Betapace AF

Общее название: sotalol гидрохлорид
Лекарственная форма: таблетки
Betapace AF ?
(sotalol HCI)

RX только

Описание Betapace АФ

Betapace AF, (sotalol гидрохлорид), является антиаритмических с (бета adrenoreceptor блокирование) класса II и класса III (сердечная потенциал действия срока пролонгации) свойствами. Она поставляется в белый, капсула образный таблеток для перорального. Sotalol гидрохлорид ? белый, кристаллическое вещество с молекулярной массой 308.8. Это гидрофильные, растворимых в воде, пропиленгликоля и этанола, но лишь слабо растворяется в хлороформ. Химически, sotalol гидрохлорид d,l-N-[4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl) амино] этил] фенил] methanesulfonamide monohydrochloride. Молекулярная формула ? C12H20N2O3 S?HCl и представлена следующими Структурная формула:

Betapace АФ таблетки содержат следующие неактивных ингредиентов: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал, Стеариновая кислота, стеарат магния и коллоидного диоксида кремния.

Betapace AF - клиническая фармакология

Механизм действия

Betapace AF (sotalol гидрохлорид) имеет бета adrenoreceptor блокировки (вон Уильямс класса II) и сердца потенциал действия срока пролонгации (вон Уильямс класса III) Антиаритмические свойств. Betapace AF (sotalol гидрохлорид) представляет собой смесь рацемического d - и l-sotalol. Обоих изомеров имеют аналогичные последствия Антиаритмические класса III, в то время как l изомер отвечает за практически все из beta-blocking деятельности. Эффект beta-blocking sotalol является не cardioselective, наполовину максимальный на около 80 мг/день, максимальный при дозах от 320 и/640 мг/день. Sotalol не имеет частичным агонистом или мембраны, стабилизации деятельности. Хотя значительные бета блокада встречается устные низких дозах, как 25 мг, значительные класса III наблюдалось только в суточных дозах 160 мг и выше.

В детей класс III Электрофизиологические эффект можно увидеть в суточных дозах 210 мг/м2 тела площади (BSA). На ежедневных доз ?90 мг/м2 в детей наблюдается сокращение отдыха ЧСС из-за beta-blocking эффекта sotalol.

Электрофизиология

Sotalol гидрохлорид продлевает фаза плато сердца потенциал действия в изолированном myocyte, а также в подготовке изолированных ткани желудочка или мерцательная мышцы (класс III деятельность). В животных он замедляет сердечного ритма, уменьшается AV узловой проводимости и увеличивает огнеупорных периодов трепетание и желудочковой мышц и проводимости ткани.

В человеке класс II (бета блокада) Электрофизиологические последствия Betapace АФ проявляются длину цикла увеличение синус (замедлили сердечного ритма), снизилась AV узловой проводимости и увеличилась AV узловой Огнеупорность. Электрофизиологические эффекты класса III в человеке включают продления срока предсердной и желудочковой монофазные действий потенциалов и эффективной огнеупорных периода продления трепетание мышц, мышц желудочка и atrio желудочковая аксессуар пути (где представляют) в Антероградная и ретроградная направлениях. С устным дозы 160 до 640 мг/день ЭКГ показывает дозы поверхность означает увеличение на 40-100 мс в QT и msec 10-40 в QTc. В рамках исследования пациентов с мерцательной аритмией (AFIB) / Вибрация (AFIB/ВСЛ) получение три различные устные дозы Betapace AF q12h (или q24h у больных с зазором снижение креатинина), означает увеличение интервала QT измеряется от 12-выводном графики 25 мс, 40 МС и 54 МС были найдены в 80 мг и 120 мг, 160 дозы групп, соответственно. (См ПРЕДУПРЕЖДЕНИЙ для описания взаимосвязи между QTc и Torsade де итоговый тип аритмии). Не существенного изменения в интервале ко наблюдается.

В небольшом исследовании (n = 25) у больных с имплантированный дефибрилляторы, одновременно с sotalol, средняя defibrillatory порог в 6 джоули (в диапазоне 2-15 Дж) по сравнению с среднее 16 Дж для не рандомизированные сравнительные группы прежде всего получение амиодарон.

