Taxol

Общее название: Паклитаксел
Лекарственная форма: раствор для инъекций, решение
Taxol ? (паклитаксел) ИНЪЕКЦИЯ
(Включена информация для пациентов)

Описание Taxol

Taxol (паклитаксел) инъекции является четкой, бесцветные слегка желтый вязкой решения. Она поставляется в неводных решения, предназначенные для разбавления с подходящей парентерального жидкости до внутривенных инфузий. Taxol доступен в 30 мг (5 мл), 100 мг (16,7 мл) и 300 мг (50 мл) multidose флаконов. Каждый мл стерильного раствора nonpyrogenic содержит 6 мг паклитаксел, 527 мг очищенного Cremophor ?-Эль-(polyoxyethylated касторовое масло) и 49,7% (v/v) обезвоживания спирта, USP.

* Эль Cremophor ? является зарегистрированным товарным знаком BASF Aktiengesellschaft.
Cremophor ?-Эль-Далее очищенный Bristol-Myers Squibb компании патентованного процесса перед его использованием.

Паклитаксел является натуральным продуктом с противоопухолевой активностью. Taxol (паклитаксел) получить через Полусинтетическое процесс от Тис ягодный. Химическое название для Паклитаксел является 13-эфира с (2R, 3S) - N - 5?,20-Epoxy-1,2?,4,7?,10?,13?-hexahydroxytax-11-en-9-one 4,10 диацетат 2-бензоат бензоил-3-phenylisoserine.

Паклитаксел имеет следующие Структурная формула:

Паклитаксел ? белая белого кристаллического порошка с эмпирическая формула C47H51NO14 и молекулярной массой 853.9. Это очень липофильных, не растворим в воде и тает на вокруг 216?217 ? C.

Taxol - клиническая фармакология

Паклитаксел ? Роман antimicrotubule агент, который способствует Ассамблея микротрубочек от тубулина димеров и стабилизирует микротрубочек путем предотвращения деполимеризации. Эта стабильность приводит ингибирование нормального динамической реорганизации микротрубочек сети, которая имеет существенно важное значение для жизненно важных межфазного и митотического клеточных функций. Кроме того паклитаксел побуждает аномальные массивами или ?связки? микротрубочек во всем клеточного цикла и несколько астры микротрубочек во время митоза.

После внутривенного введения Taxol паклитаксел плазменной концентрации снизилась в двухфазных образом. Первоначальный быстрое снижение представляет распределение в периферийные отделения и ликвидации этого препарата. На более поздней стадии обусловлено, в частности, относительно медленный измеряем паклитаксел из периферийные отделения.

Фармакокинетические параметры паклитаксел, после 3 - и 24-часовой настоев Taxol на дозы на уровне 135 и 175 мг/м2 определяются на этапе 3 рандомизированных учиться у больных раком яичников и кратко излагаются в таблице ниже.

ТАБЛИЦА 1

Cmax = максимальная концентрация плазмы
AUC(0-?) = площадь под плазменной концентрации время от времени 0 до бесконечности
ЦПТ = разрешение всего тела
КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРОВ ? СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ
Доза (мг/м2)	Инфузионный Длительность (д)	N (больных)	Cmax (нг/мл)	AUC(0-?) (ng?h/мл)	T-ПОЛОВИНА (h)	ЦПТ (Л/час/м2)
135	24	2	195	6300	52.7	21.7
175	24	4	365	7993	15.7	23.8
135	3	7	2170	7952	13.1	17.7
175	3	5	3650	15007	20.2	12.2

Она появилась, с 24-часовой вливание Taxol, увеличение дозы (135 (мг/м2 vs 175 мг/м2) на 30% увеличить Cmax на 87%, в то время как AUC(0-?) оставалась пропорциональной. Однако с 3-часовой вливания, на 30%, увеличение дозы, Cmax и AUC(0-?) были увеличены на 68% и 89%, соответственно. Очевидно, что объем распределения на устойчивом состоянии, с 24-часовой вливания Taxol, варьировались от 227 до 688 Л/м2, указывающий обширные extravascular распространение и/или тканей связывание паклитаксела средняя.

Фармакокинетика паклитаксел также оценивались в взрослых раковых больных, получавших доз в 15 до 135 мг/м2 предоставленной инфузий 1-часовой (n = 15), 30 до 275 мг/м2 предоставленной настоек-6-часовой (n = 36) и 200-275 мг/м2 предоставленной настоек-24-часовой (n = 54) в стадии 1 и 2 исследования. Значения для ЦПТ и объем распределения согласуются с выводами, содержащимися в исследовании этапа 3. Фармакокинетика Taxol больных СПИДом саркома Капоши не изучены.

В пробирке исследования привязки к человеческой сыворотке белка, с помощью паклитаксел концентрации от 0,1 до 50 мкг/мл, указывают на то, что между 89-98% наркотиков связано; наличие Циметидин, ранитидин, дексаметазон или Димедрол не влияет на привязку белков паклитаксела.

После внутривенного введения 15 до 275 мг/м2 доз Taxol как 1-, 6- или 24-часовой настоек, средние значения для кумулятивного мочеполовых восстановления неизменным наркотиков, варьировались от 1,3% до 12,6% от дозы, указывая обширные не почечных разминирования. У 5 больных под 225 или 250 мг/м2 дозы radiolabeled Taxol как 3-часовой вливания, а среднее 71% радиоактивности было выведено в виде в Кале в течение 120 часов, и было восстановлено 14% в моче. Общее восстановление варьировались от 56% до 101% дозы радиоактивности. Паклитаксел представлял среднее 5% управляемых радиоактивности, восстановлен в Кале, тогда как метаболиты, преимущественно 6?-hydroxypaclitaxel, баланс. In vitro исследований с человеческой микросом печени и фрагменты тканей показал что паклитаксел был метаболизируется главным образом для 6?-hydroxypaclitaxel Изоферменты цитохрома P450 CYP2C8; и 2 небольших метаболитов, 3 ' p-hydroxypaclitaxel и 6?, 3 ' р-dihydroxypaclitaxel путем CYP3A4. В количество агентов (Кетоконазол, Верапамил, диазепам, Хинидин, дексаметазон, циклоспорина, тенипозид, этопозид и винкристин) препятствует метаболизм паклитаксел в 6?-hydroxypaclitaxel, но используются концентрации превышали те in vivo следующих обычных терапевтических доз. Тестостерон, 17?-этинилэстрадиола, ретиноевая кислота и кверцетин, конкретные ингибитора CYP2C8, также препятствует формированию 6?-hydroxypaclitaxel в пробирке. Фармакокинетика паклитаксел также могут быть изменены in vivo из взаимодействий с соединениями, которые являются субстратами, индукторов или ингибиторы CYP2C8 и/или CYP3A4. (См. Меры предосторожности: Наркотиков взаимодействий .)

