Risedronate

Общее название: Risedronate натрия
Лекарственная форма: таблетки

Risedronate описание

Risedronate натрия таблетки являются pyridinyl bisphosphonate, который препятствует рассасывания при посредничестве Остеокласт кость и изменяет метаболизм костей. Каждая таблетка Risedronate натрия для перорального содержит эквивалент 5, 30 или 35 мг натрия безводный Risedronate в виде моногидрат. Химическое название Risedronate натрия [1-гидрокси - 2 - этиленденпоборных (3-pyridinyl)] бис [метилфосфоновой кислоты] глутаминат соли. Химическая структура Risedronate натрия моногидрат заключается в следующем:

C7H10NO7P2 Na·Моногидрат м.в H2O: 323.10

Безводный: 305.10

Risedronate натрия моногидрат ? белая белого порошка. Это растворимы в воде и в водных растворах и по существу нерастворимых в общих органических растворителей.

Неактивные ингредиенты

Коллоидный диоксид кремния, D & c озеро желтого # 10 (только для 5 мг таблетки), FD и c желтый # 6 алюминий озеро (только 35 мг таблетки), hypromellose, красный железоокисный (только 35 мг таблетки), желтый железоокисный (5 и только 35 мг таблетки), моногидрат лактозы, стеарат магния, полиэтиленгликоль, polysorbate 80, pregelatinized крахмал, натрия стеарил стеарилфумарат, крахмала и диоксид титана.

Risedronate - клиническая фармакология

Механизм действия

Risedronate имеет сродство для гидроксиапатита кристаллов в кости и действует в качестве агента antiresorptive. На клеточном уровне Risedronate ингибирует остеокластов. Остеокластов обычно придерживаться поверхности кости, но приведены доказательства снижения активных рассасывания (например, недостаток ruffled границы). Histomorphometry крыс, собаки, и minipigs показали, что лечение Risedronate снижает кости оборот (активации частоты, то есть, скорость, на которой кости активизируются ремоделирования сайты) и костей рассасывания на ремонт объектов.

Фармакокинетика

Поглощение

Поглощение после пероральной относительно быстро (tmax ~ 1 час) и происходит на протяжении верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Фракция поглощенной дозы не зависит от дозы в диапазоне учился (однократная доза от 2,5 до 30 мг; несколько дозы от 2,5 до 5 мг). Устойчивого состояния в сыворотке наблюдаются в течение 57 дней ежедневной дозировки. Значит абсолютная устного биодоступность 30 мг таблетка-0,63% (90% ди: 0.54% до 0,75%) и сопоставимо с решения. Степень поглощения дозы 30 мг (три 10 мг таблетки) при 0,5 часов, прежде чем завтрак уменьшается на 55% по сравнению с дозирования в поста состоянии (без пищи или напитков за 10 часов до или через 4 часа после дозировки). Дозирование 1 час перед завтрак уменьшает степень поглощения на 30% по сравнению с дозирования в штат поста. Дозирование либо 0.5 часа до завтрака или 2 часа после того, как обед (ужин) приводит к аналогичной степени поглощения. Risedronate является эффективным, когда по меньшей мере 30 до завтрака.

Распространение

Средняя статических объем распределения-6.3 Л/кг на человека. Связывание белков человека плазмы препарата составляет около 24%. Доклинические исследования на крысах и собак, внутривенно питателем с одной дозы [14 C] Risedronate показывают, что примерно 60% дозы распространяется кости. Оставшаяся часть дозы из организма в моче. После несколько устных дозирования для крыс, поглощение Risedronate в мягких тканях находился в диапазоне от 0,001 до 0,01%.

Метаболизм

Нет никаких свидетельств системного метаболизм Risedronate.

Ликвидация

Примерно половина из поглощенной дозы является из организма в моче в течение 24 часов, и 85% от внутривенного введения дозы восстанавливается в моче более чем 28 дней. Означает почечных разминирование является 105 мл/мин (CV = 34%) и означает общее оформление/122 мл/мин (CV = 19%), а с разница главным образом отражающей nonrenal разминирования или разминирования за счет адсорбции на кости. Почечных разминирование не является концентрация зависимой, и существует линейной зависимости между почечных разминирования и обезвреживания креатинина. Неиспользованное наркотиков исчезнет без изменений в Кале. После того, как покрыть Risedronate профиль во время концентрации сыворотки multi фазная, с первоначальный период его полураспада составляет около 1,5 часа и терминала экспоненциального half-life 480 часов. Этот терминал half-life гипотеза представляют диссоциации Risedronate с поверхности кости.

Особых групп населения

У детей

Фармакокинетика Risedronate не были изучены в пациентах < до 18 лет.

Гендерные

Биодоступность и фармакокинетики после перорального похожи у мужчин и женщин.

Гериатрический

Биодоступность и утилизации сходны в пожилых людей (> 60 лет) и молодых. Корректировка не дозировка является необходимым.

Гонка

Фармакокинетические различия по признаку расы не изучены.

Почечная недостаточность

Risedronate из организма неизменным главным образом через почки. По сравнению с лиц с нормальной функции почек почечных оформление Risedronate снизился на 70% больных с креатинина разминирование примерно 30 мл/мин Risedronate не рекомендуется для использования в больных с тяжелой почечной обесценение (креатинин очистки < 30 мл / мин) из-за отсутствия клинического опыта. Корректировка не дозировка необходима в больных с креатинина разминирования ? 30 мл/мин.