Доза-пробную сравнивая три дозы уровни Betapace AF, 80 мг, 120 мг и 160 мг с плацебо дано q12h (или q24h у больных с зазором снижение почек креатинина) для предотвращения повторения симптоматической мерцательной аритмии (AFIB) / предсердий (ВСЛ), средняя скорость желудочка в повторения AFIB/ВСЛ, 125, 107, 110 и 99 ударов/мин в плацебо80 мг, 120 мг и 160 мг доза группы, соответственно (p < 0,017 для каждой группы дозы sotalol и плацебо). В другом исследовании под контролем плацебо, в которой Betapace АФ титрованию дозы между 160 и 320 мг/сут у больных с хроническими AFIB, средняя желудочковых во время повторения AFIB составил 107 и 84 ударов/мин в плацебо и АФ Betapace группы, соответственно (p < 0,001).

25 Детей в раскрытием, многоцентровое суда с суправентрикулярной (СВТ) и/или вентрикулярной тахиаритмиями (VT), в возрасте от 3 дней и 12 лет (главным образом у новорожденных и грудных детей), получали схему по возрастанию титрованием с ежедневной дозы 30, 90 и 210 мг/м2 с дозированием каждые 8 часов для в общей сложности 9 доз. В период устойчивого состояния соответствующие среднем увеличивается выше базовой QTc интервала в МС (%), были 2(+1%), 14(+4%) и 29(+7%) МС на уровнях 3 дозы. Соответствующие средняя максимальная увеличивается выше базовой QTc интервала в МС (%), были 23(+6%), 36(+9%) и 55(+14%) МС на уровнях 3 дозы. Процент увеличения установившегося в интервале RR были 3, 9 и 12%. Маленьких детей (BSA < 0.33m2) показало тенденцию для более крупных эффектов класса III (?QTc) и повышение частоты продолжений QTc интервала по сравнению с более крупных детей (BSA?.0.33m2). Как правило, beta-blocking последствия оказались более меньше детей Класс III и beta-blocking эффекты sotalol линейно связаны с концентрациями плазмы.

Гемодинамики

В исследовании системного гемодинамические функции типопуляцийсайгака измеряется в 12 больных с средняя фракция выброса LV 37% и желудочковая тахикардия (9 устойчивый и 3-поддерживается) средняя доза 160 мг дважды в день sotalol выпустил снижением сердечного ритма на 28% и 24% снижение сердечный индекс на 2 часа пост дозирование при устойчивом состоянии. Одновременно системных сосудистого сопротивления и инсульта тома показали незначительное увеличение на 25% и 8%, соответственно. Легких капиллярного клин давление значительно увеличилось с 6,4 mmHg до 11,8 mmHg в 11 пациентов, которые завершили исследование. Один пациент было прекращено в связи с ухудшением сердечной недостаточности. Означает артериального давления, означает легочная артерия давления и ход работы индекс существенно не изменились. Упражнения и isoproterenol индуцированных испортил тахикардия, sotalol, и общее периферийное сопротивление увеличивается на небольшое расстояние.

У больных гипертонической болезнью sotalol производит значительные сокращения систолическое и диастолическое кровяное давление. Хотя sotalol обычно хорошую переносимость гемодинамически, следует проявлять осторожность в пациентах с маргинальным номером сердца компенсации как может произойти ухудшение сердечной деятельности. (См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ : Застойной сердечной недостаточности .)

Клинические исследования

Продление времени для повторения симптоматической мерцательной аритмией / вибрация

Betapace АФ учился в больных с симптомами AFIB/ВСЛ в двух основных исследований один у больных с главным образом пароксизмальной AFIB/ВСЛ, другой в пациентах с преимущественно хроническое AFIB.

В одном исследовании США многоцентровых рандомизированных плацебо контролируемых, double-blind, доза-суда больных с симптомами главным образом пароксизмальной AFIB/ВСЛ, три фиксированных дозах Betapace AF (80 мг, 120 мг и 160 мг) два раза в день и плацебо, были сопоставлены в 253 пациентов. У больных с сокращением креатинина разминирования (40-60 мл/мин) же дозы были даны один раз в день. Пациенты не были рандомизированы по следующим причинам: QT > 450 мсек; Креатинин очистки < 40 мл/мин; нетерпимость к beta-blockers; синдром брадикардии тахикардии при отсутствии имплантирован кардиостимулятор; AFIB/ВСЛ был бессимптомно или был связан с обмороки, embolic CVA или Тиа; острый инфаркт миокарда в течение предыдущих двух месяцев; застойной сердечной недостаточности; бронхиальная астма или других противопоказаний к бета-блокатор терапии; получение калия, теряя диуретики без замены калия или без одновременного использования ACE-ингибиторов; Неисправленные Гипокалиемия (сыворотки калия < 3,5 мг-экв/Л) или (сыворотки магния < 1,5 мг-экв/Л); получил терапии хронического устные амиодарон для > 1 месяц в течение предыдущих 12 недель; врожденных или приобретенных длинные QT синдромов; История Torsade де пуантах с другими Антиаритмические агентами, которые увеличивают продолжительность вентрикулярной repolarization; синус скорость < 50 bpm во время бодрствования часов; нестабильная стенокардия; получает лечение с другими препаратами, которые продлевают интервала QT; и AFIB/ВСЛ, связанных с синдромом Вольф-Паркинсона-белый (WPW). Если интервал QT увеличено до ?520 мсек (или JT ?430 МС если применение > 100 мсек) препарат было прекращено. Пациент населения в этом испытании составляла 64% мужчин, и средний возраст составлял 62 лет. Не структурных болезнь сердца был в 43% больных. Дозы были под один раз в день в 20% пациентов в связи с сокращением креатинина разминирования.

АФ Betapace было показано, чтобы продлить время первым симптомом, ЭКГ документально повторения AFIB/ВСЛ, а также для уменьшения риска такого повторения на 6 и 12 месяцев. Доза в 120 мг был более эффективным, чем 80 мг, но 160 мг, по-видимому, не имеют дополнительное преимущество. Обратите внимание, что эти дозы получили дважды или один раз каждый день, в зависимости от почечной функции. Результаты показаны на рисунке 1 и в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 исследование 1 ? пациента состояние на 12 месяцев

* Симптомом AFIB/ВСЛ ? Эффективность конечной точки исследования 1; Исследование лечения остановлена.
	Плацебо	Betapace АФ доза
		80 мг	120 мг	160 мг
Рандомизированные исследования	69	59	63	62
Лечение в NSR на 12 месяцев без повторения *	23%	22%	29%	23%
Повторения * ?	67%	58%	49%	42%
D/C для AEs	6%	12%	18%	29%

Пожалуйста, обратите внимание что столбцы не добавлять до 100% за счет непланового (D/C) по ?прочим? причинам.

Таблица 2 исследование 1 ? среднее время для повторения симптомом AFIB/ВСЛ и относительного риска на 12 месяцев (против плацебо)

	Плацебо	Betapace АФ доза
		80 мг	120 мг	160 мг
p значение vs плацебо		p = 0,325	p = 0,018	p = 0,029
Относительный риск (ОР) с плацебо		0.81	0.59	0.59
Среднее время для повторение (дни)	27	106	229	175

Прекращение из-за неблагоприятных событий был доза связанных с.

В ходе второй многоцентровых рандомизированных плацебо контролируемых, двойного слепого исследования продолжительностью 6 месяцев в 232 больных с хроническими AFIB Betapace АФ титрованию дозы диапазоне от 80 мг/сутки до 320 мг/день. Пациент населения этот судебный процесс был 70% мужчин со средним возрастом 65 лет. Структурная болезнь сердца был в 49% больных. Все пациенты имели хронический AFIB для > 2 недели, но < 1 год на вход с средняя продолжительность 4,1 месяцев. Пациенты были исключены, если они имеют значительные электролитный дисбаланс, QTc > 460 МС, применение > 140 МС, любой степени блок AV или функционирующих кардиостимулятор, безвозмездное сердечной недостаточности, астма, значительные почечных заболеваний (оценкам креатинина разминирования < 50 мл/мин), сердечного ритма < 50 bpm, инфаркт миокарда или операции на открытом сердце в последние 2 месяца, нестабильная стенокардия, инфекционный эндокардит, активные перикардит или миокардита, ? 3 DC cardioversions в прошлом, лекарства, которые продолжительного интервала QT и предыдущих амиодарон лечения. успешный кардиоверсии пациентов были рандомизированы для получения плацебо (n = 114) или Betapace AF (n = 118), в начальной дозе 80 мг два раза в день. Если не допускается первоначальная доза была снижена до 80 мг один раз в день, но если это допускается она была увеличена до 160 мг дважды в день. Во время обслуживания период 67% больных приходится дозы 160 мг дважды в день, а остальные дозы 80 мг один раз в день (17%) и 80 мг два раза в день (16%).

Рисунок 2 и таблицы 3 и 4 показывают результаты судебного разбирательства. Там был больше времени на ЭКГ документально повторения AFIB и снижение риска повторения на 6 месяцев, по сравнению с плацебо.

Таблица 3 исследование 2 ? пациент статус на 6 месяцев

* Симптомами или бессимптомной AFIB/ВСЛ ? Эффективность конечной точки 2 исследования; Исследование лечения остановлена.
	Betapace AF	Плацебо
Рандомизированные исследования	118	114
Лечение в NSR на 6 месяцев без повторения *	45%	29%
Повторения * ?	49%	67%
D/C для AEs	6%	3%
Смерть		1%

Таблица 4 исследование 2 ? среднее время для повторения симптомом AFIB/ВСЛ/Death и относительного риска на 6 месяцев (против плацебо)

	Betapace AF	Плацебо
p значение vs плацебо	p = 0,002
Относительный риск (ОР) с плацебо	0.55
Среднее время для повторения (дни)	> 180	44

Безопасность пациентов с болезнью структурных

В многоцентровых двойного слепого рандомизированного исследовании сообщил д Джулиан и др, эффект sotalol 320 мг один раз в день был по сравнению с плацебо в 1456 больных (рандомизированных 3: 2, sotalol с плацебо) выживших острого инфаркта миокарда (MI). Лечение началось 5-14 дней после инфаркта. Пациенты после 12 месяцев. Коэффициент смертности был 7,3% в группе sotalol и 8,9% в группе плацебо, не статистически значимого различия. Хотя результаты не свидетельствуют доказательства в пользу sotalol в этой группе населения, они не показывают дополнительным риском в должности ми пациентов, получающих sotalol.

Фармакокинетика

В здоровых предметов устные биодоступность sotalol-90-100%. После перорального пиковые концентрации плазменные достигнуты в 2,5-4 часа, и статических плазменной концентрации достигаются в течение 2-3 дня (то есть, после 5-6 доз, когда два раза в день). За дозировка диапазоне 160-640 мг/день sotalol отображает доза соразмерности в плазменной концентрации. Распределение происходит в Центральный (плазмы) и периферийные отделения, с средняя полувыведения 12 часов. Дозирование каждые 12 часов результаты в корыто плазмы концентрациях, которые являются примерно половину тех, кто на пик.

Sotalol не связываются с белками плазмы и не метаболизируется. Sotalol показывает очень мало межпредметные колебаний в уровнях в плазме. Фармакокинетика и энантиомеры sotalol являются по сути идентичными. Sotalol пересекает Гематоэнцефалический барьер кровь плохо. Экскреции является преимущественно через почки в неизменном виде, и поэтому более низкие дозы необходимы в условиях нарушения почек (см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА ). Возраст само по себе не меняет значительно фармакокинетике sotalol, но зрением почечной функции в гериатрической больных может увеличить терминала полувыведения, что привело к увеличению наркотиков накопления. Поглощение sotalol был сокращен на 20% по сравнению с поста, когда он находился под с стандартным едой. Так как sotalol не подлежит первого перевал метаболизма, пациентов с нарушениями печеночных показывают не изменения в оформление sotalol.

Совокупный анализ двух раскрытием, многоцентровых исследований (одна доза и более нескольких дозы) с 59 детей в возрасте от 3 дней до 12 лет, показали фармакокинетике sotalol быть первого порядка. Суточной дозе 30 мг/м2 sotalol отправляется в исследовании однократной дозы и ежедневных доз 30, 90 и 210 мг/м2 были управляемых q8h в многодозных исследования. После быстрое поглощение с пиковым уровнем, происходящих в среднем 2-3 часов после администрации sotalol был ликвидирован с средняя полураспада 9,5 часов. Статичная был достигнут после 1-2 дня. Средняя пик соотношение концентрации желоба был 2. BSA был наиболее важным параметром и более актуальными, чем возраст для фармакокинетике sotalol. Маленьких детей (BSA < 0.33m2) выставлены большего воздействия наркотиков (стоимостных %) чем больше детей, которые показали концентрации профиль единой наркотиков. Межпредметные вариаций для устного разминирования был 22%.

Показания и использование для Betapace AF

Betapace AF указывается для поддержания нормальной синусового ритма [задержки во времени рецидива трепетания предсердий/трепетания предсердий (AFIB/ВСЛ)] у больных с симптомами AFIB/ВСЛ, которые в настоящее время в синусового ритма. Потому что Betapace AF может привести к жизни желудочковых аритмий, должны быть зарезервированы для пациентов, в которых весьма симптоматично AFIB/ВСЛ. У больных с пароксизмальной AFIB, AFIB/ВСЛ, это легко обратной (по Valsalva маневр, к примеру) обычно не следует сделать AF Betapace (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ).

В общем Антиаритмические терапия для AFIB/ВСЛ стремится продлить время в обычных синусового ритма. Повторение ожидается в некоторых больных (см. Клинические исследования ).

Sotalol также показана для лечения документально жизни желудочковых аритмий и продаваться под маркой Betapace (sotalol гидрохлорид). Betapace, однако, должны не должны подменять АФ Betapace из-за значительных различий в маркировке (то есть, пациент пакет вставки, дозирование администрации и безопасности информации).

Противопоказания

Betapace AF (sotalol гидрохлорид) противопоказан больных с брадикардией синус (< 50 bpm во время бодрствования часов), больных синус, синдром или второй и третьей степени AV блокировать (если не функционирующих кардиостимулятор присутствует), врожденных или приобретенных длинные QT синдромы, базовые QT интервал > 450 мсек, кардиогенный шок, неконтролируемое сердечной недостаточности, Гипокалиемия (< 4 мг-экв/Л), креатинин разминирования < 40 мл/мин, бронхиальной астмы и предыдущие свидетельствует о повышенной чувствительности к sotalol.

Предупреждения

Вентрикулярная аритмия

Betapace AF (sotalol) может привести к серьезным желудочковых аритмий, главным образом Torsade де пуантах (TdP) типа желудочковая тахикардия, полиморфные желудочковая тахикардия, связанные с продлением интервала QT. Продление интервала QT непосредственно связана с дозы Betapace АФ. Такие факторы, как снижение креатинина разминирования, гендерной (женщина) и больших доз повышают риск TdP. Риск TdP можно уменьшить путем регулировки дозы АФ Betapace словам креатинина разминирования и мониторинг ЭКГ чрезмерного увеличения интервала QT.

Поэтому лечение с Betapace АФ должна быть запущена только в течение не менее трех дней на их содержание дозы в объект, который может обеспечить электрокардиографические мониторинга и в присутствии персонала, подготовку по вопросам управления серьезных желудочковых аритмий пациентов. Расчет креатинина разминирования должны предшествовать отправления первой дозы Betapace АФ. Подробные инструкции относительно выбора дозы см. АДМИНИСТРАЦИЯ И ДОЗИРОВКА .

Proarrhythmia мерцательная аритмия/трепетания предсердий больных:

В восьми контролированные исследования пациентов с AFIB/ВСЛ и другие суправентрикулярной аритмии (N = 659) в ходе этапа контролируемого лечения с Betapace AF насчитывалось четыре случая Torsade де пуантах сообщалось (0,6%). Количество Torsade де пуантах был значительно ниже у этих больных, получающих общее ежедневных доз 320 мг или менее (0,3%), как указано в таблице 5 ниже. Оба пациента, обладающих пуантах де Torsade в группе получении > 320 мг/день получали/640 мг/день. В группе получении ?320 мг ежедневно, один случай TdP произошло в суточной дозе 320 мг в день 4 лечения и один случай произошел суточная доза 160 мг на 1-й день лечения.

Таблица 5 случаев Torsade де пуантах в контролируемых испытаний AFIB и других суправентрикулярной аритмии

	Betapace AF (суточная доза)
	Любое Доза (N = 659)	> 320 мг/день (N = 62)	?320 мг/день (N = 597)	?240 мг/день (N = 340)	Плацебо (N = 358)
	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)
Torsade де пуантах	4(0.6%)	2(3.2%)	2(0.3%)	1(0.3%)	0

Продление интервала QT-доза связаны, увеличение от базовой линии в среднем по 25, 40 и 50 мсек в 80 и 120, 160 мг групп, соответственно, в исследовании клиническая доза ответ. В этой клинических пробную АФ Betapace лечение не было начато если интервал QT был больше, чем 450 МС и во время терапии был сокращен или если интервал QT был ?520 мсек.

Опыт работы в больных с желудочковых аритмий уместно также риска пуантах де Torsade у больных с AFIB/ВСЛ (см. ниже).

Proarrhythmia в желудочковой аритмии больных: [см. вставить пакет Betapace (sotalol гидрохлорид)]

У больных с историей устойчивой желудочковая тахикардия Torsade де пуантах во время лечения sotalol составил 4% и ухудшилось VT примерно в 1%; в больных с другими менее серьезные желудочковых аритмий заболеваемости Torsade де пуантах был 1% и новой или ухудшение VT примерно в 0,7%. Кроме того приблизительно в 1% пациентов, смертей были рассмотрены возможно наркотиков связаны с; такие случаи, хотя трудно оценить, возможно, были связаны с событиями proarrhythmic.

Torsade де пуантах аритмий у больных с VT/VF были доза связаны, как продление интервала QT (QTc), как показано в таблице 6 ниже.

Таблица 6% случаев из Torsade де пуантах и означает QTc интервал от дозы для пациентов С устойчивым VT/VF

* наибольшее значение на терапии ? Количество пациентов, оценку)
Суточная доза (мг)	Количество Torsade де пуантах	Означает QTc * (МС)
80	0 (69) ?	463 (17) ?
160	0.5 (832) ?	467 (181) ?
320	1.6 (835) ?	473 (344) ?
480	4.4 (459) ?	483 (234) ?
640	3.7 (324) ?	490 (185) ?
> 640	5.8 (103) ?	512 (62) ?

В таблице 7 ниже касается случаев пуантах Torsade де QTc и изменения в QTc-терапии от базовой линии. Следует отметить, однако, что самая высокая на терапии, которые во многих случаях был QTc один существовала во время Torsade де пуантах события, так что таблица завышает прогностическое значение высокой QTc.

Таблица 7 отношения между QTc интервал продления и Torsade де пуантах

* Количество пациентов, оценку)
-Терапия QTc интервал (МС)	Заболеваемость Torsade де Пуантах	Изменения в QTc Интервал от Базовый (МС)	Заболеваемость Torsade де Пуантах
менее 500	1.3% (1787) *	менее 65	1.6% (1516) *
500-525	3.4% (236) *	65-80	3.2% (158) *
525-550	5.6% (125) *	80-100	4.1% (146) *
> 550	10.8% (157) *	100-130	5.2% (115) *
		> 130	7.1% (99) *

В дополнение к дозы и наличие постоянной VT, другие факторы риска для Torsade де пуантах были гендерные (женщин было больше), чрезмерное продление QTc интервала и истории cardiomegaly или сердечной недостаточности. У больных с устойчивой желудочковая тахикардия и истории застойной сердечной недостаточности, как представляется, имеют высокий риск для серьезных proarrhythmia (7%). Больных вентрикулярной аритмии, испытывают пуантах де Torsade примерно две трети спонтанно вернулись к их базовых ритм. Остальные либо были преобразованы электрически (D/C кардиоверсии или темпов Overdrive ?) или с другими препаратами (см. OVERDOSAGE ). Невозможно определить ли некоторые внезапной смерти представлял эпизоды пуантах де Torsade, но в некоторых случаях внезапной смерти влечет за документально эпизод пуантах де Torsade. Несмотря на sotalol терапии было прекращено у большинства пациентов, испытывающих пуантах де Torsade, 17% были продолжены на более низкие дозы.

Использовать с наркотиками, что продлить интервала QT и Антиаритмические агентов

Использование Betapace AF в сочетании с другими препаратами, которые продлевают интервала QT не изучен и не рекомендуется. Такие препараты включают в себя много antiarrhythmics, некоторые phenothiazines, bepridil, трехъядерные антидепрессанты и некоторые устные макролиды. Класса I или класса III Антиаритмические агенты должны приостанавливается для по меньшей мере три периоды полураспада до дозирования с Betapace AF. В клинических испытаниях, Betapace AF не отправляется для пациентов с устным амиодарон для > 1 месяц за предыдущие три месяца. Класс Ia антиаритмические препараты, такие как disopyramide, Хинидин и procainamide и другие класса III наркотики (например, амиодарон) не рекомендуется как сопутствующей терапии с Betapace АФ из их потенциал для продления Огнеупорность (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ). Существует лишь ограниченный опыт с сопутствующей использования класса Ib или Ic antiarrhythmics.

Застойной сердечной недостаточности

Стимуляции симпатического необходима в деле поддержки кровообращения функции в сердечной недостаточности, и бета блокада носит потенциальную опасность дальнейшего удручает миокарда contractility и создавая более серьезный сбой. В пациентов сердечной недостаточности, контролируемых Наперстянка и/или диуретики Betapace АФ должно осуществляться осторожно. Наперстянка и sotalol медленно АВ проводимости. Как с всеми beta-blockers осторожности при инициализации терапии у больных с каких-либо доказательств дисфункции левого желудочка. В базе данных объединения четырех плацебо контролируемых исследований AFIB/ВСЛ и PSVT новые или ухудшение CHF произошла во время терапии с Betapace AF в 5 (1,2%) 415 пациентов. В этих исследованиях были исключены больных с неконтролируемым сердечной недостаточности (то есть, NYHA функциональных классов III или IV). В других premarketing sotalol исследования, новые или ухудшение сердечной недостаточности (CHF) произошли в 3,3% (n = 3257) пациентов и привело к прекращению приблизительно в 1% получение sotalol. Распространенности был выше у больных с устойчивой желудочковая тахикардия/желудочков (4,6%, n = 1363), или предыдущие истории сердечной недостаточности (7,3%, n = 696). Основываясь на анализе жизни таблицы, один год количество новых или ухудшение CHF был 3% больных без предварительного истории и 10% больных с ранее истории CHF. Классификация NYHA также был тесно связан с распространением новых или ухудшение сердечной недостаточности при получении sotalol (1,8% в 1395 класса I больных, 4,9% в 1254 класса II пациентов и 6,1% в 278 класса III или IV пациентов).

Электролит беспорядки

Betapace АФ следует использовать не в пациентах с Гипокалиемия или hypomagnesemia до корректировки дисбаланса, как эти условия может преувеличивать степень QT продления и увеличить потенциал на пуантах де Torsade. Особое внимание следует уделять электролитом и кислотно щелочной баланс в пациентов, испытывающих серьезных или длительными диарея или пациентов, получающих соответствующее мочегонные препараты.

Блок брадикардии/сердца

Заболеваемость брадикардии (как определено следователи) в популяции суправентрикулярной аритмии относиться с Betapace AF (N = 415) был 13% и привело к прекращению в 2,4% больных. Брадикардия, сам увеличивает риск пуантах де Torsade.

Недавние острый MI

Sotalol был использован в контролируемое испытание после острого инфаркта миокарда без свидетельства увеличения смертности (см. Безопасность пациентов с болезнью структурных ). Хотя применяются специальные исследования его использования в лечении мерцательной аритмии после того, как не было проведено миокарда, обычные меры предосторожности по сердечной недостаточности, недопущение Гипокалиемия, брадикардии или продолжительного интервала QT.