Распоряжение и токсичность инфузия 3-часовой паклитаксел были оценены 35 больных с различной степенью печеночной функции. Относительно у больных с нормальной билирубина, воздействие паклитаксел плазмы в пациентах с ненормальным сыворотки билирубина ?2 раз верхний предел нормальный (ULN) под 175 мг/м2 была увеличена, но без явного увеличения частоты или степень токсичности. У 5 больных с сыворотки билирубина > 2 раза ULN, было статистически незначимые учащение случаев тяжелой миелосуппрессия, даже на снижение дозы (110 мг/м2), но не наблюдаемое увеличение экспозиции плазмы. (См. Меры предосторожности: печени и АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .) Эффект дисфункции почек на рассмотрении паклитаксел не изучался.

Возможные взаимодействия с одновременно управляемых препаратов паклитаксела формально не расследовались.

Клинические исследования

Карциномы яичников

Данные первой строки

Безопасность и эффективность Taxol следуют цисплатин у больных с передовых раком яичников и не ранее химиотерапии испытания оценивали в 2, этап 3 многоцентровых рандомизированных, контролируемые. В междепутатской исследования под руководством Европейской организации исследований и лечения рака, с участием скандинавской группы NOCOVA, Национальный институт рака Канады и шотландской группы, 680 пациентов с IIB?C стадии, III или IV болезнью (оптимально или не оптимально debulked) получил либо Taxol 175 мг/м2 infused более 3 часов, после чего цисплатин 75 мг/м2 (ТС) или Циклофосфамид 750 мг/м2, после чего цисплатин 75 мг/м2 (Cc) для средней 6 курсов. Хотя протокол позволил далее терапии, только 15% получил обоих препаратов для 9 и более курсов. В ходе исследования, проведенного гинекологической онкологии группы (ГОК), 410 больных с заболеванием Stage III или IV (> 1 см остаточного заболевания после постановки Лапаротомия или отдаленных метастазов) получил либо Taxol 135 мг/м2 infused свыше 24 затем цисплатин 75 мг/м2 или Циклофосфамид 750 мг/м2, после чего цисплатин 75 мг/м2 на 6 курсах.

В обоих исследованиях пациентов с Taxol (паклитаксел) в сочетании с цисплатин был значительно выше ответов, больше времени на его развитие и длительное время выживания, по сравнению со стандартной терапии. Эти различия были также значительные по подмножество пациентов в Интергруппы с оптимально debulked заболевания, хотя это исследование не было полностью питание для подмножества анализирует) ТАБЛИЦЫ 2А и 2B ). Каплан-Майер выживания кривые для каждого исследования показаны на РИСУНКИ 1 и 2 .

ТАБЛИЦА 2A

Taxol доза в мг/м2/инфузия продолжительность в часах; Циклофосфамид и цисплатин доз в мг/м2.
b среди пациентов с измеримыми болезнью.
c Unstratified Intergroup исследования, стратифицированных для изучения Гог-111.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ В ИССЛЕДОВАНИЯХ КАРЦИНОМЫ ЯИЧНИКОВ-ТЕХНИЧЕСКОЕ ФАЗА 3
	Интергруппа (оптимально debulked подмножество)			ГОГ-111
	T175/3a C75 (n = 218)		C750a C75 (n = 227)	T135/24a C75 (n = 196)		C750a C75 (n = 214)
? Клинические Responseb	(n = 153)		(n = 153)	(n = 113)		(n = 127)
-ставка (%)	58		43	62		48
-p-valuec		0.016			0.04
? Время прогрессии
? Медиана (в месяцах)	13.2		9.9	16.6		13.0
-p-valuec		0.0060			0.0008
? c опасности соотношение (HR)		0.76			0.70
? 95% CIc		0.62?0.92			0.56?0.86
? Выживания
? Медиана (в месяцах)	29.5		21.9	35.5		24.2
-p-valuec		0.0057			0.0002
? об опасности ratioc		0.73			0.64
? 95% CIc		0.58?0.91			0.50?0.81

ТАБЛИЦА 2B

Taxol доза в мг/м2/инфузия продолжительность в часах; Циклофосфамид и цисплатин доз в мг/м2.
b среди пациентов с измеримыми болезнью.
c Unstratified.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ В МЕЖДЕПУТАТСКОЙ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАЗЫ 3 ПЕРВОЙ ЛИНИИ КАРЦИНОМЫ ЯИЧНИКОВ
	T175/3a C75 (n = 342)		C750a C75 (n = 338)
? Клинические Responseb	(n = 162)		(n = 161)
-ставка (%)	59		45
-p-valuec		0.014
? Время прогрессии
? Медиана (в месяцах)	15.3		11.5
-p-valuec		0.0005
? об опасности ratioc		0.74
? 95% CIc		0.63?0.88
? Выживания
? Медиана (в месяцах)	35.6		25.9
-p-valuec		0.0016
? об опасности ratioc		0.73
? 95% CIc		0.60?0.89

РИСУНОК 1
ВЫЖИВАНИЕ: Cc против Tc (МЕЖДЕПУТАТСКОЙ)

РИСУНОК 2
ВЫЖИВАНИЕ: Cc против Tc (Гог-111)

Профиль нежелательных событий для пациентов, получавших Taxol в сочетании с цисплатин в этих исследованиях соответствует качественно для совместного анализа данных от 812 пациентов с сингл агента Taxol в 10 клинических исследований. Эти неблагоприятные события и неблагоприятных событий от этапа 3 Карциномы яичников первой линии исследований описаны в разделе ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ в виде таблицы) ТАБЛИЦЫ 10 и 11 ) и описательной форме.

