Гипертензия
Ramipril капсулы, указаны для лечения гипертензии. Они могут использоваться отдельно или в сочетании с тиазидные диуретики.
Дозировка Ramipril и управление
Гипертензия
Рекомендуемая доза первоначальный для пациентов, не получает мочегонное составляет 2,5 мг один раз в день. Корректировать дозу согласно ответу артериального давления. Диапазон дозирования обычного обслуживания ? 2,5 мг до 20 мг в день, как однократный или в два одинаково разделенных дозах. В некоторых пациентов один раз в день может уменьшить антигипертензивный эффект к концу дозирования интервала. У таких больных рассмотреть вопрос об увеличении дозы или дважды ежедневной администрации. Если с Ramipril капсулы только не контролируется артериального давления, мочегонное могут быть добавлены.
После первоначальной дозы Ramipril капсул наблюдать пациента под медицинским наблюдением, по крайней мере два часа, пока артериальное давление стабилизировалось для по крайней мере один дополнительный час. Если возможно уменьшите дозу любого сопутствующего мочегонное, как это может сократить вероятность гипотонии. Появление гипотонии после того, как первоначальная доза Ramipril капсул не исключает возможности последующего тщательного дозы титрованием с наркотиками, после эффективного управления гипотонии [см. рекомендации и предупреждения ()
5.5
), Наркотиками () взаимодействия
7.1
)].
Общая информация дозирования
Как правило глотать целом капсулы Ramipril. Ramipril капсула также может быть открыт и содержание кропили на небольшое количество (около 4 унции) вылить или смешанного в 4 унции (120 мл) воды или apple сока. Чтобы быть уверенным, что Ramipril не потеряно, когда такая смесь используется, потребляют смеси в целом. Описанный смеси может быть громоздких и хранятся на срок до 24 часов при комнатной температуре или до 48 часов под холодильного оборудования.
Одновременно администрация Ramipril капсулы с калия добавок, заменителей соли калия, или резервирование калия диуретики может привести к повышению сыворотки калия [см. рекомендации и предупреждения ()
5.8
)].
Дозировка корректировка
Почечная обесценение
Установление базовых почечной функции в больных начало Ramipril капсулы. Обычные схемы терапии с Ramipril капсулы может следовать в пациентах с примерно креатинин разминирования > 40 мл / мин. Однако, больных с нарушениями хуже, 25% от обычного дозы Ramipril ожидается в полной терапевтического уровни Ramiprilat [см. использование в конкретных населения (
8.6
)].
Гипертензия
Для пациентов с гипертонией и почек обесценения первоначальный Рекомендуемая доза составляет 1,25 мг Ramipril капсулы один раз в день. Дозировка может титрованию вверх до тех пор, пока давление крови контролируется или для максимальной общей суточной дозе 5 мг.
Объем истощения или стеноз почечной артерии
Артериальное давление уменьшается, связанные с любой дозе Ramipril капсулы зависят, в частности, наличие или отсутствие истощения тома (например, прошлых и нынешних мочегонное использование) или наличия или отсутствия стеноз почечной артерии. Если такие обстоятельства подозреваются присутствовать, инициировать дозировки на 1,25 мг один раз в день. Отрегулируйте дозировка согласно ответу артериального давления.
Лекарственные формы и сильные стороны
Ramipril капсулы поставляются жесткий желатиновых капсул, содержащих 2,5 мг, 5 мг и 10 мг Ramipril.
Противопоказания
Ramipril капсулы являются противопоказан пациентам гиперчувствительности к этот продукт или любой другой ингибитор ACE (например, пациент, который переживает ангиодистрофия во время терапии с другими ACE ингибиторов).
И предупреждения
Anaphylactoid и возможно соответствующих реакций
Предположительно потому, что препараты, которые действуют непосредственно на систему ренин ангиотензин альдостерон (например, ACE ингибиторов) влияет на метаболизм эйкозаноиды и полипептидов, в том числе эндогенного Брадикинин больных, получающих эти препараты (включая Ramipril) могут подвергаться целого ряда неблагоприятных реакций, некоторые из них серьезные.
Ангиодистрофия
Голова и шея ангиодистрофия
У больных с историей ангиодистрофия, не связанные с ACE ингибиторов терапии может быть повышенному риску ангиодистрофия при получении ингибитор ACE.
Ангиодистрофия лица, конечностей, губы, язык, glottis и гортани сообщается в пациентов с ACE ингибиторов. Ангиодистрофия, связанные с отек гортани может быть смертельным. Если происходит гортани стридора или ангиодистрофия лицо, язык или glottis, немедленно прекратите Ramipril и Институт соответствующей терапии. Где есть участия язык, glottis или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей, оперативно управлять соответствующей терапии (1: например, подкожной адреналина решения 1000 [0,3 мл до 0,5 мл]) [см. ПОБОЧНЫХ реакций ()
6
)].
При рассмотрении использования Ramipril, ввиду, что в контролируемых клинических исследованиях ACE ингибиторов более высокий уровень ангиодистрофия в черном пациентов чем у больных не черно.
В большой США postmarketing исследования ангиодистрофия (определяемой как сообщения о angio, лица, гортани, язык или горло отек) было сообщено в 3/1523 (0,20%) Черный пациентов и в 8/8680 (0,09%) не черно больных. Эти ставки не отличались статистически.
Кишечный ангиодистрофия
Кишечный ангиодистрофия сообщается в пациентов с ACE ингибиторов. Эти пациенты с боли в животе (с или без тошнота или рвота); в некоторых случаях была без предварительного истории лицевой ангиодистрофия и C-1 холинэстеразы были нормальной. Ангиодистрофия был поставлен диагноз процедур, включая брюшной КТ или ультразвук, или по хирургии и решен после остановки ACE ингибиторов симптомы. Включите кишечных ангиодистрофия в дифференциальной диагностики пациентов ACE ингибиторов, представляя с боли в животе.
