Ахиллесова сухожилия, которые требуют хирургического ремонт или привело к длительной инвалидности было зарегистрировано у пациентов, получающих quinolones. Trovan должна быть прекращена, если пациент испытывает боль, воспаление или разрыв сухожилия. Пациентам следует отдохнуть и воздерживаться от осуществления до тех пор, пока уверенно исключены диагноз tendinitis или сухожилие разрыв. Разрыв сухожилия может произойти во время или после терапии с quinolones.

Trovafloxacin было показано, не быть эффективным в лечении сифилиса. Антимикробные агентов, используемых в высоких дозах для коротких периодов времени для лечения гонореи может маскировать или отсрочить симптомы новые сифилис. Все больные гонореей должна иметь серологических тестов на сифилис в момент диагностики.

Меры предосторожности

Общие

Умеренной до тяжелой Фототоксичность реакций наблюдались у пациентов, которые подвергаются воздействию прямого солнечного света при получении некоторых наркотиков в этом классе. Терапия должна быть прекращена, если происходит Фототоксичность (например, извержения кожи и т.д.).

Безопасность и эффективность Trovan у больных с тяжелой цирроза (ребенок-Пью класса C) не были изучены.

Симптомом панкреатита сообщал о терапии. Клиницисты должны отслеживать поджелудочной железы испытания в пациентах, которые разрабатывают симптомы с панкреатитом, клинически указанных.

Потому что быстрого или Болус внутривенные инъекции может привести к жизни гипотонии, alatrofloxacin должен управляться только Медленное внутривенное вливание в течение 60 минут. Глубокие гипотензии также сообщалось в больных, получающих alatrofloxacin на Рекомендуемая скорость инфузии. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и Администрация И дозировка: Внутривенного введения .)

Информация для пациентов

Пациентам следует иметь в виду:

• для прекращения терапии и немедленно информировать их врача, если они проявляются симптомы наводящий печеночной дисфункции включая усталость, анорексии, рвота, боль в животе, желтуха, темной мочой или Бледный табурет. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ .)
• для информирования их врача, если они развиваются симптомы, наводящий панкреатита, включая боли в животе и/или тошноты и рвоты. (См. Меры предосторожности: общие .)
• Trovan таблетки могут приниматься независимо от пищи;
• Это витамины или минералов, содержащих железо, алюминия или магния база антацидами, антацидами, содержащий буфер с цитрат натрия, или sucralfate или Видекс ?, (диданозин), лимонная кислота, жевательные/буферизацией таблетки или педиатрического порошок для устного решения, следует принять по крайней мере за 2 часа до или через 2 часа после принятия Trovan таблеток. (См. Меры предосторожности: Наркотиков взаимодействий .);
• Этот Trovan может привести дурноту или головокружение. Головокружение и/или дурноту был наиболее распространенными неблагоприятные реакции сообщили, и для женщин до 45 лет, было сообщено значительно чаще, чем в другие группы. Заболеваемость головокружение может существенно сократить, если Trovan таблетки принимаются перед сном или с пищей. Пациенты должны знать, как они реагируют на trovafloxacin, прежде чем они действуют автомобиля или оборудование или участвовать в деятельности, требующей психического бдительности и координации. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ .);
• прекратить лечение и сообщить их врача, если они испытывают боль, воспаление или разрыв сухожилия и отдохнуть и воздерживаться от осуществления до диагностики tendinitis или сухожилие разрыв уверенно исключен;
• Эта Trovan могут быть связаны с реакции гиперчувствительности, даже после первой дозы и прекратить наркотиков на первых признаков кожная сыпь, крапивница или другие кожные реакции, трудность глотания или дыхание, любой набухания предлагаемых ангиодистрофия (например, опухоль губы, язык, лицо, герметичности горла, охриплость), или другие симптомы аллергическая реакция. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ .);
• во избежание чрезмерного солнечного света или искусственного ультрафиолетового света (например, кровати дубления) при принятии Trovan и прекратить терапии, если происходит Фототоксичность (, загара как реакции или извержения кожи).
• судороги было зарегистрировано у больных с quinolones, включая trovafloxacin и уведомить их врач прежде чем принимать этот препарат, если есть история этого состояния

Наркотиков взаимодействий

Антациды, Sucralfate и железо: поглощение устной trovafloxacin значительно уменьшается сопутствующей администрацией некоторых антацидами, содержащие магния и алюминия, лимонная кислота/натрия цитрат (Bicitra ?), а также sucralfate и железа (черных ионов). Эти агенты, а также составы, содержащие двухвалентной и трехвалентной катионы как Видекс ?, (диданозин), жевательные/буферизацией таблетки или педиатрического порошок для устного решения, следует принять по крайней мере за 2 часа до или через 2 часа после устного trovafloxacin администрации. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .)

Морфин: Совместное управление внутривенно морфин значительно уменьшает поглощение устных trovafloxacin. Внутривенно морфин должно осуществляться по крайней мере через 2 часа после устного Trovan дозировки в зачёте состоянии и по крайней мере 4 часа после устного Trovan с пищей. Администрация Trovafloxacin не отразилось на фармакокинетики морфина или его метаболиты, морфин-6-?-глюкуронид. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .)

Варфарин: Имели место сообщения в ходе постмаркетингового опыт, что trovafloxacin/alatrofloxacin усилить воздействие варфарин, включая случаи кровотечений. Механизм для этой реакции неизвестна. Протромбиновое время, Международная нормализовать соотношение (INR) или другие подходящие anticoagulation испытания следует внимательно следить за если trovafloxacin/alatrofloxacin осуществляется параллельно с варфарин. Пациентам следует также контролировать для доказательства кровотечения.