Второй линии данных

Данные из 5, фазы 1 и 2 клинических исследований (189 больных), мультицентровое рандомизированное исследование этап 3 (407 больных), а также промежуточный анализ данных по более чем 300 пациентов в центр программы направления лечения использовались в поддержку использования Taxol у больных, которые не обеспечили первоначальные или последующих химиотерапии для метастатической карциномы яичника. Два исследования 2 фазы (92 больных) использовали первоначальная доза от 135 до 170 мг/м2 у большинства пациентов (> 90%) управляет более чем 24 часа непрерывной инфузии. Ответ ставки в этих 2 исследования были 22% (95% ДИ, исходными %) и 30% (95% ДИ, 18?46%) в общей сложности 6 полных и 18 частичные ответы в 92 пациентов. Средняя продолжительность общей реакции в этих 2 исследования, измеренная от первого дня лечения был 7,2 (диапазон, 3.5?15.8 месяцев) до 7,5 месяцев (диапазон, 5.3?17.4 месяцев), соответственно. Средний выживания был 8.1 (диапазон, 0.2?36.7 месяцев) до 15,9 месяцев (диапазон, месяцев).

Этап 3 исследование bifactorial дизайн и сравнивали эффективность и безопасность Taxol (паклитаксел), управляемых на 2 разных дозах (135 или 175 мг/м2) и графики (инфузия 3 - или 24-часовой). Общий уровень ответов 407 пациентов составил 16,2% (95% ДИ, 12.8?20.2%), с 6 полных и 60 частичные ответы. Продолжительность реакции, измеренная от первого дня лечения составила 8,3 месяцев (диапазон, 3.2?21.6 месяцев). Среднее время прогрессии составлял 3,7 месяцев (диапазон, 0.1 + 25,1 + месяцев). Средний выживания был 11,5 месяцев (диапазон, 0,2 до 26,3 + месяцев).

Количество ответов, средний выживания и медиана времени прогрессии 4 оружия приведены в следующей таблице.

ТАБЛИЦА 3

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НА ЭТАПЕ 3 ВТОРОЙ ЛИНИИ ЯИЧНИКОВ КАРЦИНОМА ИССЛЕДОВАНИЕ
	175/3 (n = 96)	175/24 (n = 106)	135/3 (n = 99)	135/24 (n = 106)
? Ответ
-ставка (%)	14.6	21.7	15.2	13.2
? 95% Доверительный интервал	(8.5?23.6)	(14.5?31.0)	(9.0?24.1)	(7.7?21.5)
? Время прогрессии
? Медиана (в месяцах)	4.4	4.2	3.4	2.8
? 95% Доверительный интервал	(3.0?5.6)	(3.5?5.1)	(2.8?4.2)	(1.9?4.0)
? Выживания
? Медиана (в месяцах)	11.5	11.8	13.1	10.7
? 95% Доверительный интервал	(8.4?14.4)	(8.9?14.6)	(9.1?14.6)	(8.1?13.6)

Анализы были исполнены в соответствии с планом, дизайн исследования bifactorial, указанных в протоколе, путем сравнения 2 дозы (135 или 175 мг/м2) независимо от расписания (3-24 часа) и 2 таблицы независимо от дозы. Пациентов, получавших дозы 175 мг/м2 был ответ оценить же, для тех, кто получает 135 мг/м2 доза: 18% против 14% (p = 0,28). Никакой разницы в количество ответов было обнаружено при сравнении 3 часа с настоя-24-часовой: 15% против 17% (p = 0,50). Пациентов, получавших дозы 175 мг/м2 Taxol имел более длительное время прогрессирование чем те, которые получают дозу 135 мг/м2: медиана 4.2 сравнению с 3.1 месяцев (p = 0.03). Среднее время прогрессии для пациентов, получающих 3-часовой против настоя-24-часовой был 4.0 месяцев и 3,7 месяцев, соответственно. Средний выживания составила 11,6 месяца пациентов, получавших дозы 175 мг/м2 Taxol и 11.0 месяца в пациентов, получавших дозы 135 мг/м2 (p = 0.92). Средний выживания составлял 11,7 месяцев для пациентов, получавших вливание Taxol и 11,2 месяца для пациентов, получавших 24-часовой вливания (p = 0,91). Эти статистические анализы следует подходить с осторожностью из-сделал несколько сравнений.

Taxol оставался активным у пациентов, которые были разработаны сопротивление платины содержащих терапия (определяемой как прогрессии во время на, или опухоли рецидива опухоли в течение 6 месяцев от завершения-платина содержащих препаратов) с ответ 14% в исследовании фазы 3 и 31% в стадии 1 и 2 клинических исследований.

Профиль нежелательных событий в этом исследовании фазы 3 соответствует для совместного анализа данных от 812 пациентов в 10 клинических исследований. Эти неблагоприятные события и неблагоприятных событий из исследования 3 фазы второй линии Карциномы яичников описаны в разделе ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ в виде таблицы) ТАБЛИЦЫ 10 и 12 ) и описательной форме.

Результаты этого рандомизированного исследования поддерживают использование Taxol в дозах от 135 до 175 мг/м2, ведении внутривенная инфузия 3 часа. Же доз 24-часовой инфузия были более токсичных. Однако это исследование было недостаточные полномочия определять ли особое дозы и график производства выше эффективность.

Карцинома груди

Адъювантная терапия

Этап 3 междепутатской исследование (рак и лейкемии группа B [CALGB], Восточной кооператива онкология группы [ECOG], Северная Центральная группа по лечению рака [NCCTG] и юго-западе онкология группы [SWOG]) рандомизированное 3170 больных с Карцинома груди узлом положительных адъювантной терапии с Taxol или не дальнейших химиотерапии, после 4 курса доксорубицин и Циклофосфамид (AC). Этот multicenter судебного разбирательства было проведено в женщин с гистологически позитивные лимфатические узлы после мастэктомии или сегментарная мастэктомия и узловой вскрытие. Исследование факторного 3 x 2 был разработан оценить эффективность и безопасность 3 разных дозах доксорубицин (A) и оценить эффект добавления Taxol под после завершения терапии переменного тока. После стратификация для количество позитивных лимфатических узлов (1-3, 4-9, или 10 +), пациенты были рандомизированы для получения Циклофосфамид в дозе 600 мг/м2 и доксорубицина на дозах либо 60 мг/м2 (на 1 день), 75 мг/м2 2 разделить дозы на дни 1 и 2), или 90 мг/м2 (в 2 разделенных дозах на дни 1 и 2 с профилактической поддержки Г-КСФ и ципрофлоксацин) каждые 3 недели для 4 курсов и либо Taxol 175 мг/м2 как инфузия 3 часа каждые 3 недели для 4 дополнительные курсы или не дополнительных химиотерапии. Пациенты, чьи опухоли были позитивными были получить последующие тамоксифен лечение (20 мг в день в течение 5 лет); пациентов, получавших ранее сегментарная mastectomies для изучения были получить облучение груди после восстановления от связанных с обращения токсичность.

В то время текущего анализа средний последующей деятельности был 30,1 месяцев. 2066 Пациентов, которые были гормон рецептор позитивного 93% получил тамоксифен. Основной анализ безвирусного выживания и общего выживания используется многомерный Кокс моделей, включающих Taxol администрации, доксорубицин дозы, количество позитивных лимфатические узлы, размера опухоли, менопаузы статусом и статусом рецептора эстрогена как факторы. Основываясь на модели для безвирусного выживания, больных, получающих переменного тока, после чего Taxol было сокращение на 22% риска рецидивов заболевания по сравнению с пациентами, рандомизированных для переменного тока только (коэффициент опасности [HR] = 0,78, 95% ДИ, 0.67?0.91 p = 0.0022). Они также провели 26% снижение риска смерти (HR = 0,74, 95% ДИ, 0.60?0.92 p = 0,0065). Безвирусного выживания и общее выживание p значения не были скорректированы для временного анализа. Показаны кривые Каплан-Майер РИСУНКИ 3 и 4 . Увеличение дозы доксорубицин выше чем 60 мг/м2 был не влияет на безвирусного выживания или общего выживания.

РИСУНОК 3
БЕЗВИРУСНОГО ВЫЖИВАНИЯ: AC ПРОТИВ AC + T

РИСУНОК 4
ВЫЖИВАНИЕ: AC ПРОТИВ AC + T

Подмножество анализы. Были рассмотрены подмножеств, определяемой переменными известных прогностических значение в адъювантной карцинома молочной железы, включая количество позитивных лимфатические узлы, размера опухоли, гормон рецептора статус и менопаузы статус. Такой анализ следует толковать с осторожностью, как наиболее безопасный вывод является общий результат исследования. В целом снижение опасности аналогичного общего сокращения был замечен с Taxol (паклитаксел) для свободных от заболевания и общего выживания во всех крупных подмножеств с одним исключением; у больных с опухолями рецептор положительным имели небольшие сокращения в опасности (HR = 0.92) для безвирусного выживания с Taxol чем другие группы. Результаты анализов подмножество показаны в ТАБЛИЦА 4 .

ТАБЛИЦА 4

Положительный для рецепторами эстрогена и прогестерона.
b отрицательной или недостающие для эстроген и прогестерон рецепторов (оба пропавших без вести: n = 15).
ПОДМНОЖЕСТВО АНАЛИЗ-ИССЛЕДОВАНИЕ КАРЦИНОМА ГРУДИ АДЪЮВАНТОВ
		Безвирусного выживания		Общая выживания
Пациента подмножество	? из Пациентам	? из Рецидивы	Коэффициент риска (95% ДИ)	? из Случаи смерти	Коэффициент риска (95% ДИ)
? ? Позитивные узлов
1-3	1449	221	0.72 (0.55?0.94)	107	0.76 (0.52?1.12)
4-9	1310	274	0.78 (0.61?0.99)	148	0.66 (0.47?0.91)
10+	360	129	0.93 (0.66?1.31)	87	0.90 (0.59?1.36)
? Опухоли размер (см)
?2	1096	153	0.79 (0.57?1.08)	67	0.73 (0.45?1.18)
> 2 и ?5	1611	358	0.79 (0.64?0.97)	201	0.74 (0.56?0.98)
> 5	397	111	0.75 (0.51?1.08)	72	0.73 (0.46?1.16)
? Климактерический статус
Pre	1929	374	0.83 (0.67?1.01)	187	0.72 (0.54?0.97)
Поместить	1183	250	0.73 (0.57?0.93)	155	0.77 (0.56?1.06)
? Статус рецептор
Positivea	2066	293	0.92 (0.73?1.16)	126	0.83 (0.59?1.18)
Негативный/Unknownb	1055	331	0.68 (0.55?0.85)	216	0.71 (0.54?0.93)

Эти анализы в подгруппах ретроспективная свидетельствуют о том, что положительный эффект Taxol (паклитаксел) четко установлена в подгруппе рецептор отрицательные, но преимущество рецептор положительным больных еще не ясно. Что касается менопаузы статуса преимуществом Taxol является последовательное (см. ТАБЛИЦА 4 и 5-8 ЦИФР).