Печеночной недостаточности

Исследования не проводились для оценки безопасности или эффективности у пациентов с нарушениями печени Risedronate в. Risedronate не метаболизируется в крыса, собаки и человека печени препаратов. Незначительное количество (< 0.1% от внутривенного введения дозы) наркотиков из организма в Биле у крыс. Таким образом корректировка дозировка вряд ли необходимы в больных с нарушениями печени.

Фармакодинамики

Лечение и профилактика остеопороза У женщин

Остеопороз характеризуется уменьшением костной массы и расширение разрыве риска, чаще всего на позвоночник, бедра и запястья.

Диагноз может быть подтвержден вывод низкой костной массы, свидетельства трещины на рентген, история osteoporotic разрушения, или потеря высоты или Эмбриогенез дрозофилы свидетельствует о перелом позвоночника. Остеопороз происходит в мужчин и женщин, но более распространенным явлением среди женщин после менопаузы. У здоровых людей формирования костей и рассасывания тесно взаимосвязаны; Старый кости resorbed и заменены вновь образованной кости. В постменопаузального остеопороза кость рассасывания превышает формирования кости, приводит к потери косточки и повышенный риск перелома костей. После менопаузы возрастает риск переломов позвоночника и бедер; примерно 40% 50-летних женщин будут испытывать связанных с остеопорозом перелом в течение оставшегося времени жизни. Добившись 1 связанных с остеопорозом перелом, 5 раза, по сравнению с риска среди населения, не сломана повышает риск будущего перелом.

Risedronate лечение снижает повышенный уровень оборота кости, которые обычно отображаются в постменопаузального остеопороза. В клинических испытаниях администрация Risedronate у женщин привели к снижению биохимических маркеров оборота кости, в том числе deoxypyridinoline/креатинин в моче и мочевой коллаген сшитой N-telopeptide (маркеры рассасывания кость) и сыворотку костей конкретные щелочная фосфатаза (маркер формирования костного). В дозе 5 мг уменьшается в deoxypyridinoline/креатинин проявились в течение 14 дней лечения. Позднее, чем изменения в рассасывания маркеры, наблюдались изменения в кости формирования маркеров, как и ожидалось, из-за связанных природы кость и рассасывания формирования костей; уменьшение костной конкретных щелочная фосфатаза около 20% были очевидны в течение трех месяцев лечения. Кость оборот маркеров Надир около 40% ниже базовых значений, сделанные шестого месяца лечения и оставалась стабильной с продолжение лечения до 3 Оборот кость уменьшается уже в течение 14 дней и максимально в течение около 6 месяцев лечения, с достижением нового устойчивого состояния, которое более почти приближается скорость оборота кости, видели в premenopausal женщин. В 1 год исследование сравнение ежедневно против загрузок оральных дозирования схемы Risedronate для лечения остеопороза у женщин, Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно и Risedronate натрия таблетки 35 мг после того, как за неделю снизились мочевыделительной коллаген сшитой N-telopeptide на 60 и 61%, соответственно. Кроме того сыворотка, щелочная фосфатаза кость конкретных был также сокращен на 42% и 41% в Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно и Risedronate натрия таблетки 35 мг после недели групп, соответственно. Когда у женщин с остеопорозом обращаются за 1 год с Risedronate натрия таблетки 5 мг ежедневно, мочевой коллаген, перекрестными N-telopeptide снизилась на 54% и сыворотки, щелочная фосфатаза кость конкретных был сокращен на 36%. Risedronate не является эстроген и имеет преимущества и риски эстроген терапии.

Глюкокортикоиды вызванных остеопорозом

Устойчивое использование глюкокортикоидов обычно ассоциируется с развитием остеопороза и результирующая переломы (особенно позвоночника, бедра и ребра). Это происходит в мужчин и женщин всех возрастов. Относительный риск перелом бедра у больных на преднизон > 7,5 мг / сут более чем вдвое (ОР = 2.27); относительный риск перелома позвоночника является увеличение 5 раз (ОР = 5,18). Потери костной массы происходит наиболее быстро в течение первых 6 месяцев терапии с потерей постоянные, но замедления кости для, пока продолжается глюкокортикоиды терапии. Остеопороз происходит из-за формирования ингибированная кости и рассасывания рост костей, что привело к снижению чистой кость. Risedronate уменьшается рассасывания кости без непосредственно препятствует формированию костей.

Два 1 год клинических испытаний в лечении и профилактике остеопороза, вызванных глюкокортикоиды Risedronate натрия таблеток 5 мг сократилось мочевыделительной коллаген сшитой N-telopeptide (маркер рассасывания кость), в сыворотке костей конкретные щелочная фосфатаза (маркер формирования костного), 50% до 55% и 25%-30%, соответственно, в течение 3-6 месяцев после начала терапии.

Болезнь Паджет

Болезнь Паджет кости является хронической, фокуса скелетные расстройства, характеризуются значительно более и неупорядоченных кость Ремоделирование. Чрезмерная osteoclastic кость рассасывания после osteoblastic кость новообразование, привело к замене обычных кость архитектуры структуре неорганизованной, расширенного и ослабление костей.