Anaphylactoid реакции в ходе десенсибилизации
Два пациента, desensitizing лечении с перепончатокрылые яд при получении ACE ингибиторов устойчивого жизни anaphylactoid реакций. В том же больных эти реакции были избегать при ACE ингибиторов временно были удержаны, но они появляются после случайного rechallenge.
Anaphylactoid реакции во время экспозиции мембраны
Anaphylactoid реакции были зарегистрированы в больных dialyzed с высокой flux мембраны и одновременно относиться с ингибитором ACE. Реакции Anaphylactoid также сообщалось в пациентов Аферез липопротеин низкой плотности с декстран поглощения сульфата.
Печеночных несоблюдение и нарушение функции печени
Редко ACE ингибиторов, включая Ramipril, были связаны с синдромом, которая начинается с cholestatic желтухи и прогрессирует Молниеносный некроз печени, а иногда и смерть. Механизм этого синдрома не поняты. Прекратите Ramipril, если пациент разрабатывает желтухи или отмеченные возвышений печеночных ферментов.
Как Ramipril прежде всего метаболизируется в печени esterases на его активную группу в составе, Ramiprilat, пациентов с нарушениями функции печени может развить уровень заметно повышенной плазме Ramipril. Фармакокинетические исследования не формальных были проведены в больных гипертонической болезнью с нарушениями функции печени.
Почечная обесценение
За который препятствует систему ренин ангиотензин альдостерон, в подверженных людей может ожидать изменения в почечной функции. В больных почечной функции которых может зависеть от активности ренин ангиотензин альдостерона системы лечение с ACE ингибиторов, включая Ramipril, могут быть связаны с олигурия или прогрессивного азотемия и редко с острой почечной недостаточности или смерти.
У больных гипертонической болезнью с стеноз почечной артерии односторонние или двусторонние может произойти увеличение креатинин азота и сыворотке крови мочевины. Опыт работы с другой ACE ингибиторов свидетельствует о том, что эти увеличения будет обратимым после прекращения Ramipril и/или терапии диуретиками. В таких больных контролировать в течение первых нескольких недель лечения почечной функции. Некоторые пациентов с гипертонической болезнью с не очевидной существовавшие ранее почек сосудистых заболеваний разработали увеличение крови мочевины азота и сыворотку креатинина, обычно незначительные и преходящими, особенно когда Ramipril дал параллельно с мочегонное. Это чаще встречаются у больных с почечной существовавшие ранее нарушениями. Снижение дозы Ramipril и/или прекращение мочегонное могут потребоваться.
Нейтропения и агранулоцитоза
В редких случаях лечение с ACE ингибиторы могут быть связаны с мягкой сокращения количество красных кровяных клеток и содержание гемоглобина, красных кровяных клеток и тромбоцитов пунктам. В отдельных случаях может произойти агранулоцитоза, pancytopenia и костного депрессии. Гематологические реакция к ACE ингибиторов, чаще встречаются у больных с коллаген сосудистые заболевания (например, красная волчанка, склеродермия) и почек нарушения. Рассмотрим мониторингу белых кровяных телец в пациентах с коллагеном сосудистые заболевания, особенно если заболевание связано с недостатками почечной функции.
Гипотонии
Общие соображения
Ramipril может вызвать симптоматической гипотонии после первоначальной дозы или поздний дозы при увеличении дозы. Как другие ACE ингибиторов, Ramipril, был лишь в редких случаях связанные с гипотонии незатрудненного гипертензивные больных. Симптомом гипотонии наиболее всего происходят в пациентов, кто был объем - или соли истощены из-за длительной терапии диуретиками, диетическое ограничение соли, диализа, понос или рвота. Правильный объем - и Солт истощение до начала терапии с Ramipril.
В случае чрезмерного гипотонии пациента в бездеятельный позиции и, при необходимости, лечения с внутривенной инфузии физиологической физиологического раствора. Обычно лечение Ramipril может быть продолжение следующих восстановления кровяного давления и объема.
Сердечная недостаточность Post-Myocardial миокарда
У больных с сердечной недостаточности post-myocardial миокарда, которые рассматриваются в настоящее время с мочегонное симптоматической гипотонии иногда может произойти после первоначальной дозы Ramipril.
Застойной сердечной недостаточности
У больных с сердечной недостаточности, с или без ассоциированных почечной недостаточности ACE ингибиторов терапия может привести к чрезмерной гипотонии, которые могут быть связаны с олигурия или азотемия и редко, с острой почечной недостаточностью и смертью.
Хирургия и наркоза
В пациентов хирургии или во время наркоза с агентами, которые производят гипотонии Ramipril может блокировать ангиотензин II формирования, что произошло бы в отсутствие вторичные компенсационные ренин релизу. Гипотония, которые происходят в результате этого механизма можно исправить путем увеличения объема.
Плода/неонатальной заболеваемости и смертности
Преобразование фермента ингибиторов ангиотензин может вызвать плода и новорожденного заболеваемости и смерти, когда беременным женщинам. Несколько десятков случаев было зарегистрировано в мировой литературе. При обнаружении беременности, как можно скорее прекратите ACE ингибиторов.
Использование ACE ингибиторов в ходе второй и третий триместры беременности была связана с плода и новорожденного травмы, включая гипотонии, гипоплазия новорожденных черепа, Анурия, обратимой или необратимого почечной недостаточности и смерти. Олигогидрамнион сообщается также, предположительно связанные с уменьшением плода почечной функции; олигогидрамнион в этой обстановке была связана с конечностей плода контрактуры, черепно-лицевых деформаций и развития гипоплазии лёгких. Преждевременные роды, внутриутробного роста плода и артериальный проток также поступало, хотя он не ясно ли эти случаи были вызваны воздействием ингибитора ACE.
В опубликованной ретроспективная эпидемиологическое исследование грудных детей, чьи матери имели ингибитор ACE в ходе их первого триместра беременности, как представляется, имеют повышенный риск крупных врожденных пороков развития, по сравнению с детьми, матери которых не подвергнутая первого триместра воздействием ACE ингибиторов наркотиков. Небольшое количество случаев врожденных дефектов и выводы этого исследования пока еще не подтверждены.
Редко (вероятно меньше чем один раз в каждые тысячу беременности), будут найдены альтернативы наркотиков, действующих на систему ренин ангиотензин альдостерона. В этих редких случаях информировать о потенциальной опасности для их детей, рожденных матерями и выполнять последовательный ультразвуковых обследований для оценки внутриамниотической окружающей среды.
Если олигогидрамнион, прекратить Ramipril, если только не считается спасения жизни матери. Стресс-тестирование сужение, nonstress тест или биофизические профилирования возможно, в зависимости от недели беременности. Пациенты и врачи должны осознавать, однако, что олигогидрамнион могут отсутствовать до после того, как получили необратимые повреждения плода.
Внимательно наблюдать новорожденных с истории воздействие in utero ACE ингибиторов гипотонии, олигурия и hyperkalemia. Если олигурия, обратить внимание на поддержку артериального давления и почек перфузии. Как средства обращения вспять гипотензии и/или замены больных почечной функции могут потребоваться обменное переливание крови или диализ. Ramipril, который пересекает плаценту, могут быть удалены из новорожденных обращения этими средствами, но не ограниченный опыт показал, что такое удаление имеет центральное значение для лечения таких детей.
Двойной блокады систему ренин ангиотензин альдостерона
Telmisartan
ONTARGET судебный процесс поступил 25,620 пациентов > 55 лет с атеросклеротических заболеваний и диабета с повреждениями, конец орган, рандомизированных для telmisartan только, только Ramipril или комбинации и следуют за ними для средней 56 месяцев. Больных, получающих комбинации telmisartan и Ramipril не получил каких-либо преимуществ по сравнению с монотерапии, но опытный увеличение случаев клинически важных дисфункции почек (смерть, удвоение креатинин сыворотки, или диализ) по сравнению с группами, получение только telmisartan или Ramipril только. Не рекомендуется использование telmisartan и Ramipril.
Hyperkalemia
В клинических испытаниях с Ramipril hyperkalemia (сыворотки калия > 5,7 мг-экв/Л) произошло приблизительно в 1% больных гипертонической болезнью, получающих Ramipril. В большинстве случаев это были отдельные значения, которые разрешены несмотря на продолжение терапии. Ни один из этих пациентов было прекращено из исследований из hyperkalemia. Факторы риска развития hyperkalemia включают почечная недостаточность, сахарный диабет и использование резервирования калия диуретики, калий добавки, и/или соли калия содержащих заменители, которые следует использовать осторожно, с Ramipril [см () взаимодействиях
7.1
)].
Кашель
Предположительно вызванные ингибирование деградации эндогенного Брадикинин, постоянные непродуктивный кашель сообщается со всеми ACE ингибиторов, всегда устранение после прекращения терапии. Рассмотрим возможность ангиотензин преобразования фермента ингибитора индуцированных кашель в дифференциальной диагностики кашель.
Побочные реакции
Клинические испытания опыт
Потому что клинические испытания проводятся под весьма различные условия, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки, на практике.
Гипертензия
Для обеспечения безопасности в более чем 4000 пациентов с гипертонией; была проведена оценка Ramipril из них 1230 пациентов были изучены в США контролируемых испытаний и 1107 были изучены в иностранных контролируемых испытаний. Почти 700 таких пациентов прошли лечение для по крайней мере один год. Общее количество сообщений о неблагоприятных событий был похож в Ramipril и плацебо больных. Наиболее частые клинические побочных эффектов (возможно или вероятно по изучению наркотиков) сообщает пациентов, получающих Ramipril в плацебо контролируемых клинических испытаний были: головная боль (5,4%), головокружение (2,2%) и усталость или астения (2,0%), но только последний из них был более распространены в Ramipril больных, чем у больных, учитывая плацебо. Как правило побочные эффекты были мягкий и переходные и нет, никакого отношения к общей дозы в пределах 1,25 мг до 20 мг. прекращения терапии из побочного эффекта требуется приблизительно в 3% США пациентов с Ramipril. Наиболее распространенные причины для прекращения были: кашель (1,0%), (0,5%) и импотенции (0,4%).
Наблюдаемых побочных эффектов считаются возможно или вероятно, связано с изучения наркотиков, которые произошли в США плацебо контролируемых испытаний в более чем 1% пациентов с Ramipril, только астения (усталость) был более распространены на Ramipril чем плацебо (более 2% [n = 13/651] против 1% [n = 2/286], соответственно).
В плацебо контролируемых испытаний был также избыток верхних дыхательных инфекции и гриппа синдрома в группе Ramipril, не в это время на счет Ramipril. Поскольку эти исследования были проведены до того, как было признано отношения кашель ACE ингибиторов, некоторые из этих событий могут представлять Ramipril индуцированных кашель. В позднем исследовании, 1 год увеличение кашель был замечен в почти 12% больных Ramipril, около 4% из пациентов, требующих прекращение лечения.
Другие побочные реакции
Другие побочные реакции, сообщили в контролируемые клинические испытания (на менее чем 1% пациентов, Ramipril), или реже события в postmarketing опыт, включают следующее (в некоторых, причинная связь с наркотиками является неопределенной):
Тело в целом: Anaphylactoid реакций [см. рекомендации и предупреждения ()
5.1
)].
Сердечно-сосудистые: Симптоматической гипотонии (сообщалось в 0,5% пациентов в США испытаниях) [см. рекомендации и предупреждения ()
5.5
)], обмороки и сердцебиение.
Hematologic: Pancytopenia, гемолитическая анемия и тромбоцитопении. Уменьшается в гемоглобин или уровень гематокрита (низкое значение и сокращение на 5 г/дл или 5%, соответственно) были редкими, 0,4% пациентов, получавших Ramipril самостоятельно и в 1,5% пациентов, получавших Ramipril плюс мочегонное.
Почечных: Острая почечная недостаточность. Некоторые пациентов с гипертонической болезнью без явного существовавшие ранее почечной болезнью разработали несовершеннолетнего, обычно преходящими, увеличение креатинин азота и сыворотке крови мочевины при принятии Ramipril, особенно при Ramipril было параллельно с мочегонное [см. рекомендации и предупреждения ()
5.3
)].
Angioneurotic отек: Angioneurotic отек сообщалось в 0,3% пациентов в клинических испытаниях Ramipril [seeWarnings и меры предосторожности (США
5.1
)].
Желудочно-кишечного тракта: Печеночных неудачи, гепатит, желтуха, панкреатит, боли в животе (иногда с фермента изменений, предложив панкреатита), анорексии, запор, диарея, сухой рта, диспепсии, дисфагия, гастроэнтерит, увеличение слюноотделение и вкус беспорядков.
Dermatologic: Очевидной гиперчувствительность реакций (проявляется крапивница, зуд или сыпь, с или без лихорадка), светочувствительность, пурпура, onycholysis, кожи, pemphigoid, multiforme эритема, токсичных эпидермальный necrolysis и синдром Стивенса - Джонсона.
Neurologic и психиатрических: тревоги, амнезия, конвульсии, депрессия, потеря слуха, бессонница, нервозность, невралгии, невропатии, парестезию, сонного, звон в ушах, тремор, головокружение и видение беспорядков.
Прочее: Как с другими ACE ингибиторов, уже сообщалось комплекс симптомов, которые могут включать позитивные Ана, скорость осадконакопления повышенных эритроцитов, Артралгии/артрит, миалгию, лихорадка, васкулиты, эозинофилия, светочувствительность, сыпь и других кожных проявлений. Кроме того как с другими ACE ингибиторов, эозинофильный пневмониту сообщается.
Другое: Артралгии, артрит, одышка, отек, носовое, импотенции, увеличение потоотделения, недомогание, миалгию и веса получают.
Опыт Postmarketing
В дополнение к побочных реакциях из клинических испытаний поступали редко гипогликемии, сообщили во время Ramipril терапии при пациентам параллельно принимая устные hypoglycemic агентов или инсулина. Причинно-следственная связь неизвестна.
Клинических лабораторных исследований тест
Креатинин и азот мочевины крови: увеличение уровня креатинина, произошло в 1,2% пациентов, получавших Ramipril только и 1,5% пациентов, получающих Ramipril и мочегонное. Увеличение азот мочевины крови, возникновения уровня в 0,5% пациентов, получавших Ramipril самостоятельно и в 3% пациентов, получающих Ramipril с мочегонное. Ни один из этих роста требуется прекращение лечения. Увеличение значения лабораторных чаще встречаются у больных с почечной недостаточностью или эти предварительно обработанные с мочегонное и, основываясь на опыте с другими ACE ингибиторов, ожидается, будет особенно вероятно у больных с почечной артерии стеноз [см. рекомендации и предупреждения ()
5.3
)]. Как Ramipril уменьшается секреции альдостерона, высота сыворотки калия может произойти. Калий добавки и калия щадит диуретики с осторожностью использовать и контролировать пациента по сыворотке калия часто [см. рекомендации и предупреждения ()
5.8
)].
Гемоглобина и уровень гематокрита: уменьшается в гемоглобин или уровень гематокрита (низкое значение и сокращение на 5 г/дл или 5%, соответственно) были редкими, 0,4% пациентов, получавших Ramipril самостоятельно и в 1,5% пациентов, получавших Ramipril плюс мочегонное. Пациенты не США прекращено лечение из-за сокращение гемоглобина или уровень гематокрита.
Другие (причинно-следственной связи неизвестных): клинически важных изменений в стандартных лабораторных испытаний были редко связаны с администрацией Ramipril. Поступало высоте ферментов печени, сыворотка билирубина, мочевой кислоты и глюкозы в крови, как и случаев гипонатриемия и разрозненных инцидентов, лейкопении, эозинофилия и протеинурия. В США испытаниях менее 0,2% пациентов прекращено лечение для лаборатории патологии; все из них были случаи протеинурия или аномальные тесты функции печени.
Наркотиков взаимодействий
Диуретики
Пациентов, диуретики, особенно те, в которых была недавно учреждена терапии диуретиками, могут иногда испытывают чрезмерное снижение артериального давления после начала терапии с Ramipril. Возможность гипотензивное эффектов с помощью Ramipril можно минимизировать путем сокращения или прекращения мочегонное или увеличения потребление соли до начала лечения с Ramipril. Если это невозможно, уменьшите начальную дозу [см. Дозировка И администрации ()
2
)].
Ramipril могут смягчить калия потери, вызванные тиазидные диуретики. Резервирование калия диуретиков (Спиронолактон, amiloride, triamterene и другие) или добавки калия может увеличить риск hyperkalemia. Таким образом если указано использование таких агентов, следить за пациента сыворотка калия часто.
Другие антигипертензивных агенты
Ограниченный опыт в управляемых и неуправляемых испытаниях, сочетая Ramipril с канала блокатор кальция, терапии диуретиками или тройной цикл (бета-блокатор сосудорасширяющее и мочегонное), указывают не необычным наркотиков наркотиков взаимодействий. Другие ACE ингибиторов иметь стаж менее эффект суммирования с адренергическим блокаторы бета, предположительно потому, что оба класса наркотиков понизить кровяное давление, препятствуя частей системы ренин ангиотензин альдостерона.
Комбинация Ramipril и пропранолол свидетельствует не о динамических параметров (артериального давления и пульса).
В исследовании крупных, долгосрочных клиническая эффективность, комбинации telmisartan и Ramipril привели к увеличение случаев клинически важных дисфункции почек (смерть, удвоение сывороточный креатинин, диализ) по сравнению с группами, получать либо наркотиков в одиночку. Таким образом использование telmisartan и Ramipril не рекомендуется [см. двойной блокады (систему ренин-ангиотензин-альдостерона
5.7
)].
Лития
Уровни увеличение сыворотки лития и симптомы отравления лития были зарегистрированы в больных, получающих ACE ингибиторов во время терапии с лития; Таким образом частый мониторинг уровней литий сыворотку рекомендуется. Если используется также мочегонным, риск лития токсичности может быть увеличено.
Золото
Nitritoid реакций (симптомы включают лицевой гиперемию, тошнота, рвота и гипотонии) поступало редко у больных на терапию с инъекционными золотом (натрий ауротиомалат) и сопутствующей терапии ACE ингибиторов, включая Ramipril.
Нестероидные противовоспалительные агенты, включая выборочное ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы-COX-2)
В пациентов пожилого возраста, объем истощены (в том числе на терапии диуретиками), или с скомпрометированных почечная функция coadministration НПВП, включая выборочное ингибиторы COX-2, с ACE ингибиторов, включая Ramipril, может привести к ухудшению почечной функции, включая возможные острой почечной недостаточности. Эти эффекты являются обычно обратимы. Мониторинг почечная функция периодически у больных Ramipril и NSAID терапию.
Антигипертензивный эффект ACE ингибиторов, включая Ramipril, может быть аттенуированных НПВП.
Другие
Ни Ramipril, ни его метаболиты не было установлено взаимодействовать с продовольствия, дигоксин, антациды, фуросемид, циметидин, индометацин и Симвастатин. Coadministration Ramipril и варфарин не влияет отрицательно на anticoagulation последствия последних наркотиков. Кроме того coadministration Ramipril с phenprocoumon не влияет на уровень минимального phenprocoumon или мешать пациентов состояние anticoagulation.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ
Беременность
Беременность категории C (первый триместр) и D (второй и третий триместры) [см. рекомендации и предупреждения ()
5.6
)].
Кормящих матерей
Проглатывание дозе 10 мг один из Ramipril привела к незаметного количество Ramipril и его метаболитов в материнском молоке. Однако поскольку несколько доз может привести к концентрации низких молока, которые не являются предсказуемым с однократным, не следует использовать Ramipril в кормящих матерей.
Детская использования
Безопасность и эффективность в педиатрических больных не было создано. В очень молодых крыс, учитывая одна доза Ramipril был отмечен необратимых почек.
Гериатрические использования
Из общего числа пациентов, которые получили Ramipril в США клинических исследований Ramipril 11,0% были ? 65 лет 0.2% были ? 75 лет. Не общие различия в эффективности и безопасности были обнаружены между этими пациентами и более молодых пациентов и другие сообщения о клинический опыт не выявила различия в ответах пожилых и молодых пациентов, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых людей старшего возраста.
Один Фармакокинетические исследования, проведенного в больнице пожилых пациентов указал, что пиковые уровни Ramiprilat и площадь под кривой концентрация время плазмы (AUC)) для Ramiprilat, выше у пожилых пациентов.
Почечная обесценение
Однодозная Фармакокинетические исследования было проведено в гипертензивные пациенты с различной степенью почек обесценения получил один 10 мг дозу Ramipril. Пациенты были стратифицированных на четыре группы, основанный на первоначальных оценках креатинина разминирования: нормальный (> 80 мл / мин), мягкий обесценение ((40-80 мл/мин), умеренные ухудшение ((15-40 мл/мин) и серьезные нарушения ((< 15 мл / мин). В среднем AUC0-24 ч для Ramiprilat было около 1,7 раза выше, 3.0 раз выше и 3,2 раза выше в группах с мягкий, умеренный и серьезного нарушения почек, соответственно, по сравнению с группой с нормальной функции почек. В целом результаты свидетельствуют о том, скорректировать начальную дозу Ramipril вниз в пациентах с умеренной до тяжелой почечной обесценения.
Overdosage
Устные доз Ramipril у крыс и мышей 10 г/кг до 11 г/кг привели к значительным летальности. В собаках оральных дозы как высокий как 1 г/кг индуцированных только мягкой желудочно-кишечных бедствие. Имеются лишь ограниченные данные о человеческих overdosage. Скорее всего, клинические проявления бы симптомы обусловлены гипотонии.
Лаборатория определения уровни сыворотки Ramipril и его метаболиты не широко доступны, и такие определения, в любом случае, не установленным роль в управлении Ramipril передозировки.
Данные не доступны предложить физиологических маневров (например, маневров для изменения pH мочи), которые могли бы ускорить устранение Ramipril и его метаболитов. Аналогично не известно, который, если таковые имеются, из этих веществ может быть эффективно удаляется из тела, гемодиализа.
Ангиотензин II предположительно может служить конкретным антагонист антидота в параметре Ramipril передозировки, но ангиотензин II по существу недоступна вне от рассеянного научно-исследовательских учреждений. Потому что антигипертензивная эффект Ramipril достигается путем вазодилатацию и эффективного гиповолемии, разумно обращаться Ramipril передозировки путем вливания обычного физраствора.
Ramipril описание
Ramipril является 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic кислоты производным. Это белая или почти белый кристаллический порошок, растворим в полярных органических растворителей и буферизованные водные растворы. Ramipril тает 105 ? C-112 ? C.
Регистрационный номер CAS ? 87333-19-5. Ramipril по химическому зовут (2S, 3aS, 6aS) -1 [(S) - N-[(S) -1-Карбо-3-phenylpropyl] alanyl] octahydrocyclopenta [b] пиррол-2-карбоксильной кислота, 1-этил эфир; Структурная формула является:
C23H32N2O5 М.В 416.5
Ramiprilat, diacid метаболит Ramipril, это ангиотензин сульфгидрильных преобразования ингибитора фермента. Ramipril преобразуется в Ramiprilat печени расщепления Эстер группы.
Ramipril поставляется жесткого корпуса капсулы для перорального, содержащие 2,5 мг, 5 мг и 10 мг Ramipril. Неактивные ингредиенты являются черный оксид железа, желатин, лактоза безводный, pregelatinized крахмал, пропиленгликоль, шеллак, натрия стеарил стеарилфумарат и диоксида титана. Импринтинг чернила могут содержать гидроксид калия. Кроме того оболочку капсулы 2,5 мг содержит желтого оксида железа и красный железоокисный, 5 мг капсула оболочка содержит красный железоокисный и оболочки капсулы 10 мг содержит FD & c синий # 2.
Ramipril - клиническая фармакология
Механизм действия
Ramipril и Ramiprilat позволяют ACE в людях и животных. Ангиотензин преобразования фермент является peptidyl dipeptidase, которая катализирует преобразование ангиотензин I к вазоконстриктора вещество, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секреции альдостерона корой надпочечников. Ингибирование ACE приводит к снижению плазмы ангиотензин II, которая приводит к снижение vasopressor активности и сокращение секреции альдостерона. Последнее снижение может привести к небольшое увеличение калия сыворотки. У больных гипертонической болезнью с нормальной функции почек, с Ramipril только до 56 недель, примерно 4% больных во время суда аномально высоких сыворотки калия и увеличение от базовой линии более чем 0,75 мг-экв/Л, и ни один из пациентов не анормально калия и уменьшение от базовой линии более чем 0,75 мг-экв/л. В том же исследовании примерно 2% пациентов с Ramipril и Гидрохлоротиазид до 56 недель были аномально высокая ценности и увеличение от базовой линии 0,75 мг-экв/л или более; и примерно 2% имели аномально низких значений и уменьшается от базовой линии 0,75 мг-экв/Л или более [см. рекомендации и предупреждения)
5.8
)]. Удаление ангиотензин II отрицательной обратной связи на ренин секреции приводит к увеличению плазмы активности ренин.
Влияние Ramipril на гипертонии, как представляется, по крайней мере отчасти в результате ингибирования ткани и распространение деятельности ACE, сокращая тем самым ангиотензин II формирование в ткани и плазмы.
Ангиотензин преобразования фермента идентичен kininase, фермент, который унижает Брадикинин. Ли повысить уровень Брадикинин, мощным vasopressor пептид, играть роль в терапевтический эффект Ramipril остается разъяснена.
В то время как механизм, через который Ramipril понижает кровяное давление считается главным образом подавление ренин ангиотензин альдостерона системы, Ramipril имеет антигипертензивный эффект даже у больных с низким ренин гипертонии. Хотя Ramipril антигипертензивных в всех гонках учился, пациентов с гипертонической болезнью черный (обычно низкой ренин гипертензивные населения) был артериального давления, снижение ответ монотерапии, хотя и меньшие средние ответ, чем пациенты не черно.
Фармакодинамики
Доз Ramipril 2,5 мг до 20 мг производят около 60% до 80% ингибирование активности ACE 4 часа после дозирования с примерно 40% до 60% ингибирование после 24 часов. Несколько устных дозы Ramipril 2,0 мг или более вызывать плазмы ACE активности падать на более чем 90% 4 часа после дозировки, с более чем 80% ингибирование активности ACE, оставаясь через 24 часа после дозировки. Более длительный эффект даже небольшие многократного предположительно отражает насыщение ACE привязки, которую сайтами, Ramiprilat и относительно медленным релиз от этих сайтов.
Фармакокинетика
Поглощение
После перорального введения Ramipril пик концентрации плазмы (Cmax) Ramipril достигаются в течение 1 часа. Степень поглощения по меньшей мере 50% до 60% и это не под влиянием значительно присутствие пищи в желудочно-кишечного тракта, хотя скорость поглощения уменьшается.
В испытании, в котором вопросы получил Ramipril капсулы или содержимое идентичных капсул растворяться в воде, растворенных в яблочный сок или приостановлено в чепуха уровни сыворотки Ramiprilat не по существу связаны с использования или не использования сопутствующего жидкости или продуктов питания.
Распространение
Разрезание Эстер группы (главным образом в печени) преобразует Ramipril в его активного diacid метаболиты, Ramiprilat. Пиковые концентрации плазмы Ramiprilat достигаются 2-4 часа после приема наркотиков. Связывание белков сыворотки Ramipril составляет около 73% и Ramiprilat около 56%; в пробирке, эти процентные показатели являются независимыми от концентрации в диапазоне 0,01 мкг/мл до 10 мкг/мл.
Метаболизм
Ramipril почти полностью метаболизируется в Ramiprilat, который имеет примерно в 6 раз ACE ингибирующее действие Ramipril, и diketopiperazine Эстер, diketopiperazine кислота и glucuronides Ramipril и Ramiprilat, все из которых являются неактивными.
Плазменная концентрации Ramipril и Ramiprilat увеличить с увеличение дозы, но не являются строго пропорциональной дозой. 24 Часа в сутки АУК для Ramiprilat, то, доза пропорционального за 2,5 мг диапазон дозе 20 мг. Абсолютный bioavailabilities Ramipril и Ramiprilat были 28% и 44%, соответственно, когда 5 мг устной Ramipril в сравнении с же доза Ramipril, учитывая внутривенно.
После дозировки раз в день, устойчивого состояния плазмы концентрации Ramiprilat достигаются четвертой дозы. Статичная концентрации Ramiprilat, несколько выше, чем те, которые видели после первой дозы Ramipril, особенно при малых дозах (2,5 мг), однако разница клинически незначительна.
Плазменная концентрации Ramiprilat снижение образом трехфазных (первоначальный быстрое снижение, явно ликвидации фазы, терминал ликвидации фаза). Первоначальный быстрое снижение, которое представляет распределение препарата в большой периферийные отделения и последующей привязки для плазмы и тканей ACE, имеет период полураспада 2-4 часа. Из-за его мощным привязки к ACE и медленно диссоциации от фермент Ramiprilat показывает два этапа ликвидации. Этап ликвидации явного соответствует разминирования свободных Ramiprilat и имеет период полураспада с 9 до 18 часов. На этапе ликвидации терминала имеет длительный период полураспада (> 50 часов) и вероятно представляет привязку/диссоциации кинетики комплекс Ramiprilat/ACE. Это не способствует накоплению препарата. После многочисленных ежедневных доз Ramipril 5 мг до 10 мг период полураспада Ramiprilat концентрации в пределах терапевтического диапазона был 13 до 17 часов.
У больных с креатинина очистки < 40 mL/min/1.73 м2, пиковые уровни Ramiprilat примерно вдвое, и через уровни могут быть как увеличился в пять раз. В нескольких доз лечения общее воздействие для Ramiprilat (АУК) в этих больных ? 3-4 раза больше, как и у больных с нормальной функции почек, которые получают аналогичных дозах.
У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм Ramipril к Ramiprilat, по-видимому, замедлилось, возможно в связи с сокращением активности печеночных esterases и Ramipril уровнях плазмы в этих больных увеличивается о 3 раза. Пиковые концентрации Ramiprilat у таких пациентов, однако, не отличаются от тех, кто видел по предметам с нормальной функции печени, и воздействие данного дозы на плазмы ACE активность не меняется с печеночной функции.
Экскреция
После перорального Ramipril около 60% исходный препарат и его метаболитов устраняются в моче, и около 40% находится в Кале. Наркотиков в Кале может представлять обеих дискенизия экскреции метаболитов и/или непоглощенной наркотиков, однако не была определена доля дозы, ликвидированы желчи. Менее 2% управляемых дозы восстанавливается в моче как неизменным Ramipril.
Мочевой экскреции Ramipril, Ramiprilat и их метаболитов уменьшается в пациентах с недостатками почечной функции. По сравнению с обычные предметы, больных с креатинина очистки < 40 mL/min/1.73 м2 был высокий пик и корыто Ramiprilat уровнях и немного длиннее время пиковых концентраций.
Nonclinical токсикология
Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия
Было обнаружено никаких свидетельств опухолеобразования эффект, когда Ramipril был передан путем затравки крыс на срок до 24 месяцев при дозах до 500 мг/кг/день или мышам для до 18 месяцев при дозах до 1000 мг/кг/день. (Для обоих видов, эти дозы являются около 200 раз Максимальная рекомендуемая человека доза при сравнении по площади поверхности тела). Не мутагенных активности был обнаружен в Эймсе испытания в бактерий, micronucleus тест в мышей, незапланированные синтеза ДНК в линии клеток человека, или вперед Мутация гена пробирного в линию клеток яичников китайского хомяка. Негативные в Эймсе испытания были также несколько метаболитов и продуктов разложения Ramipril. Исследования на крысах с дозы так велика, как 500 мг/кг/день не производит негативное воздействие на фертильность.
Нет тератогенных эффектов Ramipril были замечены в исследования крыс, кроликов и обезьян Cynomolgus, получавших. На основе площади поверхности тела, использовавшиеся дозы до приблизительно 400 раз (в крыс и обезьян) и 2 раза (в кроликов) доз рекомендованных человека.
Клинические исследования
Гипертензия
Ramipril сравнению с другими ACE ингибиторов, beta-blockers, тиазидные диуретики как монотерапии гипертонии. Это было примерно как эффективным как другие ACE ингибиторов и как Атенолол.
Администрация Ramipril больным с легкой до умеренной гипертензии приводит к уменьшению лежачее и постоянных кровяное давление о той же степени с компенсационными тахикардию. Симптомом постуральной гипотония редко, хотя это может произойти в соли и/или истощены объем [см. рекомендации и предупреждения (пациентов
5.5
)]. Использование Ramipril в сочетании с тиазидные диуретики дает артериального давления, снижение эффекта больше, чем с любой агент самостоятельно.
В однодозная исследований дозами 5 мг до 20 мг Ramipril снижена кровяное давление в течение 1-2 часов, с пик 3-6 часов после дозировки добиться сокращения. Антигипертензивный эффект однократного сохранялась на 24 часа. В более долгосрочной перспективе (4-12 недель) контролируемых исследований раз в день дозах 2,5 мг до 10 мг были похожи их, по снижению лежачее стоящих или систолическое и диастолическое давление крови через 24 часа после дозировки около 6/4 mmHg более чем плацебо. В сопоставлениях пик vs. корыто эффект через эффект представлял около 50-60% пик ответа. В титрования исследования сравнивали разделена (ставок) против обращения qd, разделенных режим был начальник, указав, что для некоторых пациентов, не поддерживается в адекватно антигипертензивный эффект с дозированием раз в день.
В большинстве исследований антигипертензивный эффект Ramipril увеличилось в течение первых нескольких недель повторных измерений. Было показано антигипертензивный эффект Ramipril продолжить в долгосрочной терапии в течение 2 лет. Резкий вывод Ramipril не привело к быстрому росту кровяного давления. Ramipril сравнению с другими ACE ингибиторов, beta-blockers, тиазидные диуретики. Ramipril, примерно, как эффективным как другие ACE ингибиторов и как Атенолол. В белых и чернокожих Гидрохлоротиазид (25 или 50 мг) был значительно более эффективным, чем Ramipril.
Ramipril был менее эффективным в чернокожие чем кавказцев. Эффективность Ramipril не зависит от возраста, пола или веса.
В исследовании исходных под контролем 10 пациентов с мягкой гипертоническая снижение артериального давления сопровождался на 15% больше в почечной кровотока. В здоровых добровольцев клубочковых фильтрации курс был без изменений.
Как поставляется/хранения и обработки
Ramipril капсулы доступны в следующем:
2,5 мг капсулы являются жесткие желатиновые капсулы с легким оранжевый непрозрачный телом и светло-оранжевый прозрачный колпачок, отпечатаны с ?93? и ?7436? на теле и ПСП, заполнены с белым белого порошка с мелких агломераций, в бутылках 100 и 500.
5 мг капсулы жесткий желатиновые капсулы с телом pink непрозрачный и розовых непрозрачной колпак, отпечатаны с ?93? и ?7437? на теле и ПСП, заполнены с белым белого порошка с мелких агломераций, в бутылках 100 и 500.
капсулы 10 мг, жесткий желатиновые капсулы с телом непрозрачный синий порошок и непрозрачный синий порошок колпак, отпечатаны с ?93? и ?7438? на теле и ПСП, заполнены с белым белого порошка с мелких агломераций, в бутылках 100 и 500.
Магазин при 20 ? до 25 ? C (68 ? 77 ? F) [см. USP контролируемых комнатной температуре].
Не включать в плотный, света устойчивы контейнеров, как определено в USP, с ребенком устойчивостью закрытия при необходимости.
Информация для пациентов консультирование
Ангиодистрофия
Ангиодистрофия, включая отек гортани, может происходят редко с лечением с ACE ингибиторов, особенно после первой дозы. Консультировать больных немедленно сообщать о любых признаков или симптомов, предложив ангиодистрофия (отек лица, глаз, губ, или язык или трудность дыхания) и принимать не более наркотиков до тех пор, пока они провели консультации с назначения врача.
Нейтропения
Советуют пациентам сообщать незамедлительно каких-либо признаков инфекции (например, боль в горле, лихорадка), что может быть признаком нейтропения.
Симптомом гипотонии
Информировать пациентов, что бред могут возникать, особенно в первые дни терапии, и следует сообщать. Консультировать больных прекратить Ramipril если происходит Синкопа (обмороки) и последующей деятельности с их поставщиками медицинских услуг.
Информировать пациентов, что недостаточное потребление жидкости или чрезмерное потоотделение, понос или рвота при принятии Ramipril может привести к чрезмерной падения кровяного давления, с же последствиями дурноту и возможных обмороки.
Беременность
Сообщите о последствиях воздействия ACE ингибиторов пациенток репродуктивного возраста во время беременности. Консультировать эти пациенты отчет беременности их врачам как можно скорее.
Hyperkalemia
Консультировать больных не пользоваться соли заменители, содержащие калий без консультаций с их врача.
Изготовленный В Израиле:
TEVA ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОМЫШЛЕННОСТЬ LTD.
Иерусалим, 91010, Израиль
Изготовлена для:
TEVA PHARMACEUTICALS США
Sellersville, ПА 18960
Преподобный G 9/2011
ГЛАВНЫЙ ИНДИКАТОРНАЯ ПАНЕЛЬ
Ramipril капсулы 2,5 мг 500s текст метки
НДЦ 0093-7436-05
Ramipril
Капсулы
2,5 мг
RX только
500 КАПСУЛЫ
TEVA
ГЛАВНЫЙ ИНДИКАТОРНАЯ ПАНЕЛЬ
Ramipril капсулы 5 мг 500s текст метки
НДЦ 0093-7437-05
Ramipril
Капсулы
5 мг
RX только
500 КАПСУЛЫ
TEVA
ГЛАВНЫЙ ИНДИКАТОРНАЯ ПАНЕЛЬ
Ramipril капсулы 10 мг 500s текст метки
НДЦ 0093-7438-05
Ramipril
Капсулы
10 мг
RX только
500 КАПСУЛЫ
TEVA
Ramipril
Ramipril капсула
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