РИСУНОК 5
БЕЗВИРУСНОГО ВЫЖИВАНИЕ-РЕЦЕПТОР СТАТУС НЕГАТИВНЫЙ/НЕИЗВЕСТНО
ПЕРЕМЕННОГО ТОКА И AC + T

РИСУНОК 6
БЕЗВИРУСНОГО ВЫЖИВАНИЕ-РЕЦЕПТОР СТАТУС ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ
ПЕРЕМЕННОГО ТОКА И AC + T

РИСУНОК 7
БЕЗВИРУСНОГО ВЫЖИВАНИЯ ? PREMENOPAUSAL
ПЕРЕМЕННОГО ТОКА И AC + T

РИСУНОК 8
БЕЗВИРУСНОГО ВЫЖИВАНИЯ ? ПОСТМЕНОПАУЗЕ
ПЕРЕМЕННОГО ТОКА И AC + T

Профиль нежелательных событий для пациентов, получавших Taxol после для переменного тока соответствует в пуле анализе данных (812) пациентов ТАБЛИЦА 10 ) с одним агентом Taxol в 10 клинических исследований. Эти побочные эффекты описаны в разделе ПОБОЧНЫХ реакции в виде таблицы) ТАБЛИЦЫ 10 и 13 ) и описательной форме.

После неудачи первоначальной химиотерапии

Данные из 83 пациентов, накопленные в 3, Фаза 2 открытым метки исследования и 471 пациентов, поступил в 3 фазы рандомизированного исследования были доступны для поддержки использования Taxol у больных с метастатическим молочной железы.

Фаза 2 исследования открытым Метки: два исследования были проведены в 53 ранее пациентов с максимум 1 ранее химиотерапевтических препаратов. Taxol управлялся в этих 2 исследованиях как 24-часовой вливания в первоначальной дозы 250 мг/м2 (с поддержкой Г-КСФ) или 200 мг/м2. Доля ответивших 57% (95% ДИ, 37?75%) и 52% (95% ДИ, 32?72%), соответственно. Третья фаза 2 исследование было проведено в широко предварительно обработанные больных, которые не антрациклиновый терапии и которые получили как минимум 2 химиотерапии схем для лечении метастатической болезни. Доза Taxol был 24-часовой настой с поддержкой Г-КСФ 200 мг/м2. Девять из 30 пациентов достигли частичного ответа, составляет 30% (95% ДИ, числу %).

Этап 3 рандомизированное исследование: этот multicenter судебного разбирательства было проведено в пациентов с 1 или 2 схемы химиотерапии. Пациенты были рандомизированы для получения Taxol (паклитаксел) в дозе 175 мг/м2 или 135 мг/м2, как 3-часовой инфузия. В 471 больных поступил 60% симптомами болезни с недостатками производительности статусом в исследование, а 73% интуитивным метастазов. Эти пациенты не было ранее химиотерапии в параметре адъювантов (30%), метастатической параметр (39%), или оба (31%). Шестьдесят семь процентов пациентов ранее подвергался антрациклины и 23% из них были болезни, считается устойчивы к этому классу агентов.

Общий показатель ответов для 454 анализу больных был 26% (95% ДИ, 22?30%), с 17 полных и 99 частичные ответы. Средний срок ответа, измеренная от первого дня обращения, был 8.1 месяцев (диапазон, 3.4?18.1+ месяцев). В целом для 471 больных, среднее время прогрессии. 3,5 месяца (диапазон, 0.03?17.1 месяцев) Средний выживания составлял 11,7 месяцев (диапазон, 0?18.9 месяцев).

Количество ответов, средний выживания и медиана времени прогрессии 2 оружия приведены в следующей таблице.

ТАБЛИЦА 5

ЭФФЕКТИВНОСТЬ В РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ОТКАЗА ОТ ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ХИМИОТЕРАПИЯ ИЛИ В ТЕЧЕНИЕ 6 МЕСЯЦЕВ АДЪЮВАНТОВ ХИМИОТЕРАПИИ
	175/3 (n = 235)		135/3 (n = 236)
? Ответ
-ставка (%)	28		22
-p значение		0.135
? Время прогрессии
? Медиана (в месяцах)	4.2		3.0
-p значение		0.027
? Выживания
? Медиана (в месяцах)	11.7		10.5
-p значение		0.321

Профиль нежелательных событий пациентов, которые получили Taxol сингл агента в третий этап исследования был в соответствии с этим для совместного анализа данных от 812 пациентов в 10 клинических исследований. Эти неблагоприятные события и неблагоприятных событий из исследования Карцинома груди этапа 3 описаны в разделе ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ в виде таблицы) ТАБЛИЦЫ 10 и 14 ) и описательной форме.

-Малые карцинома клетки легких (НМРЛ)

В фазе 3 открытым метки рандомизированное исследование, проведенное по ECOG 599 пациентов были рандомизированы в Taxol (T) 135 мг/м2 в 24-часовой вливания в сочетании с цисплатин (c) 75 мг/м2, Taxol (T) 250 мг/м2 в 24-часовой вливания в сочетании с цисплатин (c) 75 мг/м2 с поддержкой Г-КСФ или цисплатин (c) 75 мг/м2 на 1 день, а затем Этопозид (VP) 100 мг/м2 на дни 1, 2 и 3 (управления).

Ответ ставки, средний время прогрессии, средний выживания и выживания 1 год приведены в таблице ниже. Сообщения о p значения не были скорректированы для нескольких сравнений. Было статистически значимых различий, пользу каждой из Taxol плюс цисплатин оружия для ответов и время для прогрессии опухоли. Нет никакого статистически значимого различия в области выживания между Taxol плюс цисплатин руку и цисплатин плюс Этопозид руку.