С совместное управление Trovan таблеток с кофеином, Омепразол и карбонат кальция наблюдаются незначительные Фармакокинетические взаимодействия без Клиническое значение. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .)

Не значительных Фармакокинетические взаимодействий с теофиллином, циметидин, дигоксин, варфарин или циклоспорина были отмечены с Trovan таблеток. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .)

Alatrofloxacin не быть режимов с любым решением, содержащий разносторонним катионы, например, магний, через же внутривенных линии. (См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .)

Лабораторные испытания взаимодействия

Существует не сообщений о лабораторных испытаний взаимодействия.

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Не были проведены долгосрочные исследования на животных для определения потенциала канцерогенности trovafloxacin или alatrofloxacin.

Trovan не сократить время на развитие индуцированного УФ кожные опухоли у мышей голых Альбино (Skh-1); Таким образом не было фото канцерогенных в этой модели. Эти мышки получил устное trovafloxacin и одновременного облучения с имитируемой Солнечный свет 5 дней в неделю в течение 40 недель, после чего период наблюдения свободного обращения 12-недельного. Суточная доза УФ-излучения, используемые в настоящем исследовании было примерно 30% от минимальной дозы ультрафиолетового излучения, которая побуждала бы эритема кавказских человека. Средний время для развития опухоли кожи в голых мышей (кусковая недель) был похож в группе управления транспортного средства и тех данного 10 или 30 мг/кг trovafloxacin ежедневно. На уровне дозы 30 мг/кг/день, мышей было кожи trovafloxacin концентрации около 7 мкг/г. После нескольких 200 мг ежедневных доз trovafloxacin сумма в коже человека оценивается приблизительно в 3 мкг/г, основанный на концентрации плазмы на этом уровне дозы.

Trovafloxacin не оказывает мутагенного в Эймс сальмонелла откатки пробирного или Чо/ГГФТ клеток млекопитающих генная мутация пробирного и он не был кластогенные в лимфоцитах человека стимулировало mitogen или клетки костного мозга мыши. Мышь micronucleus тестирования, проведенного с alatrofloxacin также был отрицательным. Положительный отклик наблюдаемые в Escherichia coli бактериальной мутагенность пробирного может быть обусловлено ингибирование ДНК gyrase по trovafloxacin.

Trovafloxacin и alatrofloxacin не затрагивает плодородия мужского или женского пола крыс при оральных и и.в. дозах 75 мг/кг/день и 50 мг/кг/день, соответственно. Эти дозы в 15 и 10 раз рекомендуемая максимальная доза человеческого основываясь на мг/кг или примерно 2 раза на мг/м2. Однако, оральные дозы trovafloxacin на 200 мг/кг/день (40 раз рекомендуемая максимальная доза человеческого основываясь на мг/кг или около 6 раз на мг/м2) были связаны с более предимплантационная потери в крысах.

Беременность

Тератогенных эффектов

Беременность категории c

Увеличение скелета вариации было отмечено в Крыса плодов после ежедневных устных 75 мг/кг материнской, доз trovafloxacin (примерно в 15 раз высокий Рекомендуемая человека доза основываясь на мг/кг или 2 раза на площади поверхности тела) осуществляется во время organogenesis. Однако плода скелета вариации не наблюдалось у крыс, устно питателем с 15 мг/кг trovafloxacin. Свидетельства о фетотоксичности (увеличение перинатальной смертности и снижение веса тела) наблюдалось также в крыс при 75 мг/кг. Ежедневных устных доз trovafloxacin на 45 мг/кг (примерно 9 раз высокий Рекомендуемая доза/основаны на мг/кг или людей 2,7 раза основанный на площади поверхности тела) в кролик не были связаны с рост плода скелета вариации или пороков развития.

Увеличение скелета вариации и пороков развития наблюдалась в Крыса плодов после внутривенного введения ежедневных доз alatrofloxacin на ?20 мг/кг/день (примерно 4 раза высоких Рекомендуемая человека доза основываясь на мг/кг или 0,6 на площади поверхности тела) находились под плотин во время organogenesis. В кролик, плода пороки развития скелета также наблюдалось увеличение когда 20 мг/кг/день (примерно равно высокий Рекомендуемая доза человека, основанный на площади поверхности тела) alatrofloxacin была дана внутривенно в период organogenesis. Внутривенное дозирования alatrofloxacin на 6,5 мг/кг для крыс или кролик не был связан с увеличение частоты скелета вариации или пороков развития. Фетотоксичности и плода пороки развития скелета были связаны с другими quinolones.

Устные дозы trovafloxacin > 5 мг/кг были связаны с более определенное время в крыс и несколько плотин на 75 мг/кг опытных матки патологических.

Существует никаких адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Trovan следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ .)

Кормящих матерей

Trovafloxacin из организма в материнском молоке и был найден в поддающихся измерению концентрации в грудном молоке кормящих предметов. (См. Клиническая ФАРМАКОЛОГИЯ, распределение .)

В связи с потенциалом для неизвестных эффекты от trovafloxacin в медсестер младенцев от матерей с trovafloxacin следует принять решение прекратить медсестер или прекратить наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.

Детская использования

Безопасность и эффективность trovafloxacin в педиатрических больных и подростков до менее чем 18 лет не было создано. Quinolones, включая trovafloxacin, вызывающим артропатия и остеохондроз несовершеннолетних животных нескольких видов. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ .)