Лозартана

Общее название: Лозартана калия
Лекарственная форма: таблетки, фильм с покрытием
Таблетки лозартана калия, USP
25 мг, 50 мг и 100 мг

Описание лозартана

Лозартана калия таблетки, USP является антагонистов рецепторов (тип АТ1) ангиотензин II. Лозартана калия,-пептид молекулы, химически охарактеризовать как 2-butyl-4-chloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]imidazole-5-methanol monopotassium соли. Эмпирическая формула C22H22ClKN6O, и ее Структурная формула:

Лозартана калия ? белая кремовый сыпучих кристаллический порошок с молекулярной массой 461.01. Это свободно растворимы в воде, растворим в спирты и слабо растворяется в органических растворителей, таких как Ацетонитрил и метилэтилкетон. Окисление 5-hydroxymethyl группы на кольце имидазол приводит в активный метаболит лозартана.

Лозартана калия доступен в виде таблеток для перорального, содержащие 25 мг, 50 мг или 100 мг лозартана калия и следующие неактивных ингредиентов: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, Пептизированный крахмал, стеарат магния, hypromellose 6 cp, окси пропил целлюлозы, двуокиси титана и воск.

Лозартана калия 25 мг, 50 мг и 100 мг таблетки содержат калия в следующих размерах: 2.12 мг (0,054 мг-экв), 4.24 мг (0.108 мг-экв) и 8,48 мг (0,216 мг-экв), соответственно.

Лозартана - клиническая фармакология

Механизм действия

Ангиотензин II [образованную ангиотензин I в реакция катализируется ангиотензин преобразования фермента (ACE, kininase II)], является мощным вазоконстриктора, основная вазоактивный гормон ренин ангиотензин системы и важным компонентом в патофизиология гипертензии. Он также стимулирует секреции альдостерона корой надпочечников. Лозартана и его основной активный метаболит блокировать вазоконстриктора и альдостерон секретирующие эффекты ангиотензин II, выборочно блокировать привязки ангиотензин II АТ1 рецептором, найдены во многих тканях (например, сосудистая гладкие мышцы, надпочечников). Существует также AT2 рецепторов, найдены во многих тканях, но не известно, ассоциируется с сердечно-сосудистыми гомеостаза. Лозартана и его основной активный метаболит не проявляют какой-либо частичным агонистом деятельности на рецептор АТ1 и имеют гораздо большую близость (около 1000-fold) для АТ1 рецептора чем AT2 рецепторов. В пробирке привязки исследования показывают, что лозартана конкурентные ингибитор АТ1 рецептора. Активный метаболит 10-40 раз сильнее по весу лозартана и представляется обратимы, неконкурентоспособной ингибитора АТ1 рецептора.

Лозартана ни его активного метаболита препятствует ACE (kininase II, фермент, который преобразует ангиотензин I к ангиотензин II и унижает Брадикинин); также они привязку к или блокировать другие рецепторы гормонов или ионных каналов, известно, что важную роль в сердечно-сосудистой системы регулирования.

Фармакокинетика

Общие

Лозартана ? внес активный агент, который претерпевает существенные первого перевал метаболизм цитохрома P450 ферментами. В частности, он преобразуется в активной карбоновые кислоты метаболиты, что отвечает за большую часть ангиотензин II рецепторов антагонизма, после лечения лозартана. Было выявлено лозартана метаболитов в человеческой плазме и мочи. В дополнение к активной карбоновые кислоты метаболиты образуются несколько неактивных метаболитов. После устного и внутривенного администрации 14 C меткой лозартана калия циркулирующих плазмы радиоактивности является ответственность главным образом лозартана и его активного метаболита. В пробирке исследования показывают, что цитохрома P450 2 C 9 и 3A4 участвуют в биотрансформация лозартана его метаболиты. Минимальная преобразование лозартана в активный метаболит (менее 1% по сравнению с 14% дозы в обычные предметы дозы) был замечен в примерно один процент лиц, изучал.

Терминал half-life лозартана составляет около 2 часа и метаболита составляет около 6-9 часов.

Фармакокинетика лозартана и его активный метаболит линейной с устными лозартана дозы до 200 мг и не меняться со временем. Ни лозартана, ни его метаболиты не накапливаются в плазме после неоднократных дозирования раз в день.

После перорального лозартана поглощается хорошо (основанный на поглощение radiolabeled лозартана) и подвергается существенной первого перевал обмен веществ; Системные биодоступность лозартана составляет около 33%. Около 14% устно под дозы лозартана преобразуется в активный метаболит. Средние пиковые концентрации лозартана и его активный метаболит достигнуты в 1 час и в 3-4 часов, соответственно. В то время как максимальная плазменной концентрации лозартана и его активный метаболит приблизительно равны, АУК метаболита примерно 4 раза так велика, что и лозартана. Еды замедляет поглощение лозартана и уменьшает его Cmax, но имеет лишь незначительное воздействие на АУК лозартана или на АУК метаболит (около 10% уменьшилось).

Фармакокинетики лозартана и его активный метаболит были также определены после IV дозы каждого компонента отдельно в здоровых добровольцев. Объем распределения лозартана и активный метаболит составляет около 34 литров и 12 л, соответственно. Общая плазменной очистки лозартана и активный метаболит составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно, с почечных оформление/75 мл/мин и 25 мл/мин, соответственно. После того, как доз лозартана под устно, около 4% дозы из организма без изменений в моче и около 6% из организма в моче как активного метаболита. Дискенизия экскреции способствует ликвидации лозартана и его метаболитов. После устного 14 C меткой лозартана около 35% радиоактивности восстанавливается в моче и около 60% в Кале. После внутривенного введения дозы 14 C меткой лозартана около 45% радиоактивности восстанавливается в моче и около 50% в Кале.

Лозартана и его активный метаболит весьма связаны с белками плазмы, главным образом альбумин, с свободный фракции плазмы крови 1,3% и 0,2%, соответственно. Привязка белков плазмы постоянна в диапазоне концентраций с рекомендуемой дозы. На крысах указания лозартана Гематоэнцефалический барьер плохо, если вообще.

Особых групп населения

Детской: Фармакокинетические параметры после нескольких доз лозартана (средняя доза 0,7 мг/кг, от 0,36 до 0,97 мг/кг) в форме таблеток 25 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 16 лет показаны в таблице 1 ниже. Фармакокинетика лозартана и его активный метаболит в целом аналогичные через изучал возрастные группы и аналогичных исторических Фармакокинетические данным в взрослых. В нижеследующей таблице показаны основные параметры Фармакокинетические у взрослых и детей.

Таблица 1 параметры Фармакокинетические гипертензивные взрослых и детей в возрасте 6-16 после нескольких дозирования

	Взрослые, учитывая 50 мг один раз в день на 7 дней N = 12		В возрасте 6-16 данного 0,7 мг/кг один раз в день на 7 дней N = 25
	Родитель	Активный метаболит	Родитель	Активный метаболит
AUC0-24a(NG·h/ML)	442 ? 173	1685 ? 452	368 ? 169	1866 ? 1076
CMAX (нг/мл)	224 ? 82	212 ? 73	141 ? 88	222 ? 127
B T1/2 (h)	2.1 ? 0,70	7,4 ? 2.4	2.3 ? 0,8	5.6 ? 1,2
C TPEAK (h)	0.9	3.5	2.0	4.1
CLREN (мл/мин)	56 ? 23	20 ? 3	53 ? 33	17 ? 8

aMean ? стандартное отклонение

bHarmonic среднее и стандартное отклонение

cMedian

Биодоступность подвеска формулировка сравнивали с лозартана таблеток в здоровых взрослых. Подвеска и планшетных схожи в их биодоступность в лозартана и активный метаболит (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА Подготовка подвеска ).

Гериатрическая и гендерная проблематика: лозартана фармакокинетике, были расследованы в пожилых людей (65-75 лет) и обоих полов. Плазменная концентрации лозартана и его активный метаболит идентичны пожилых и молодых hypertensives. Плазменной концентрации лозартана были примерно два раза в женской hypertensives как мужской hypertensives, однако концентрации активного метаболита были схожими мужчин и женщин. Корректировка не дозировка является необходимым (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ) .

Гонка: Фармакокинетические различия по признаку расы не изучались (см. также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ , Гонка и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ , Фармакодинамики и клинические эффекты , Снижение риска инсульта , Гонка ).

Почечная недостаточность: После перорального, плазменной концентрации и AUCs лозартана и его активный метаболит увеличиваются на 50-90% больных с легкой (креатинин просвет 50 до 74 мл/мин) или умеренной (креатинин разминирования/30 до 49 мл/мин) почечная недостаточность. В этом исследовании почечных разминирования был сокращен на 55-85% лозартана и его активный метаболит у пациентов с мягкой и умеренной почечной недостаточностью. Лозартана ни его активные метаболиты могут быть удалены гемодиализа. Корректировка не дозировка необходим для больных с почечной обесценения если они не будут истощены тома (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ , Гипотония ? Истощены объем больных и АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Печеночной недостаточности: После в пероральным больных с легкой до умеренной алкогольный цирроз печени, плазменной концентрации лозартана и его активный метаболит были, соответственно, 5- и около 1,7 - раз в молодых мужчин добровольцев. По сравнению с обычные предметы общего объема плазмы разминирования лозартана у больных с печеночной недостаточностью примерно на 50% ниже и устные биодоступность приблизительно 2 - раза выше. Ниже начальной дозы рекомендуется для пациентов с историей печеночных нарушений (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Наркотиков взаимодействий

Лозартана, под 12 дней, не затрагивают фармакокинетики или фармакодинамики однократного варфарин. Лозартана не влияет на фармакокинетику устные или внутривенно дигоксина. Нет никаких Фармакокинетические взаимодействие между лозартана и Гидрохлоротиазид. Coadministration лозартана и Циметидин привело к увеличению около 18% в AUC лозартана, но не влияет на фармакокинетику его активного метаболита. Coadministration лозартана и фенобарбитал привело к сокращению около 20% в AUC лозартана и его активного метаболита. Несколько большего взаимодействия (около 40% снижение в AUC активного метаболита) и около 30% снижение в AUC лозартана сообщается с rifampin. Флуконазол, ингибитор цитохрома P450 2 C 9, АУК активный метаболит сократилась примерно на 40%, но вырос примерно на 70% после многократного АУК лозартана. Преобразование лозартана в своем активном После внутривенного введения не зависит от Кетоконазол, ингибитор P450 3A4. АУК активного метаболита, которую следующие устные лозартана не зависит от эритромицин, еще один ингибитор P450 3A4, но АУК лозартана был увеличен на 30%.

Фармакодинамики и клинические эффекты

Взрослые гипертонии

Лозартана ингибирует pressor эффект ангиотензин II (а также ангиотензин I) настоев. В дозе 100 мг ингибирует pressor эффект около 85% на пике с 25-40% ингибирование сохраняется на 24 часа. Удаление отрицательной обратной связи ангиотензин II приводит к 2 - 3 раза увеличение активности ренин плазмы и последующим ростом ангиотензин II плазменной концентрации у больных гипертонической болезнью. Лозартана не влияет на ответ на Брадикинин, тогда как ACE ингибиторов увеличить отклик на Брадикинин. Альдостерон плазменной концентрации осенью после лозартана администрации. Несмотря на влияние лозартана на секреции альдостерона, было отмечено весьма незначительное воздействие на сыворотки калия.

В исследовании однодозная в нормальных добровольцев, лозартана сказалась не на скорость клубочковых фильтрации, почечная плазмы потока или фильтрации дроби. В нескольких доз исследований у больных гипертонической болезнью нет никаких заметных последствий на системные или почечной простагландина концентрации, голодание триглицериды, всего в холестерин ЛВП или поста концентрации глюкозы. Существует небольшой uricosuric эффект, ведущие к минимальным снижением сыворотки мочевой кислоты (среднее уменьшение < 0,4 мг / дл) во время хроническим оральным.

Антигипертензивных эффекты лозартана калия таблеток были продемонстрированы главным образом в 4 плацебо контролируемых 6 - до 12-недельного исследования дозировок от 10 до 150 мг в день в пациентах с базовой диастолическое кровяное давление 95-115. Исследования позволили сравнения двух доз (50-100 мг/день) как раз в день или два раза в день схем, сравнение, пика и впадины эффектов и сравнения ответов по полу, возрасту и расы. Три дополнительные исследования изучали антигипертензивный эффект лозартана и Гидрохлоротиазид в комбинации.

4 Исследования лозартана монотерапии включает в общей сложности 1075 пациентов, рандомизированных для несколько доз лозартана и 334 с плацебо. Дозы по 10 и 25 мг произведенных некоторый эффект на пик (6 часов после дозировки), но ответы малые и непоследовательных корыто (24 часа). Дозы 50, 100 и 150 мг после ежедневно дали статистически значимые систолического/диастолическое среднее уменьшается в кровяного давления, по сравнению с плацебо в диапазоне 5.5-10.5/3.5-7.5 mmHg, в дозе 150 мг давать не большее воздействие, чем 50-100 мг. два раза в день дозировки-50-100 мг/сутки дал последовательно больших ответов через чем раз в день дозирования в той же общей дозы. Пик (6 часов) эффекты были равномерно, но умеренно, больше, чем корыто эффекты, с соотношением корыто пик систолическое и диастолическое ответы 50-95% и 60-90%, соответственно.

Добавление низкой дозы Гидрохлоротиазид (12,5 мг) до лозартана 50 мг один раз в день привели к сокращению скорректированы плацебо артериального давления 15,5/9.2 mmHg.

Анализ возраста, пола и расы подгруппы больных показали, что, мужчины и женщины и пациенты над и под 65, в целом аналогичные ответы. Лозартана калия был эффективным для снижения кровяного давления, независимо от расы, хотя эффект был несколько меньше в черный больных (обычно низкой ренин населения).

Эффект лозартана существенно присутствует в течение одной недели, но в некоторых исследованиях максимальный эффект произошло в 3-6 недель. В долгосрочных последующих исследований (без управления плацебо) эффект лозартана появилась сохранить на срок до одного года. После резких вывода лозартана нет никакой очевидной отскок эффект. По существу изменений не произошло в средней ЧСС в лозартана лечение больных в контролируемых испытаний.

Детская гипертонии

Антигипертензивный эффект лозартана учился в одном испытании, зачислении 177 педиатрических пациентов с гипертонической болезнью в возрасте 6-16 лет. Дети, весил < 50 кг 2,5, 25 или 50 мг лозартана ежедневно и пациенты, которые ?50 кг, 5, 50 или 100 мг лозартана ежедневно. Дети в группе низкой дозы получили лозартана в формулировке подвески (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА Подготовка подвеска ). Большинство детей были гипертония, связанных с болезнью почек и мочеполовой. Сидел диастолическое кровяное давление (SiDBP) о вступлении в исследовании был выше, чем в 95-й процентиль для пациента по возрасту, полу и высоты. В конце три недели лозартана сокращены систолическое и диастолическое кровяное давление, измеренный в желоб, в зависимости от дозы образом. В целом, две высокие дозы (25-50 мг в пациентах < 50 кг; 50-100 мг в больных ?50 кг) сокращены диастолическое кровяное давление на 5-6 mmHg более чем низкая доза используется (2,5 мг в пациентах < 50 кг; 5 мг в больных ?50 кг). Низкие дозы, соответствует средняя суточная доза 0,07 мг/кг, по-видимому, не предлагают последовательного антигипертензивных эффективности. Когда пациенты были рандомизированными продолжать лозартана при двух больших дозах или плацебо после 3 недель терапии, желоб, диастолическое кровяное давление вырос в больных плацебо между 5 и 7 mmHg более чем пациенты, рандомизированных для продолжения Когда низкая доза лозартана случайно был снят, рост в корыто, диастолическое кровяное давление был же у пациентов, получавших плацебо и в тех, кто постоянно лозартана, снова о том, что низкие дозы не имеют значительных антигипертензивных эффективности. В целом, никаких существенных различий в целом антигипертензивный эффект лозартана были обнаружены при пациенты были проанализированы в соответствии с возрастом (<, ?12 лет) или пола. В то время как в всех расовых подгрупп изучены был сокращен артериальное давление, слишком мало-белые пациентов были зачислены для сравнения доза ответ лозартана в подгруппе-белый.

Снижение риска инсульта:

Снижение лозартана вмешательство для конечной точки в исследовании гипертонии (жизнь) было многонациональных, двойного слепого исследования сравнения лозартана калия и Атенолол 9193 больных гипертонической болезнью с документально ЭКГ левого желудочка гипертрофия. У больных с инфаркта миокарда и инсульта в течение шести месяцев до рандомизации были исключены. Пациенты были рандомизированными получить один раз ежедневно лозартана калия 50 мг или Атенолол 50 мг. Если цель артериального давления (< 140/90 mmHg) не был достигнут, Гидрохлоротиазид (12,5 мг) была добавлена сначала и, при необходимости, дозу лозартана калия или Атенолол затем увеличилась до 100 мг один раз в день. При необходимости, другими методами антигипертензивных лечения (например, увеличение дозы Гидрохлоротиазид терапии до 25 мг или добавления других терапии диуретиками, кальций-кальциевых каналов, alpha-blockers или централизованно Исполняющий обязанности агентов, но не ACE ингибиторов ангиотензин II антагонисты или beta-blockers) были добавлены в схему лечения для достижения цели артериального давления.

Рандомизированных пациентов 4963 (54%) были женщинами и 533 (6%), черный. Средний возраст составлял 67 с 5704 ? (62%) возраст 65. На базовом 1195 (13%) имеют диабет, 1326 (14%) изолирован систолического гипертонии, 1469 (16%) имели ишемической болезни сердца и 728 (8%) имели цереброваскулярных заболеваний. Среднее давление базовые был mmHg 174/98 в обеих группах лечения. Средняя длина последующих мероприятий составляла 4,8 года. В конце обучения или в последний раз перед главной точки 77% в группе относиться с лозартана калия и 73% в группе с Атенолол все еще принимают лекарства исследования. Больных, по-прежнему принимать медикаменты исследования средние дозы лозартана калия и Атенолол были оба около 80 мг/день, и 15% принимать Атенолол или лозартана как монотерапия, в то время как 77% получали Гидрохлоротиазид (при средней дозе 20 мг/день в каждой группе). Снижение кровяного давления, измеренных в корыто аналогичен для обеих групп лечения, но артериальное давление измеряется не на другое время суток. В конце обучения или в последний раз перед главной точки, среднее давление крови были 144.1/81.3 mmHg для группы с лозартана калия и 145.4/80.9 mmHg для группы с Атенолол [разница систолического артериального давления (СПР) 1,3 mmHg был значительные (p < 0,001), то время как разница в 0,4 mmHg диастолического артериального давления (БРФ) не был значительным (p = 0.098)].

Главной точки было первое вхождение сердечно-смерти, некритические инсульта или некритические инфаркта миокарда. У больных с устранимые события остались в суде, таким образом, чтобы было также изучение первых событий каждого типа, даже если он не был первым событием (например, инсульта следующее что первоначальный инфаркта миокарда будет учитываться при анализе инсульта). Лечение с лозартана калия привело к сокращению на 13% (p = 0.021) в риске главной точки, по сравнению с Атенолол группы (см. Рисунок 1 и таблица 2); Эта разница объясняется главным образом воздействия на смертельных и нефатальных инсульта. Лечение с лозартана калия уменьшенный риск инсульта на 25% к Атенолол (p = 0,001) (см. рис. 2 и таблица 2).

Рисунок 1. Каплан-Майер оценки главной точки времени для сердечно-смерть, некритические инсульта или некритические инфаркта миокарда в группах, относились с лозартана калия и Атенолол. Уменьшения риска корректируется для базовых Framingham риска счёт и уровень электрокардиографические гипертрофия левого желудочка.

Рисунок 2. Каплан-Майер оценки времени фатальной/некритические инсульта в группах, относились с лозартана калия и Атенолол. Уменьшения риска корректируется для базовых Framingham риска счёт и уровень электрокардиографические гипертрофия левого желудочка.

В таблице 2 показаны результаты для основной составной конечной точки и отдельные конечные точки. Главной точки было первое вхождение инсульт, инфаркт миокарда или сердечно-смерти, анализируется с использованием подхода намерения лечить (МТС). Таблица показывает количество событий для каждого компонента двумя различными способами. Компоненты главной точки (как первого события) подсчитывает только те события, которые определяют первичной конечной точке, в то время как вторичные конечные точки рассчитывать все первого события определенного типа, ли они предшествует другой тип события.

Таблица 2 случаев первичной конечной точки событий

	Лозартана калия		Атенолол		Риск Reduction?	95% C.l.	p значение
	N (%)	Ставка *	N (%)	Ставка *
Главной составной точки	508 (11)	23.8	588 (13)	27.9	13%	2% до 23 %	0.021
Компоненты основной составной конечной точки (как первого события)
Инсульт (nonfatal?)	209 (5)		286 (6)
Инфаркт миокарда (nonfatal?)	174 (4)		168 (4)
Сердечно-сосудистой смертности	125 (3)		134 (3)
Вторичные конечные точки (в любое время в исследовании)
Инсульт (Неустранимая/некритические)	232 (5)	10.8	309 (7)	14.5	25%	11% до 37 %	0.001
Инфаркт миокарда (Неустранимая/некритические)	198 (4)	9.2	188 (4)	8.7	-7%	-13% до 12 %	0.491
Сердечно-сосудистой смертности	204 (4)	9.2	234 (5)	10.6	11%	-7% до 27 %	0.206
За счет CHD	125 (3)	5.6	124 (3)	5.6	-3%	-32% до 20 %	0.839
За счет инсульта	40 (1)	1.8	62 (1)	2.8	35%	4% до 67 %	0.032
Others?	39 (1)	1.8	48 (1)	2.2	16%	-28% до 45 %	0.411
* Цена за 1000 пациент летнего наблюдения вверх
? Поправкой на оценку риска Framingham базовых и уровня электрокардиографические гипертрофия левого желудочка
? Первый отчет о событии, в некоторых случаях пациент умер впоследствии к событию
? Смерти из-за сердечной недостаточности, -сердечно сосудистых заболеваний, легочная эмболия или сердечно-причины не инсульта или ишемической болезни сердца

Хотя исследование жизни благоприятствования лозартана калия более Атенолол в главной точки (p = 0.021), этот результат от одного исследования и, следовательно, менее убедительными, чем разница между лозартана калия и плацебо. Хотя не измеряется непосредственно, разница между лозартана калия и плацебо убедительных, потому что есть доказательства того, что Атенолол сам по себе является эффективным (против плацебо) в сокращении сердечно-сосудистых событий, включая ход, у больных гипертонической болезнью.

Другие клинические конечные точки исследования жизни были: общая смертность, госпитализация для сердечной недостаточности или стенокардии, коронарная или периферийных реваскуляризация процедур и реанимируемые остановки сердца. Было не значительных различий в ставках этих конечных точек между группами лозартана калия и Атенолол.

Для главной точки и обводки, эффекты лозартана калия в пациента подгруппах, определяемых возраста, пола, расы и наличия или отсутствия изолированных систолического гипертензии (ISH) диабет и истории сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) показаны на рисунке 3. Анализ подгрупп может быть сложно интерпретировать и не известно ли они представляют правда различия или шанс, эффекты.

Рисунок 3 первичной конечной точки Events? в рамках демографических подгрупп

Гонка:

В исследовании жизни черный пациентов с Атенолол были более низкого риска испытывают главной составной точки, по сравнению с черным пациентов с лозартана калия. В подгруппе чернокожих пациентов (n = 533; 6% жизни исследования пациентов), были 29 основных конечных точек среди 263 больных на Атенолол (11%, 26 на 1000 пациентов лет) и 46 основным среди пациентов, 270% (17%, 42 на 1000 пациентов лет) на лозартана калия. Этот вывод невозможно объяснить исходя из различий в популяциях отличный расы или на любых диспропорций между группами лечения. Кроме того снижение артериального давления в обеих группах лечения согласуются между черным и не черно пациентов. Учитывая трудности в толковании подмножество различия в крупных испытаний, он не может быть известен ли наблюдаемое различие является результатом случайности. Однако, исследование жизни предусматривает никаких доказательств того, что преимущества лозартана калия на снижение риска сердечно-сосудистых в гипертензивные больных с гипертрофией левого желудочка применяются к черный пациентов.

Показания и использование для лозартана

Гипертензия

Лозартана калия таблеток, USP указывается для лечения гипертензии. Он может использоваться отдельно или в сочетании с другими антигипертензивных агентами, включая диуретики.

У больных гипертонической болезнью с левого желудочка гипертрофия

Лозартана калия таблеток, USP указывается для снижения риска инсульта у пациентов с гипертонией и гипертрофия левого желудочка, однако есть свидетельства того, что это преимущество не распространяется на чернокожих пациентов. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ , Гонка и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ , Фармакодинамики и клинические эффекты , Снижение риска инсульта , Гонка . )

Противопоказания

Лозартана калия таблеток, USP противопоказан пациентам сверхчувствительные ни к какому компоненту этого продукта.

Предупреждения

Плода/неонатальной заболеваемости и смертности

Препараты, которые действуют непосредственно на систему ренин ангиотензин может вызвать плода и новорожденного заболеваемости и смерти, когда беременным женщинам. Несколько десятков случаев было зарегистрировано в мировой литературе у пациентов, которые принимали ангиотензин преобразования ингибиторами фермента. При обнаружении беременности, лозартана калия таблеток следует как можно скорее прекратить.

Использование лекарств, которые действуют непосредственно на систему ренин ангиотензин при втором и третьем триместрах беременности была связана с плода и новорожденного травмы, включая гипотонии, гипоплазия новорожденных черепа, Анурия, обратимой или необратимого почечной недостаточности и смерти. Олигогидрамнион сообщается также, предположительно связанные с уменьшением плода почечной функции; олигогидрамнион в этой обстановке была связана с конечностей плода контрактуры, черепно-лицевых деформаций и развития гипоплазии лёгких. Преждевременные роды, внутриутробного роста плода и артериальный проток также поступало, хотя не ясно, являются ли эти случаи за счет воздействия на препарат.

Эти неблагоприятные последствия, как представляется, не привели к внутриутробных наркотиков воздействия, что был ограниченным в первом триместре.

Следует так сообщил матери, чьи зародышей и плодов подвергаются антагонистов рецепторов ангиотензин II только в первом триместре. Тем не менее когда пациенты забеременеть, врачи должны иметь пациента как можно скорее прекратить использование лозартана калия таблеток.

Редко (вероятно реже, чем один раз в каждые 1000 беременностей), будут найдены альтернативы антагонистов рецепторов ангиотензин II. В этих редких случаях матерей должны уведомляться о потенциальной опасности для их плодов, и последовательный ультразвуковых обследований следует выполнять оценить интраамниальной среды.

Если олигогидрамнион, лозартана калия таблетки должны быть прекращены, если только не считается жизненно для матери. Сокращение нагрузочного тестирования (КНТ), тест стресс (НСТ) или биофизические профилирования (BPP) может оказаться уместным, в зависимости от недели беременности. Пациенты и врачи должны осознавать, однако, что олигогидрамнион могут отсутствовать до после того, как получили необратимые повреждения плода.

У детей с истории воздействие in utero антагонистов рецепторов ангиотензин II следует внимательно наблюдала гипотонии, олигурия и hyperkalemia. Если олигурия, внимание должны быть направлены на поддержку артериального давления и почек перфузии. Как средства обращения вспять гипотензии и/или замены больных почечной функции могут потребоваться обменное переливание крови или диализ.

Лозартана калия было показано негативного эффекта в Крыса плода и новорожденных, включая снижение веса, задержки развития физической и поведенческих, смертности и почек токсичности. За исключением новорожденных весом получить (что отразилось в дозах, 10 мг/кг/день), доз, связанных с этими эффектами превысил 25 мг/кг/день (примерно три раза Максимальная рекомендуемая человеческого дозе 100 мг на основе мг/м2). Эти результаты объясняются воздействием наркотиков в конце беременности и в период лактации. Значительные уровни лозартана и его активный метаболит были показаны в присутствовать крыса плода плазмы в конце беременности и крыса молоке.

Гипотония ? Истощены объем больных

У пациентов, intravascularly объем истощены (например, те лечили диуретики), симптоматической гипотония может произойти после начала терапии с лозартана калия. Эти условия должны быть исправлены до отправления лозартана калия таблеток или ниже начальной дозы должны использоваться (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Меры предосторожности

Общие

Гиперчувствительность: ангиодистрофия.

См. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ , Опыт постмаркетингового .

Нарушение функции печени

Основываясь на Фармакокинетические данных, которые подтверждают значительно возросли плазменной концентрации лозартана в принципиальной больных, следует рассматривать более низкие дозы для пациентов с нарушениями функции печени (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Фармакокинетика ).

Нарушение функции почек

За который препятствует систему ренин ангиотензин альдостерон, изменения в почечной функции были зарегистрированы в подверженных лиц с лозартана калия; у некоторых больных эти изменения в почечной функции были обратимой после прекращения терапии.

В пациентах, чьи почечная функция может зависеть от активности ренин ангиотензин альдостерона системы (например, больных с тяжелой сердечной недостаточности), лечение с ангиотензин преобразования ингибиторами фермента ассоциируется с олигурия и/или прогрессивной азотемия и (редко) с острой почечной недостаточности и/или смерти. С лозартана калия поступили сходные результаты.

В исследованиях ACE ингибиторов в пациентах с односторонним или двусторонним почечной артерии стеноза было зарегистрировано увеличение в сыворотке крови или креатинина мочевины азота (АМК). Подобные эффекты было зарегистрировано с лозартана калия; в некоторых больных эти эффекты были обратимой после прекращения терапии.

Электролитный дисбаланс

Электролит диспропорции являются общими у больных с почечной нарушениями, с или без диабета и должны быть рассмотрены.

Информация для пациентов

Больных беременности: женщина детородного возраста следует рассказал о последствиях второго-третьего триместра воздействия наркотиков этот акт на систему ренин ангиотензин, и они должны также сказали, что эти последствия, по-видимому, не привели к внутриутробных наркотиков воздействия, что был ограниченным в первом триместре. Эти больные следует просить отчет беременности их врачам как можно скорее.

Калий добавки: Пациент получает лозартана калия таблетки должно быть сказано, не использовать добавки калия или соли заменяет содержащие калий без консультации врача назначения (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ , Наркотиков взаимодействий ).

Наркотиков взаимодействий: Не значительных наркотиков-Фармакокинетические взаимодействиях были найдены в исследованиях взаимодействия с Гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, Циметидин и фенобарбитала. Rifampin, метаболизирующих метаболизма наркотиков, сокращение концентрации лозартана и его активный метаболит. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ , Наркотиков взаимодействий .) В организме человека были изучены два ингибиторы P450 3A4. Кетоконазол не влияет на преобразование лозартана в активный метаболит после внутривенного введения лозартана и эритромицин не имеет клинически значимого силы после перорального. Флуконазол, ингибитор P450 2 C 9, снизилась концентрация активного метаболита и повышением концентрации лозартана. Фармакодинамических последствия использование лозартана и ингибиторы P450 2 C 9 не были изучены. Было показано, что субъекты, не перерабатывать лозартана активный метаболит иметь конкретный, редких дефекты цитохрома P450 2 C 9. Эти данные указывают на то, что преобразование лозартана в активный метаболит посредничестве прежде всего P450 2 C 9 и не P450 3A4.

Как с другими препаратами, которые блокируют ангиотензин II или его последствия, одновременно использовать резервирование калия диуретиков (, Спиронолактон, triamterene, amiloride), добавки калия или соли заменители, содержащие калия может привести к увеличению в сыворотке калия.

Литий: Как и в случае с другими препаратами, которые влияют на содержание натрия, литий экскреции может быть уменьшена. Таким образом уровни сыворотки литий следует осуществлять тщательный контроль за если литиевые соли формуле с ангиотензин II антагонистов рецепторов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDS) включая выборочный циклооксигеназы-2 Inhibitors(COX-2Inhibitors): В пациентов пожилого возраста, объем истощены (в том числе на терапии диуретиками), или с скомпрометированных почечная функция совместное управление NSAIDS, включая выборочный-COX-2 ингибиторы, с ангиотензин II антагонистов рецепторов (включая лозартана) может привести к ухудшению почечной функции, включая возможные острой почечной недостаточности. Эти эффекты являются обычно обратимы. Мониторинг почечная функция периодически у больных, получающих лозартана и NSAID терапию.

Антигипертензивный эффект ангиотензин II антагонистов рецепторов, включая лозартана может быть аттенуированных НПВП, включая выборочное ингибиторы COX-2.

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Лозартана калия не был канцерогенных, когда на максимально допустимое доз для крыс и мышей на 105 и 92 недели, соответственно. Самок крыс, учитывая высокие дозы (270 мг/кг/сутки) был несколько выше заболеваемость поджелудочной acinar аденома. Максимально допустимое дозы (270 мг/кг/день в организме крыс, 200 мг/кг/день в мышах) предусматривал системного воздействия лозартана и его фармакологически активный метаболит, которые были примерно 160 - и 90-раз (крысы) и - 30 - и 15-раз (мыши) облучения человека 50 кг, учитывая 100 мг в день.

Лозартана калия был негативным в микробной мутагенеза и V-79 клеток млекопитающих мутагенеза анализов и in vitro щелочной elution и in vitro и in vivo хромосомные аберрации анализов. Кроме того активный метаболит показали никаких признаков генотоксичности в микробной мутагенеза, in vitro щелочной elution и анализов в пробирке хромосомные аберрации.

Фертильность и репродуктивное производительности не были затронуты в ходе исследований с самцов крысы, с учетом устных доз лозартана калия до примерно 150 мг/кг/день. Администрация уровней токсичных дозировка в женщинах (300/200 мг/кг/сутки) был связан с значительным (p < 0.05) уменьшение числа корпусы жёлтый/женщин, имплантанты/женщин и живого плода/женщин на клинический. На 100 мг/кг/сутки наблюдалось только снижение числа корпусы жёлтый/женщин. Связь этих выводов для лечения наркомании является неопределенной, поскольку не было никакого эффекта на этих уровнях дозы на имплантаты/беременных женщин, процент post-implantation потери или живых животных/помет на родов. В nonpregnant крыс, которым скармливались дозы в 135 мг/кг/день за 7 дней, системного воздействия (AUCs) для лозартана и его активный метаболит были примерно 66 и 26 раз, экспозиции, достигнутые в человеке при максимальной рекомендовал человеческого суточная доза (100 мг).

Беременность

Беременность категории C (первый триместр) и D (второй и третий триместры). См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ , Плода/неонатальной заболеваемости и смертности .

Кормящих матерей

Не известно ли лозартана из организма в материнском молоке, но значительные уровни лозартана и его активный метаболит были показаны присутствовать в молоке крыса. Из возможности неблагоприятного воздействия на кормящих ребенка следует принять решение прекратить медсестер или отказаться от наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.

Детская использования

Эффекты антигипертензивных лозартана калия были установлены в педиатрических больных гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 16 лет. Не существует данных о влиянии лозартана калия на кровяное давление в педиатрических больных в возрасте 6 или в педиатрических больных с клубочковых фильтрации скорость < 30 mL/min/1.73 м2 (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ , Фармакокинетика , Особых групп населения и Фармакодинамики и клинические эффекты и АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ).

Гериатрические использования

Из общего числа пациентов, получающих лозартана калия в контролируемых клинических исследованиях гипертензии, 391 пациентов (19%), 65 лет и старше, в то время как 37 больных ((2%) составляли 75 лет и старше. В контролируемые клинические исследования для уменьшения комбинированные риска сердечно-сосудистых смерти, инсульта и инфаркта миокарда в гипертонической болезнью, пациентов с левого желудочка гипертрофия, 2857 больных (62%) 65 лет и старше, в то время как 808 пациентов (18%) были 75 лет и старше. Не общие различия в эффективности и безопасности были обнаружены между этими пациентами и более молодых пациентов, но нельзя исключать возможность повысить чувствительность некоторых людей старшего возраста.

Гонка

В исследовании жизни черный пациентов с гипертонией и гипертрофия левого желудочка имели более низкий риск инсульта на Атенолол чем на лозартана калия. Учитывая трудности в толковании подмножество различия в крупных испытаний, он не может быть известен ли наблюдаемое различие является результатом случайности. Однако исследование жизни не представила доказательства того, что преимущества лозартана калия на снижение риска сердечно-сосудистых событий у больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка применяются к черный пациентов. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ , Фармакодинамики и клинические эффекты ; Снижение риска инсульта . )

Побочные реакции

Гипертензия

Лозартана калия проанализировала для обеспечения безопасности в более чем 3300 взрослых пациентов, лечение гипертонической и 4058 больных/предметы общего. Более чем 1200 пациентов была оказана помощь для более чем 6 месяцев и более чем 800 более одного года. В общем лечение с лозартана калия был хорошую переносимость. Общие масштабы негативного опыта с лозартана калия был похож на плацебо.

В контролируемых клинических испытаний прекращение лечения за счет клинических негативного опыта требуется в 2.3% пациентов с лозартана калия и 3,7% пациентов, учитывая плацебо.

Следующей таблице неблагоприятных событий основана на четыре 6 - до 12-недельного, плацебо контролируемых испытаний с участием более 1000 больных на различных доз (10-150 мг) лозартана и более 300 пациентов, учитывая плацебо. Все дозы лозартана сгруппированы потому, что ни один из побочных эффектов, по-видимому, иметь частоту дозы. Неблагоприятные опыт сообщила ?1% пациентов с лозартана калия и более часто, чем плацебо показаны в таблице ниже.

	Лозартана (n = 1075) Заболеваемость %	Плацебо (n = 334) Заболеваемость %
Опорно-двигательного аппарата Спазмы мышц Боль, обратно Боль, нога	1 2 1	0 1 0
Нервной системы/психиатрической Головокружение	3	2
Респираторные Заторы, носовые Инфекции верхних дыхательных путей Синусит	2 8 1	1 7 0

Следующие неблагоприятные события также сообщалось в размере 1% или более в пациентов с лозартана, но как или чаще, в группе плацебо: астения/усталость, отек/отек, боли в животе, боль в груди, тошнота, головная боль, фарингит, диарея, диспепсия, миалгию, бессонница, кашель, синус расстройства.

Неблагоприятные события произошло примерно тем же ставкам в мужчин и женщин, пожилых и молодых больных и пациентов, черный и не черно.

Пациент с известная гиперчувствительность аспирин и пенициллин, когда с лозартана калия, выведены из исследования, припухлость губ и веки и лицевой сыпь, как ангиодистрофия, который вернулся в нормальной 5 дней после терапии было прекращено.

Поверхностный пилинг пальмы и гемолиз сообщалось в одной теме.

В дополнение к выше неблагоприятные события, потенциально важные события, которые произошли по крайней мере двух пациентов/предметов подвергается лозартана или других неблагоприятных событий, которые произошли в < 1% пациентов в клинических исследованиях, перечислены ниже. Не может быть определено, ли эти события были каузально связаны с лозартана: тело в целом: лицевой отек, лихорадка, пребывания в ортостатических эффекты, обмороки; Сердечно-сосудистой системы: стенокардия, второй степени А.В. блок, CVA, гипотонии, инфаркт миокарда, включая фибрилляции, сердцебиение, синус брадикардии, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляции желудочков; аритмии Пищеварительной: анорексия, запор, стоматологические боли, сухой рта, метеоризм, гастрит, рвота; Hematologic: анемия; Метаболические: подагра; Опорно-двигательного аппарата: вооружать боли, хип боли, совместные отеки, коленного боль, костно-мышечной боли, лопатку боль, жесткость, Артралгии, артрит, fibromyalgia, мышечная слабость; Нервной системы/психиатрической: тревога, тревожное расстройство, атаксии, путаница, мечтаю аномалий, hypesthesia, снижение либидо, ухудшение памяти, мигрень, нервозность, парестезию периферической невропатии, панического расстройства, расстройства сна, сонного, тремор, головокружение; Дыхательная: одышка, бронхит, глотке дискомфорта, носовое, ринит, респираторных перегруженности; Кожа: облысение, дерматит, сухой кожи, ecchymosis, эритема, промывка, светочувствительность, зуд, сыпь, потливость, крапивницы; Особые чувства: помутнение зрения, сожжение/жало в глаз, конъюнктивит, извращение вкуса, шум в ушах, снижение остроты зрения; Urogenital: импотенция, nocturia, мочевыделительной частоты, инфекции мочевыводящих путей.

Стойкие сухой кашель (с уровнем нескольких процентов) был связан с использованием ACE-ингибитор и на практике может быть причиной прекращения терапии ACE-ингибитор. Два перспективных, параллельно группа, двойного слепого, рандомизированных, контролируемые испытания были проведены оценить эффекты лозартана на частоту кашля у больных гипертонической болезнью испытавшие кашель при получении ACE-ингибитор терапии. Пациенты, которые имеют типичный ACE-ингибитор кашель когда с lisinopril, чьи кашель исчез плацебо, были рандомизированы в лозартана 50 мг, lisinopril 20 мг или либо плацебо (одно исследование, n = 97) или 25 мг Гидрохлоротиазид (n = 135). Double-blind лечения период длился до 8 недель. Ниже показан случаев кашель.

Исследование 1?	HCTZ	Лозартана	Lisinopril
Кашель	25%	17%	69%
Исследование 2??	Плацебо	Лозартана	Lisinopril
Кашель	35%	Медицинские новости по теме: Losartan - Лосартан При инфаркте миокарда внутрибольничная смертность выше у женщин