Клинические проявления болезни Паджет варьируются от без симптомов тяжелой костная боль, деформация костей, патологических переломов и неврологических расстройств. Сыворотка щелочная фосфатаза, наиболее часто используемых биохимических маркер заболевания активности, обеспечивает объективной оценки тяжести заболевания и ответа на терапию.

В pagetic пациентов с Risedronate натрия таблетки 30 мг ежедневно на 2 месяца кость оборот вернулся в нормальной в большинство пациентов, о чем свидетельствует значительное сокращение в сыворотке щелочная фосфатаза (маркер формирования костного) и в hydroxyproline/креатинин в моче и deoxypyridinoline/креатинин (маркеры рассасывания кости). Радиографические структурные изменения костных повреждений, особенно улучшение большинства поражений с osteolytic фронт в кости веса несущих, были также отмечены после Risedronate терапии. Кроме того histomorphometric данных поддерживают дальнейшее Risedronate может привести к более нормальным структуры костей у таких пациентов.

Рентгенографический на базовом и после 6 месяцев от пациентов с Risedronate натрия таблетки 30 мг ежедневно демонстрируют, что Risedronate снижает степень остеолиза в appendicular и осевого скелета. Osteolytic поражений в нижних конечностей улучшения или в 15/16 (94%) начисленных пациентов были неизменными; 9/16 (56%) больных показал явное улучшение в osteolytic поражения. Было отмечено никаких признаков новых переломов.

Клинические исследования

Лечение остеопороза У женщин

Перелом эффективность Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно в лечении постменопаузального остеопороза был продемонстрирован в 2 крупных рандомизированных плацебо контролируемых, двойного слепого исследования, которые зачислены в общей сложности почти 4000 женщин в постменопаузе под аналогичные протоколы. Многонациональные исследование (верт MN) (Risedronate натрия таблеток 5 мг, n = 408) проводилось главным образом в Европе и Австралии; в Северной Америке (верт NA) было проведено второе исследование (Risedronate натрия таблеток 5 мг, n = 821). Пациенты были отобраны на основе радиографических свидетельства предыдущих перелом позвоночника и таким образом, создал болезни. Среднее количество распространенных переломов позвоночника на пациента в исследование было 4 в VERT MN и 2,5 в VERT NA, с широким диапазоном базовых косточки минеральная плотность (ПРО) уровнях. Все пациенты в этих исследованиях получили дополнительные кальция 1000 мг/день. Пациентам с уровнями Низкий витамин D (примерно 40 нмоль/Л или менее) также получил дополнительное витамин d МЕ/день.

Влияние на переломов позвоночника

Переломы ранее undeformed позвонков (новые трещины) и ухудшение существовавшие ранее переломов позвоночника был поставлен radiographically; Некоторые из этих переломов были связаны с симптомами (то есть, клинических переломы). Спинальная рентгенографический планируется ежегодно и в перспективе запланированные анализы были основаны на время первой выявленной перелом пациента. Главной точки для этих исследований был количество новых и ухудшение переломов позвоночника через период от 0 до 3 лет. Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно значительно снизило частоту новых и ухудшение переломов позвоночника и новых переломов позвоночника в обоих VERT NA и вертикальные MN вообще времени очков (таблица 1). Снижение риска в подгруппе пациентов, которые имеют 2 или более позвоночника переломы в исследование был аналогичен в общей численности населения исследования.

Таблица 1: Влияние Risedronate на риск переломов позвоночника

Расчетная сумма по методологии Каплан-Майер.
ВЕРТИКАЛЬНЫЕ NA	Доля пациентов с перелом (%)		Снижение абсолютного риска (%)	Относительное снижение риска (%)
	Плацебо n = 678	Risedronate натрия таблеток 5 мг n = 696
Новые и ухудшение
0-1 год	7.2	3.9	3.3	49
0 до 2 лет	12.8	8.0	4.8	42
0 до 3 лет	18.5	13.9	4.6	33
Новые функции
0-1 год	6.4	2.4	4.0	65
0 до 2 лет	11.7	5.8	5.9	55
0 до 3 лет	16.3	11.3	5.0	41
ВЕРТИКАЛЬНЫЕ MN	Плацебо n = 346	Risedronate натрия таблеток 5 мг n = 344	Снижение абсолютного риска (%)	Относительное снижение риска (%)
Новые и ухудшение
0-1 год	15.3	8.2	7.1	50
0 до 2 лет	28.3	13.9	14.4	56
0 до 3 лет	34.0	21.8	12.2	46
Новые функции
0-1 год	13.3	5.6	7.7	61
0 до 2 лет	24.7	11.6	13.1	59
0 до 3 лет	29.0	18.1	10.9	49

Влияние на связанные С остеопорозом Nonvertebral переломов

В VERT MN и NA Верт конечной точкой в перспективе запланированной эффективности был определен, состоящий из всех radiographically подтвержденных переломов скелетных сайтов, как связанные с остеопорозом. Переломы в этих местах совокупности именуемые как связанные с остеопорозом nonvertebral переломов. Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно значительно снизило частоту nonvertebral связанных с остеопорозом переломов более 3 лет в NA Верт (8% против 5%; относительный риск уменьшения 39%) и снижение заболеваемости перелом в MN Верт с 16% до 11%. Там был значительное сокращение от 11% до 7%, когда исследования объединили с соответствующим сокращением 36% относительного риска. Рисунок 1 показывает общие результаты, а также результаты на отдельных участках скелета для комбинированных исследований.

Влияние на высоте

В двух 3 год исследования лечения остеопороза, стоя ежегодно оценивается по stadiometer. Обе группы Risedronate - и плацебо лечение, потерял высоты во время учебы. Пациентов, которые получили Risedronate были статистически значительно меньшие потери высоты чем те, кто получил плацебо. В MN Верт 1,3 мм/год в Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно по сравнению с 2,4 мм/год в группе плацебо средний ежегодные изменения высоты. В VERT NA 0,7 мм/год в Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно по сравнению с /-1.1 мм/год в группе плацебо средний ежегодные изменения высоты.

Влияние на минеральной плотности костной ткани

Результаты 4 рандомизированных, плацебо контролируемых испытаний в женщин постменопаузального остеопороза (верт MN, Верт NA, БМД MN, БМД NA) показывают, что Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно увеличивается БМД в позвоночник, бедра и запястья, по сравнению с последствиями, с плацебо. Таблица 2 показывает значительный рост в БМД в поясничного отдела позвоночника, перелом шеи, перелом trochanter и midshaft радиус в этих испытаниях, по сравнению с плацебо. Таким образом общий Risedronate переворачивает потери БМД, центральное место в развитие остеопороза. В обоих вертикальные исследованиях (верт MN и Верт NA) натрия Risedronate таблеток 5 мг ежедневно производится увеличение в поясничного отдела позвоночника БМД прогрессивного за 3 года лечения и время статистически значимые относительно базовой линии и плацебо на 6 месяцев и на всех более поздних точек.

Таблица 2: Среднее процентное увеличение БМД от базовой линии в пациентов, принимающих Risedronate натрия таблетки 5 мг или плацебо в Endpointa

значение конечной точки ? значение в последний момент исследования для всех пациентов, которые имели БМД, измеренных в то время; в противном случае используется последний postbaseline БМД значение до исследования последнего времени точки. b продолжительность исследований было 3 года. c продолжительность исследований был 1,5-2 года. * ПРО midshaft радиуса измеряется в подмножестве центров в MN Верт (плацебо, n = 222; 5 мг, n = 214) и NA Верт (плацебо, n = 310; 5 мг, n = 306) ND = анализ не сделали
	ВЕРТИКАЛЬНЫЕ МНБ		Наб Верт		БМД МНК		БМД НАК
	Плацебо n = 323	5 мг n = 323	Плацебо n = 599	5 мг n = 606	Плацебо n = 161	5 мг n = 148	Плацебо n = 191	5 мг n = 193
Поясничного отдела позвоночника	1.0	6.6	0.8	5.0	0.0	4.0	0.2	4.8
Перелом шеи	-1.4	1.6	-1.0	1.4	-1.1	1.3	0.1	2.4
Перелом Trochanter	-1.9	3.9	-0.5	3.0	-0.6	2.5	1.3	4.0
Midshaft радиус	-1.5*	0.2*	-1.2*	0.1*	ND		ND

Risedronate натрия таблетки 35 мг один раз в неделю (n = 485) было показано, что не неполноценными до Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно (n = 480) в 1 год, двойного слепого, многоцентровое исследование у женщин с остеопорозом. В анализе эффективности первичного чернокожих, средняя увеличивается от базовой линии в поясничного отдела позвоночника БМД в 1 год были 4,0% (3,7, 4.3; 95% доверительный интервал [ДИ] в группе 5 мг ежедневно (n = 391) и 3,9% (3,6, 4.3; 95% ДИ) в 35 мг один раз неделю группы (n = 387) и средняя разница между 5 мг ежедневно и еженедельник 35 мг был 0.1% (0,4, 0,6; 95% ДИ). Результаты анализа намерения лечить с последних наблюдений, перенесенные соответствовали основным эффективность анализа чернокожих. 2 Обращения группы также схожи с БМД увеличивается в других местах скелета.

Гистология/Histomorphometry

Биопсия кость от 110 у женщин были получены в конечной точке. Больные получил ежедневные Risedronate натрия таблетки (2,5 мг или 5 мг) или плацебо для 2-3 года. Гистологическое оценки (n = 103) показали не Остеомаляция, минерализации зрением кости или других неблагоприятных воздействиях на кости в Risedronate лечение женщин. Эти выводы подтверждают, что кости, образующихся при Risedronate администрации нормального качества. Параметр histomorphometric, оцифровки поверхности, индекс оборота кости, оценивалась, основанный на исходных и дополнительная обработка биопсии пробы 23 пациентов с Risedronate натрия таблеток 5 мг и 21 с плацебо. Оцифровки поверхности умеренно снизился в Risedronate лечение больных (среднее процентное изменение: Risedronate натрия таблеток 5 мг,-74%; плацебо, -21%), в соответствии с известной эффекты лечения костных оборота.

Предупреждение остеопороза У женщин

Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно предотвратить потерю косточки в большинстве женщин в постменопаузе (возраст 42 до 63 лет) в течение трех лет менопаузы в 2 года, двойного слепого плацебо контролируемых исследования по 383 больных (Risedronate натрия таблеток 5 мг, n = 129). Все пациенты в настоящем исследовании получили дополнительные кальция 1000 мг/день. Увеличение БМД были замечены еще в 3 месяца после начала лечения Risedronate. Risedronate натрия таблетки 5 мг произведенных значительное среднее увеличение БМД в поясничного отдела позвоночника, перелом шеи и trochanter, по сравнению с плацебо в конце исследования (рис. 2). Risedronate натрия таблеток 5 мг ежедневно действовало также в пациентах с нижней позвоночника БМД базовых (более чем 1 SD ниже premenopausal среднее) и в тех с нормальных исходных линий поясничного отдела позвоночника БМД. Плотность косточки минеральная в дистальных радиус сократилась в обоих Risedronate - и плацебо лечение женщин, после лечения в один год.

Комбинированные администрация с гормональной терапии

Эффекты объединения Risedronate натрия таблетки 5 мг ежедневно с конъюгированные эстрогена 0,625 мг ежедневно (n = 263) были по сравнению с последствиями конъюгированные эстрогена самостоятельно (n = 261) в 1 год, рандомизированных, двойного слепого исследования женщин возрасте от 37 до 82 лет, которые были в среднем на 14 лет постменопаузе. БМД результаты данного исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3: Процентное изменение от базовой линии в СОПИИ после 1 года обращения

Показанные значения являются процентное изменение средней (? SEM) от базовой линии.
	Эстроген 0,625 мг n = 261	Risedronate натрия таблеток 5 мг + эстроген 0,625 мг n = 263
Поясничного отдела позвоночника	4.6 ? 0,20	5.2 ? 0,23
Перелом шеи	1,8 ? 0,25	2.7 ? 0,25
Перелом Trochanter	3.2 ? 0.28	3.7 ? 0,25
Midshaft радиус	? 0,4 0,14	0.7 ? 0,17
Дистальных радиус	1.7 ? 0,24	1.6 ? 0.28

Гистология/Histomorphometry

Биопсия кость от 53 у женщин были получены в конечной точке. Пациенты получили Risedronate натрия таблетки 5 мг плюс эстрогена или эстроген только раз ежедневно за 1 год. Гистологическое оценки (n = 47) продемонстрировал, что кости больных лечили Risedronate плюс эстроген было нормальной Пластинчатая структуры и нормальной минерализацией. Параметр histomorphometric, оцифровки поверхности, мера оборота кости, оценивалась, основанный на исходных и дополнительная обработка биопсии пробы 12 пациентов с Risedronate плюс эстроген и 12 с эстрогена самостоятельно. Оцифровки поверхность уменьшилась в обеих группах лечения (среднее процентное изменение: Risedronate плюс эстроген -79%; эстрогена самостоятельно, -50%), в соответствии с известных последствий этих агентов с оборота кости.

Глюкокортикоиды вызванных остеопорозом

Плотность косточки минеральная

Две 1 год, двойного слепого, плацебо контролируемых испытаний в пациентов, которые принимали ? 7,5 мг/сут преднизон или эквивалент продемонстрировал, что Risedronate натрия таблетки 5 мг, когда ежедневно было эффективным в области предупреждения и лечения вызванных глюкокортикоиды остеопороза у мужчин и женщин, которые были либо инициирования или продолжения глюкокортикоиды терапии.

Исследование профилактики поступил 228 больных (Risedronate натрия таблеток 5 мг, n = 76) (18 до 85 лет), каждый из которых начал глюкокортикоиды терапии (средняя суточная доза преднизон 21 мг) в течение предыдущих трех месяцев (средняя продолжительность использования предварительного изучения 1,8 месяца) для ревматического, кожи и легочных заболеваний. Средняя поясничного отдела позвоночника БМД был нормальным на базовых (средняя T-балл = -0,7). Все пациенты в настоящем исследовании получили дополнительные кальция 500 мг/день. С третьего месяца лечения и до конца летнего лечение плацебо группы опытных потерь на поясничного отдела позвоночника, перелом шеи и trochanter, в МПК в то время как БМД сохранили или в группе 5 мг натрия таблетки Risedronate. На каждом сайте скелета были статистически значимых различий между таблеток 5 мг Risedronate натрия группой и группой плацебо на всех timepoints (3, 6, 9 и 12 месяцев). Различия лечения увеличилась с продолжение лечения. Хотя БМД увеличилось на дистальных радиус в Risedronate натрия таблетки 5 мг группа по сравнению с группой плацебо, разница не была статистически значимой. Различия между плацебо и Risedronate натрия таблеток 5 мг после 1 года были 3,8% на поясничного отдела позвоночника, 4,1% на перелом шеи и 4,6% в trochanter, как показано на рисунке 3. Результаты на эти скелета участках были похожи на общие результаты когда подгрупп мужчин и у женщин, но не premenopausal женщин, были проанализированы отдельно. Risedronate была эффективной на поясничного отдела позвоночника, перелом шеи и trochanter независимо от возраста (< 65 против ? 65), пола, предварительное и сопутствующего глюкокортикоиды дозы или базовых БМД. Эффекты позитивные лечения также наблюдались у пациентов, принимающих глюкокортикоидов для широкого круга rheumatologic расстройств, наиболее распространенными из которых были ревматоидный артрит, временных артерииты и polymyalgia rheumatica.