ТАБЛИЦА 6

Этопозид (VP) 100 мг/м2 находился под IV дни 1, 2 и 3.
b по сравнению цисплатин/Этопозид.
ПАРАМЕТРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ В ИССЛЕДОВАНИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ НМРЛ ФАЗА 3
	T135/24 C75 (n = 198)	T250/24 C75 (n = 201)	VP100a C75 (n = 200)
? Ответ
-ставка (%)	25	23	12
-p-valueb	0.001	< 0,001
? Время прогрессии
? Медиана (в месяцах)	4.3	4.9	2.7
-p-valueb	0.05	0.004
? Выживания
? Медиана (в месяцах)	9.3	10.0	7.4
-p-valueb	0.12	0.08
? 1 Год выживания
? процент больных	36	40	32

В исследовании ECOG функциональной оценки от рака терапии-лёгких (факт-L) вопросник был 7 подшкал, которые измерить субъективные оценки лечения. 7 Конкретных симптомов рака лёгких управления благоприятствования Taxol 135 мг/м2/24 часа плюс цисплатин руку, по сравнению с цисплатин/Этопозид руку. Для всех прочих факторов не было никакой разницы в группах лечения.

Профиль нежелательных событий для пациентов, получавших Taxol в сочетании с цисплатин в настоящем исследовании в целом соответствует для совместного анализа данных от 812 пациентов с сингл агента Taxol в 10 клинических исследований. Эти неблагоприятные события и неблагоприятных событий от этапа 3 первой линии НМРЛ исследования описаны в разделе ПОБОЧНЫХ реакции в виде таблицы) ТАБЛИЦЫ 10 и 15 ) и описательной форме.

Связанных со СПИДом саркома Капоши

Данные исследований открытым метки 2, Фаза 2 поддерживают использование Taxol (паклитаксел) как второй линии терапии у больных СПИДом саркома Капоши. Пятьдесят девять из 85 пациентов, обучающихся в этих исследованиях ранее получил системной терапии, включая интерферона альфа (32%), DaunoXome ? (31%), DOXIL ? (2%) и доксорубицином, содержащие химиотерапии (42%), с (64% получив ранее антрациклины. Восемьдесят пять процентов предварительно обработанные пациентов продвинулась на, или не могут терпеть ранее системной терапии.

DaunoXome ? является зарегистрированным товарным знаком Gilead Sciences, Inc.
DOXIL ? является охраняемым товарным знаком корпорации ALZA.

В исследовании CA139-174, пациенты получили Taxol на 135 мг/м2 в 3-х часовой инфузия каждые 3 недели (предполагаемой доза интенсивности 45 мг/м2/неделя). Если было отмечено, не ограничивая доза токсичны, пациенты были получать мг/м2 155 и 175 мг/м2 в последующих курсах. Гемопоэтических факторы роста не должны были использоваться изначально. В исследовании CA139-281, пациенты получили Taxol на 100 мг/м2 в 3-х часовой инфузия каждые 2 недели (предполагаемой доза интенсивности 50 мг/м2/неделя). В этом исследовании пациенты могут получать гемопоэтических факторы роста до начала терапии Taxol, или эта поддержка должна инициироваться как указано; доза Taxol не был увеличен. Интенсивности дозы Taxol, используемых в этой терпеливого населения был ниже, чем интенсивности дозы, рекомендованные для других твердых опухолей.

Все пациенты были широко распространенные и бедных риска заболевания. Применяя АКТГ, постановка критерии для пациентов с ранее системной терапии, 93% бедных риск для степени заболевания (T1), 88% имели СД4 < 200 клеток/мм3 (I1) и 97% имели плохой риска, учитывая их системных заболеваний (S1).

Всех пациентов в исследование CA139-174 имели статус производительности Карновского 80 или 90 в базовых данных; в исследовании CA139-281, насчитывалось 26 (46%) пациентов с Карновского производительности статус 70 или хуже на базисе.

ТАБЛИЦА 7

СТЕПЕНЬ БОЛЕЗНИ В ИССЛЕДОВАНИЕ Процент больных
	Ранее Системная терапия (n = 59)
Висцеральная ? отек ? устные ? кожного	42
Отек или лимфатические узлы ? устные ? кожного	41
Устные ? кожного	10
Только cutaneous	7

Хотя интенсивность планируемого дозы в 2 исследования было немного другой (45 мг/м2/неделя в исследование CA139-174) и 50 мг/м2/неделя в исследование CA139-281, поставленные дозы интенсивности. 38-39 мг/м2/неделя в обоих исследованиях же дальности (20-24 до 51?61)

Эффективность

Эффективность Taxol оценивалась путем оценки кожные опухоли ответ в соответствии с поправками АКТГ критериями и путем поиска доказательств клинические преимущества у больных в 6 областях симптомов и/или условия, которые обычно связанные с СПИДом саркома Капоши.

Кожные опухоли ответ (с поправками критерии АКТГ)

Объективные реагирования составил 59% (95% ДИ, 46?72%) (35 59 пациентов) у больных с ранее системной терапии. Кожные реакции главным образом были определены как сведение из более чем 50% ранее поднятых поражений.

ТАБЛИЦА 8

В ЦЕЛОМ ЛУЧШИЙ ОТВЕТ (С ПОПРАВКАМИ КРИТЕРИИ АКТГ) Процент больных
	Ранее Системная терапия (n = 59)
Полный ответ	3
Частичный ответ	56
Стабильная болезнь	29
Прогрессия	8
Ранней смерти/токсичность	3

Среднее время на ответ 8.1 недели и средний срок ответа от первого дня лечения 10.4 месяцев (95% ДИ, 7.0?11.0 месяцев) для больных, которые ранее получали системной терапии. Среднее время прогрессии было 6,2 месяца (95% ДИ, 4.6?8.7 месяцев).

Дополнительные клинические преимущества

Большинство данных на пациентов выгоды были оценены ретроспективно (планы для такого анализа не были включены в протоколы исследования). Тем не менее клинического описания и фотографии отметил очевидные преимущества в некоторых пациентов, включая улучшение легочной функции у пациентов с легочной участия, улучшение прохождение, разрешение язвы и уменьшение обезболивающее потребностей больных с саркома Капоши (KS) с участием ноги и разрешению лицевых травм и отек в пациентах с KS, с участием лица, конечностей и гениталии.