Исследование лечения аналогичной конструкции поступил 290 пациентов (Risedronate натрия таблеток 5 мг, n = 100) (19 до 85 лет) с постоянно, долгосрочные (?) 6 месяцев использования глюкокортикоидов (означает продолжительность использования предварительного изучения 60 месяцев; означает суточная доза преднизон 15 мг) для ревматического, кожи и легочных заболеваний. Базовый означает поясничного отдела позвоночника БМД была низкой (1,63 SD ниже среднего молодого здорового населения), с 28% больных более чем 2,5 SD ниже среднего. Все пациенты в настоящем исследовании получили дополнительные кальция 1000 мг/день и витамин D 400 ме/день.

После 1 года лечения БМД группе плацебо был в пределах ? 1% от базовых уровней на поясничного отдела позвоночника, перелом шеи и trochanter. Risedronate натрия таблеток 5 мг увеличивался БМД в поясничного отдела позвоночника (2,9%), перелом шеи (1,8%) и trochanter (2,4%). Различия между Risedronate и плацебо были 2,7% в поясничного отдела позвоночника, 1.9% на перелом шеи и 1,6% в trochanter, как показано на рисунке 4. Различия были статистически значимые для поясничного отдела позвоночника и перелом шеи, но не на перелом trochanter. Risedronate был также эффективным на поясничного отдела позвоночника БМД независимо от возраста (< 65 против ? 65), пола или pre-study глюкокортикоиды дозы. Эффекты позитивные лечения также наблюдались у пациентов, принимающих глюкокортикоидов для широкого круга rheumatologic расстройств, наиболее распространенными из которых были ревматоидный артрит, временных артерииты и polymyalgia rheumatica.

Переломов позвоночника

В исследовании профилактике больных, инициирование глюкокортикоидов с 17% в группе плацебо было сокращено количество переломов позвоночника на 1 год до 6% в группе Risedronate. В исследовании лечения пациентов, продолжая глюкокортикоидов количество переломов позвоночника было сокращено с 15% в группе плацебо до 5% в группе Risedronate (Рисунок 5). Статистически значимое снижение заболеваемости перелом позвоночника в анализе комбинированных исследований соответствовали снижение абсолютного риска 11% и снижение относительного риска 70%. Все переломов позвоночника был поставлен radiographically; Некоторые из этих переломов также были связаны с симптомами (то есть, клинических переломы).

Гистология/Histomorphometry

Биопсия кость из 40 больных на глюкокортикоиды терапии были получены в конечной точке. Больные получил ежедневные Risedronate натрия таблетки (2,5 мг или 5 мг) или плацебо за 1 год. Гистологическое оценки (n = 33) показал, что кости, образующимися в процессе лечения с Risedronate нормальной Пластинчатая структуры и нормальной минерализацией, с без кости или костного мозга аномалии отмечено. Параметр histomorphometric, оцифровки поверхности, мера оборота кости, оценивалась на основе базовой и последующей биопсии образцы из 10 пациентов с Risedronate натрия таблеток 5 мг. Mineralizing поверхностью сократилось 24% (средний процент изменения) в этих больных. Лишь небольшое число пациентов, лечение плацебо было базовой и последующей биопсии образцы, исключающие значимые количественные оценки.

Лечение болезни Паджет

Эффективность Risedronate был продемонстрирован в 2 клинических исследований с участием 120 мужчин и 65 женщин. В double-blind, контролируемые активные исследования пациентов с умеренной до тяжелой болезнью Педжет (сыворотки щелочная фосфатаза уровни по крайней мере 2 раза верхний предел нормальный) пациенты обращаются с Risedronate натрия таблетки 30 мг ежедневно на 2 месяца или etidronate Дексаметазона таблетки 400 мг ежедневно на 6 месяцев. На 180 дней, 77% (43/56) Risedronate лечение больных добиться нормализации уровни сыворотки щелочная фосфатаза, по сравнению с 10,5% (6/57) пациентов с etidronate Дексаметазона таблетки (p < 0,001). В день 540, через 16 месяцев после прекращения терапии, 53% (17/32) Risedronate лечение больных и 14% (4/29) от etidronate динатрия лечение пациентов с имеющимися данными оставалась в биохимических ремиссии.

В течение первых 180 дней под контролем активные исследования, 85% (51/60) Risedronate лечение пациентов продемонстрировала на ? 75% от базовой линии в сыворотке щелочная фосфатаза избыток (разница между измеренного уровня и медианы нормального диапазона) с 2 месяца лечения по сравнению с 20% / (12/60) в etidronate динатрия лечение группе с 6 месяцев лечения (p < 0,001). Изменения в сыворотке щелочная фосфатаза избыток со временем (показано на рисунке 6) были значимыми, после только 30 дней, сокращение на 36% в сыворотке щелочная фосфатаза избыток в это время, по сравнению с лишь на 6% с etidronate динатрия планшета обращения в той же точке времени (p < 0.01).

Ответ на терапию Risedronate был похож у пациентов с мягкой для очень тяжелых Паджет болезнью. Таблица 4 показывает среднее процентное сокращение от базовой линии на 180 дней в избыточный сыворотки щелочная фосфатаза у пациентов с мягкой, умеренной или тяжелой болезни.

Таблица 4: Означают процентное сокращение от базовой линии на день 180 щелочная фосфатаза сверх всего сыворотки от тяжести заболевания

Значения, показанные являются среднее ? SEM; ULN = верхний предел нормальный.
Подгруппа: Базовые болезни тяжести (АП)	Risedronate натрия таблетки 30 мг			Etidronate Дексаметазона таблетки 400 мг
	n	Базовые сыворотки АП (U/L) *	Означает снижение %	n	Базовые сыворотки АП (UL) *	Означает снижение %
> 2, < 3 x ULN	32	271.6 ? 5.3	-88.1	22	277.9 ? 7,45	-44.6
? 3, < 7 x ULN	14	475.3 ? 28,8	-87.5	25	480.5 ? 26.44	-35.0
? 7 x ULN	8	1336.5 ? 134.19	-81.8	6	1331.5 ? 167.58	-47.2

Ответ на терапию Risedronate был схожим больных, которые ранее получали анти pagetic терапии и теми, кто не имел. В контролируемые активные исследования, 4 пациентов ранее не отвечающих для 1 или нескольких курсов терапии анти pagetic (Тиреокальцитонин, etidronate динатрия) ответил на лечение с Risedronate натрия таблетки 30 мг ежедневно (определяется изменением по крайней мере 30% от базовой). Каждый из этих пациентов достигнут по меньшей мере 90% сокращение от базовой линии в сыворотке щелочная фосфатаза превышение, с 3 пациентов, достижения нормализации щелочная фосфатаза уровни сыворотки.

Histomorphometry кости изучался в 14 больных с костью биопсия: 9 пациентов имели биопсии от поражений костей pagetic и 5 пациентов от-pagetic кости. Результаты биопсии кость в кости pagetic не выявил Остеомаляция, ухудшение кости Ремоделирование или индукции значительное снижение оборота кости в пациентов с Risedronate.

ЖИВОТНЫХ ФАРМАКОЛОГИИ И/ИЛИ ТОКСИКОЛОГИИ

Risedronate продемонстрировал мощным anti-osteoclast, antiresorptive деятельность в ovariectomized крысы и minipigs. Костной массы и биомеханических силы были увеличены доза зависимо в устном дозах до 4 и 25 раз человека рекомендовал устные дозы 5 мг, основанный на площади поверхности, (мг/м2) для крыс и minipigs, соответственно. Risedronate лечение сохранена положительная корреляция между БМД и кость прочность и не имеют негативное воздействие на структуры костей или минерализации. В неповрежденной собак Risedronate индуцированных позитивные кость баланс на уровне ремоделирования подразделения кость при устном дозах от 0,35 до 1,4 раза человеческого суточной дозе 5 мг, основанный на площади поверхности (мг/м2).

У собак с устным дозе 1 мг/кг/день (примерно в 5 раз человека суточная доза 5 мг, основанный на площади поверхности, мг/м2), Risedronate привело к задержке в разрушении исцеление от радиуса. Наблюдаемое задержка в разрушении Исцеление похож на других bisphosphonates. Этот эффект не происходят в дозе 0,1 мг/кг/день (примерно 0,5 раза человеческого суточная доза 5 мг, основанный на площади поверхности, мг/м2).

Крыса пробирного Шенк, основанный на гистологическое экспертизы epiphyses растущего крыс после лечения наркомании, показали, что Risedronate не вмешиваться с минерализацией кость даже на высоких доз испытания (5 мг/кг/день, подкожно), который был около 3500 раз низкий antiresorptive дозу (1,5 мкг/кг/сутки) и примерно 800 раз человека суточная доза 5 мг, основанный на площади поверхности (мг/м2). Это означает, что Risedronate в терапевтических дозах вряд ли побудить Остеомаляция.

Показания и использование для Risedronate

Постменопаузального остеопороза

Risedronate натрия таблетки, указаны для лечения и профилактики остеопороза у женщин.

Лечение остеопороза

В у женщин с остеопорозом Risedronate натрия таблетки увеличить БМД и уменьшить количество переломов позвоночника и составной конечной nonvertebral связанных с остеопорозом переломы (см. клинические исследования). Остеопороз может подтвердили наличие или история osteoporotic перелом, или вывод низкой костной массы (к примеру, по крайней мере 2 SD ниже premenopausal среднее).

Предупреждение остеопороза

Risedronate натрия таблетки могут быть рассмотрены в у женщин, которые подвержены риску развития остеопороза и для которых требуемой клинических исходов является поддержание костной массы и уменьшить риск перелома.

Такие факторы, как семейные истории остеопороза, предыдущий разрушения, Курение, БМД (по крайней мере 1 SD ниже premenopausal среднее), высокая кость оборот, тонкие тела кадра, кавказских или азиатских расы и раннего климакса связаны с повышенным риском развития остеопороза и переломы. Присутствие этих факторов риска могут иметь важное значение при рассмотрении использования Risedronate натрия таблетки для предотвращения остеопороза.

Глюкокортикоиды вызванных остеопорозом

Risedronate натрия таблетки, указаны для профилактики и лечения вызванных глюкокортикоиды остеопороза у мужчин и женщин, которые либо инициирования или продолжения лечения (суточная доза эквивалентна 7,5 мг или выше преднизон) системного глюкокортикоиды для лечения хронических заболеваний. Пациентов с глюкокортикоидов должны получать достаточное количество кальция и витамина D.

Болезнь Паджет

Risedronate натрия таблетки, изложены для лечения болезни Паджет кости у мужчин и женщин. Лечение указывается в пациентов с болезнью Паджет кости (1) которые имеют уровень сыворотки щелочная фосфатаза по крайней мере 2 раза верхний предел нормальной, или (2) которые являются симптомом или (3) подвергающимся опасности для будущего осложнений от болезни, чтобы побудить ремиссии (нормализация щелочная фосфатаза сыворотки).

Противопоказания

• Гипокальциемия (см. меры предосторожности, минерального метаболизма)
• Известные гиперчувствительность к любой компонент этого продукта
• Неспособность стенда или сидеть вертикально по крайней мере 30 минут

Предупреждения

Bisphosphonates может привести к Верхняя желудочно-кишечных расстройств, таких как дисфагия, эзофагит и язва пищевода и желудка (см. меры предосторожности).

Меры предосторожности

Минеральный обмен

Гипокальциемия и другие беспорядки костей и минерального метаболизма следует эффективно рассматривать перед началом терапии Risedronate. Потребление надлежащего количества кальция и витамина d имеет важное значение всех больных, особенно у пациентов с болезнью Паджет в котором кости оборот значительно повышен. Risedronate не рекомендуется для использования в больных с тяжелой почечной обесценение (креатинин очистки < 30 мл / мин).

Верхняя желудочно-эффекты

Bisphosphonates были связаны с желудочно-кишечных расстройств, таких как дисфагия, эзофагит и язвах пищевода и желудка. Эта Ассоциация представила за bisphosphonates в postmarketing опыт, но не признал в большинстве Кроме клинических испытаний, включая те, которые проводились с Risedronate. Следует рекомендовать пациентам, что принимая лекарства в соответствии с инструкциями имеет важное значение для сведения к минимуму риска этих событий. Они должны принять Risedronate с достаточной чистой воды (6-8 унций) для облегчения доставки в желудке и не должно ложиться на 30 минут после приема препарата.

Челюсть Osteonecrosis

Osteonecrosis, главным образом в челюсть, сообщается в пациентов с bisphosphonates. Большинстве случаев в раковых больных, проходящих стоматологических процедур, таких как экстракции зуба, но некоторые имели место у больных с постменопаузального остеопороза и других диагнозов. Большинство сообщили о случаях в пациентов с bisphosphonates внутривенно, но некоторые были в устной форме лечение пациентов.

Для пациентов, нуждающихся в стоматологических процедур отсутствие данных для предложить ли прекращение лечения bisphosphonate до процедуры, уменьшает риск osteonecrosis челюсть. Клинические решения должны руководствоваться планом управления каждого пациента, основанный на оценке индивидуальных пособий/риска.

Костно-мышечной боли

В postmarketing опыт, были нечастыми сообщения о тяжелых и иногда инкапаситирующей кости, совместных и/или мышечной боли у больных с bisphosphonates (см. ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ). Время до появления симптомов заболевания варьировала от одного дня до нескольких месяцев после запуска препарата. Большинство пациентов были облегчения симптомов после остановки лекарства. Подмножество имел повторение симптомов при rechallenged с же наркотиков или другой bisphosphonate.

Глюкокортикоиды вызванных остеопорозом

Риска и выгоды Risedronate для профилактики и лечения вызванных глюкокортикоиды остеопороза в суточных дозах глюкокортикоидов < 7,5 мг преднизон или эквивалент не было установлено. До начала лечения, гормональный статус мужчин и женщин должны быть установленным и соответствующие замена считается.

Эффективность Risedronate для этого указания был создан в исследованиях продолжительность 1 год. Эффективность Risedronate за 1 год не изучен.

Информация для пациентов

Пациент должен быть информирован обратить особое внимание на дозировочные инструкции как клинические преимущества может быть снижена в результате неспособности принимать препарат в соответствии с инструкциями. В частности Risedronate должно быть принято по крайней мере 30 минут до первой пищи или напитков день кроме воды.

Для облегчения доставки в желудке и тем самым уменьшить возможности для пищевода раздражения, пациентам следует принять Risedronate в вертикальном положении (сидя или постоянный) с полный стакан чистой воды (6-8 унций). Пациентам не следует лечь на 30 минут после приема лекарства (см. меры предосторожности, верхняя желудочно-эффекты). Пациенты не жевать и сосать таблетка из потенциал для орофарингеального раздражение.

Пациенты должны быть ознакомлены, что если они проявляются симптомы заболевания пищевода (таких, как трудности или боли при глотании, retrosternal боли или серьезные постоянные или ухудшение изжога) они должны консультироваться их врачом перед продолжением Risedronate.

Пациенты должны быть ознакомлены, что если они пропустите дозы Risedronate натрия таблетки 35 мг один раз в неделю, они должны принять в 1 таблетке утром после того, как они помнить и возвращения принять 1 таблетка один раз в неделю, первоначально запланированные на выбранный день. Пациентам не следует принимать 2 таблетки в тот же день.

Пациенты должны получать дополнительные кальция и витамина d если пищей является недостаточным (см меры предосторожности, минерального метаболизма). Дополнений кальция или кальция-, алюминия и магния содержащих препаратов могут повлиять на поглощение Risedronate и приняты в разное время суток, с пищей.

Вес подшипник мероприятие следует рассматривать вместе с изменением некоторых поведенческих