Безопасность

Нежелательных событий профиля Taxol ведении пациентам с ВИЧ заболевания и бедных рисков связанных со СПИДом саркома Капоши аналогичен обычно видели в пуле анализа данных от 812 больных с твердый опухолями. Эти неблагоприятные события и неблагоприятных событий из исследования второй линии саркома Капоши Фаза 2 описаны в разделе ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ в виде таблицы) ТАБЛИЦЫ 10 и 16 ) и описательной форме. Однако, в этом пациента населения подавленным, рекомендуется снижение интенсивности дозы Taxol и благоприятной терапии, включая гемопоэтических факторы роста у больных с тяжелой нейтропения. Больные СПИДом саркома Капоши могут иметь более суровые гематологические токсичность чем пациентов с твердый опухолями.

Показания и использование для Taxol

Taxol указывается как первой линии и последующей терапии для лечения передовых карциномы яичника. Как первой линии терапии в сочетании с цисплатин указывается Taxol.

Taxol указывается для адъювантов лечения рака молочной железы узлов позитивных, ведении последовательно для стандартных доксорубицин содержащие комбинацию химиотерапии. В клинических испытаний было в целом благоприятный эффект на свободной от болезней и в целом выживаемость в общей численности населения пациентов с опухолями рецептор положительным и отрицательным рецептор, однако пользу конкретно свидетельствуют имеющиеся данные (средний последующие 30 месяцев) только у больных с опухолями отрицательным рецептора эстрогена и прогестерона. (См. Клинические исследования: Карцинома груди .)

Taxol указывается для лечения рака молочной железы после провала комбинации химиотерапии для метастатической болезни или рецидивов в течение 6 месяцев химиотерапии адъювантов. Ранее терапии следовало бы включить антрациклиновый если клинически противопоказано.

Taxol, в сочетании с цисплатин, указывается на первой линии лечение немелкоклеточного рака легких у пациентов, которые не являются кандидатами на потенциально лечебной хирургии и/или радиационной терапии.

Taxol указывается для лечения связанных со СПИДом саркома Капоши второго эшелона.

Противопоказания

Taxol противопоказан пациентам, которые имеют историю реакций гиперчувствительности Taxol или другие наркотики, сформулированных в Эль Cremophor ? (polyoxyethylated касторовое масло).

Taxol не должны использоваться в пациентов с твердый опухолями базовых нейтрофильных пунктам из < 1500 клеток/мм3 или больных СПИДом саркома Капоши с базовой линией нейтрофилом из < 1000 клеток/мм3.

Предупреждения

Анафилаксия и тяжелой гиперчувствительность реакции характерно одышке и требующие лечения гипотонии, ангиодистрофия и обобщенных крапивница имели место в 2-4% пациентов, получающих Taxol в клинических испытаниях. В больных несмотря на Премедикация произошли фатальной реакций. Все пациенты должны предварительной с кортикостероидов, Димедрол и H2 антагонисты. (См. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .) Пациенты испытывают серьезные гиперчувствительность реакция Taxol не быть rechallenged с наркотиками.

Супрессию костного мозга (главным образом нейтропения) зависит от дозы и токсичность дозы ограничения. Нейтрофильных nadirs произошло на этом средний 11 дней. Taxol не должно осуществляться для пациентов с базовой нейтрофильных пунктам менее 1500 клеток/мм3 (< 1000 клеток/мм3 для пациентов с KS). Частый мониторинг счетчиков крови следует принимать во время лечения Taxol. Пациентам не следует перевозимым с последующими циклами Taxol до тех пор, пока нейтрофилы восстановить до уровня > 1500 клеток/мм3 (> 1000 клеток/мм3 для пациентов с KS) и тромбоциты восстановить до уровня > 100,000 клеток/мм3.

Суровые проводимости аномалии были задокументированы в < 1% пациентов во время Taxol терапии и в некоторых случаях, требующих размещения кардиостимулятор. Если пациенты значительные проводимости аномалии во время Taxol вливания, должно осуществляться соответствующие терапии и непрерывного мониторинга сердечной должны выполняться во время последующих терапии с Taxol.

Беременность

Taxol может нанести вред плода при ведении для беременной женщины. Администрация паклитаксел в период organogenesis для кроликов в дозах 3,0 мг/кг/день (около 0,2 ежедневных Максимальная рекомендуемая человека доза на основе мг/м2) вызвало эмбриона и фетотоксичности, как указано внутриутробной смертности, увеличение resorptions и увеличение случаев смерти плода. Было также отмечено материнской токсичности при такой дозировке. Нет тератогенных эффектов были замечены на 1,0 мг/кг/сутки (около 1/15 ежедневных максимума рекомендуется человека дозы на основе мг/м2); тератогенных потенциал не может быть оценена при больших дозах за счет обширных смертность плода.

Существует никаких адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Если Taxol используется во время беременности, или если пациент становится беременной при получении этот препарат, пациент должен быть ознакомлены потенциальную опасность для плода. Женщины деторождения потенциал следует рекомендовать избегать беременности.

Меры предосторожности

Контакт неразбавленной концентрат с пластифицированной поливинилхлорид (ПВХ) оборудования или устройств, используемых для подготовки решений для инфузии не рекомендуется. Для пациентов минимизации пластификатор ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат], которые могут выщелачиваться из ПВХ инфузия мешки или наборов, разреженных Taxol решений предпочтительно должны храниться в бутылках (стекла, полипропилен) или пластиковые мешки (полипропилен, Полиолефиновые) и через полиэтиленовой подкладкой администрации наборов.

Taxol должно осуществляться через фильтр в линии с микропористый мембраны, не больше, чем 0,22 мкм. Использование фильтров устройств, таких как фильтры ? АЙВЕКС-2, которые включать короткие впускных и выпускных отверстий с ПВХ покрытием труб не привело к значительным выщелачивания ДЭГФ.

АЙВЕКС-2 ? является зарегистрированным товарным знаком Millipore Corporation.

Наркотиков взаимодействий

В испытании фазы 1, с использованием эскалации дозы Taxol (110?200 мг/м2) и цисплатин (50 или 75 мг/м2) как последовательные вливаний миелосуппрессия был более глубокие, когда Taxol было дано после цисплатин чем с альтернативной последовательности (например, Taxol до цисплатин). Фармакокинетические данные из этих пациентов продемонстрировал снижение паклитаксел разминирование примерно 33% когда Taxol осуществлялось после цисплатин.

Метаболизм Taxol катализирует цитохрома P450 изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Когда Taxol параллельно осуществляется с известными субстратов (например, мидазолам, Буспирон, felodipine, lovastatin, eletriptan, Силденафил, Симвастатин и триазолам), ингибиторы, (например, атазанавир, кларитромицин, Индинавир, итраконазол, Кетоконазол, nefazodone, Нелфинавир, ритонавир, Саквинавир и Телитромицин) и индукторов (например, rifampin и Карбамазепин) CYP3A4 следует соблюдать осторожность. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .)

Следует также проявлять осторожность при Taxol осуществляется одновременно с известными субстратов (например, repaglinide и Росиглитазон), ингибиторы (например, gemfibrozil) и индукторов (например, rifampin) CYP2C8. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .)

Потенциальные взаимодействия между Taxol, субстрат CYP3A4 и ингибиторы протеазы (ритонавир, Саквинавир, Индинавир и нельфинавир), которые являются субстратами и/или ингибиторы CYP3A4, не проводилась в клинических испытаниях.

В литературе предлагают что плазменных уровней доксорубицин (и его активный метаболит doxorubicinol) может быть увеличена при использовании в комбинации паклитаксел и доксорубицина.

Гематология

Не находиться под Taxol терапии для пациентов с базовой нейтрофильных пунктам менее 1500 клеток/мм3. Для мониторинга возникновения myelotoxicity, рекомендуется выполнить на всех пациентов, получающих Taxol частыми периферийное кровяных клеток. Пациентам не следует перевозимым с последующими циклами Taxol до тех пор, пока нейтрофилы восстановить до уровня > 1500 клеток/мм3 и тромбоциты восстановить до уровня > 100,000 клеток/мм3. В связи с тяжелой нейтропения (< 500 клеток/мм3 на 7 суток и более) в ходе терапии Taxol рекомендуется снижение на 20% дозы для последующих курсов терапии.

Для пациентов с ВИЧ заболевания и бедных рисков связанных со СПИДом саркома Капоши Taxol на Рекомендуемая доза для этой болезни, могут быть начаты и повторяется, если нейтрофильных граф является по меньшей мере 1000 клеток/мм3.

Реакция гиперчувствительности

Обращение пациентов с историей тяжелой гиперчувствительность реакций на продукты, содержащие EL Cremophor ? (например, циклоспорина для инъекций концентрата) и тенипозид для инъекций концентрат с Taxol не должно. Для для того чтобы избежать возникновения серьезных гиперчувствительность реакций, все пациенты с Taxol следует premedicated с кортикостероидов (например, дексаметазон), Димедрол и H2 антагонистов (например, Циметидин или ранитидин). Незначительные такие симптомы, как промывка, кожные реакции, одышка, гипотонии или тахикардия не требуют прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как гипотензию, требующих лечения, одышка, требующих bronchodilators, ангиодистрофия, или обобщенной крапивница требуют немедленного прекращения Taxol и агрессивным симптоматической терапии. Пациенты, которые разработали серьезные гиперчувствительность реакций не быть rechallenged с Taxol.

Сердечно-сосудистой системы

Гипотония, брадикардии и гипертонии наблюдалось во время отправления Taxol, но как правило не требуют лечения. Иногда Taxol настоев необходимо быть прервано или прекращено из первоначальных или периодических гипертензии. Частые жизненно важным знаком мониторинг, особенно в течение первого часа Taxol вливания, рекомендуется использовать. Непрерывный мониторинг сердца не требуется, за исключением пациентов с серьезными проводимости аномалий. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ .) Когда Taxol используется в сочетании с доксорубицином для лечения метастазирующего рака молочной железы, мониторинг сердечной функции рекомендуется. (См. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ .)

Нервной системы

Хотя появление периферийная невропатия часто, развития тяжелой симптоматика является необычным и требует сокращения дозы 20% для всех последующих курсов Taxol.

Taxol содержит обезвоженных алкоголя USP, 396 мг/мл; внимание следует уделять возможным ЦНС и другие эффекты алкоголя. (См. Меры предосторожности: Детская использования .)

Печени

Ограниченные данные, что myelotoxicity Taxol могут обостриться в пациентах с сыворотки билирубина > 2 раза ULN (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ). Экстремальные следует проявлять осторожность при администрировании Taxol таким пациентам, с сокращением дозы как рекомендовано в ДОЗИРОВКЕ И администрации, ТАБЛИЦА 17 .

Инъекции сайта реакция

Инъекции сайта реакций, включая реакции вторичного экстравазационным, были обычно мягкая и заключаются в осуществлении эритема, нежности, обесцвечивание кожи или набухание в месте инъекции. Эти реакции наблюдаются более часто с 24-часовой инфузия чем с настоя-3-часовой. Как сообщается, повторения реакции кожи на сайте предыдущих экстравазационным после отправления Taxol на другом сайте, то есть, ?помните,?.

Более серьезные события, такие как венозных воспалений, целлюлита, уплотнение, шелушения кожи, некроз и фиброз поступало. В некоторых случаях наступления реакции сайта инъекции во время длительной инфузии или было отложено на неделю до 10 дней.

В настоящее время неизвестна специального лечения для экстравазационным реакций. Учитывая возможность экстравазационным, рекомендуется внимательно следить за вливание сайт для возможного проникновения во время администрацией снадобья.

Канцерогенез, мутаген