Следующие предупреждения связаны с деятельностью beta-blocking Betapace АФ.

Резкий уход

Гиперчувствительность к катехоламинов в был отмечен больных из бета-блокатор терапии. Время от времени случаев обострения стенокардии, аритмии и, в некоторых случаях после резким прекращением бета-блокатор терапии было зарегистрировано инфаркта миокарда. Таким образом это разумно, когда прекращение хронически Betapace АФ, особенно у больных с ишемической болезнью сердца, тщательно контролировать пациента и рассмотреть возможность временного использования альтернативного бета-блокатор при необходимости. Если возможно дозировка Betapace АФ должно постепенно сокращаться в течение одной-двух недель. Если стенокардия или острой коронарной недостаточности развивается, соответствующей терапии следует принимать своевременно. Пациентам следует предупредить против приостановления или прекращения терапии без консультации врача. Так как заболевания коронарной артерии является общим и может не признается у пациентов, получающих Betapace AF, резким прекращением у больных с аритмий может скрытой коронарной недостаточности.

Non-аллергических Bronchospasm (например, хронический бронхит и эмфизема)

В ЦЕЛОМ У БОЛЬНЫХ С БРОНХОСПАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ НЕ ДОЛЖНЫ ПОЛУЧАТЬ BETA-BLOCKERS. Это разумно, AF Betapace (sotalol гидрохлорид) является ли управляемый, использовать наименьший эффективной дозы, так что ингибирование bronchodilation производимых эндогенные или экзогенных катехоламины стимуляции beta2 рецепторов могут быть сведены к минимуму.

Анафилаксии

Хотя принимая beta-blockers, пациенты с историей анафилактических реакции на различные аллергены, возможно, более суровые реакции на повторяющиеся задачи, случайный, диагностические и терапевтические. Такие пациенты могут быть не отвечает на обычные дозы адреналина, используемых для лечения аллергических реакций.

Основные операции

Хронически управляемых beta-blocking терапия должна не извлекаются регулярно до серьезной операции, однако зрением способность сердца реагировать на рефлекс адренергическим стимулы могут увеличить риски общий наркоз и хирургических процедур.

Диабет

У больных с сахарным диабетом (особенно лабильного диабет) или с историей эпизодов спонтанное гипогликемия АФ Betapace следует с осторожностью поскольку бета блокада может скрывать некоторые важные ориентировочные признаки острой гипогликемия; например тахикардия.

Больные Sinus синдром

АФ Betapace следует использовать только с особой осторожностью у больных с синдромом больных синус, связанных с симптомами аритмии, потому, что это может привести к синус брадикардии, синус пауз или ареста синус. У больных с AFIB и дисфункция синусового узла увеличивается риск Torsade де пуантах с АФ Betapace терапии, особенно после кардиоверсии. Брадикардия, после кардиоверсии в этих больных ассоциируется с QTc интервал продления, который усиливается за счет обратный использование зависимость класса III воздействия Betapace АФ. У больных с AFIB/ВСЛ, связанные с синдромом больных пазухи может относиться с АФ Betapace если у них есть имплантирован кардиостимулятор для контроля симптомов брадикардии.

Тиреотоксикоз

Бета блокада может скрывать некоторые клинические признаки (например, тахикардия) гипертиреоз. Пациентов, подозреваемые в разработке тиреотоксикоз следует тщательно управлять избежать резких вывода бета блокады, которые могли бы последовать обострению симптомов гипертиреоз, включая щитовидной железы буря. Beta-blocking эффекты Betapace AF может быть полезным в контроля сердечного ритма в AFIB, связанные с тиреотоксикоз, но ни одно исследование было проведено с целью оценить это.

Меры предосторожности

Почечная обесценение

Betapace AF (sotalol гидрохлорид) снимается главным образом через почки через клубочковых фильтрации и в небольшой степени трубчатых секреции. Существует прямая связь между почечной функции, определяемой креатинин сыворотки или креатинина разминирования и ликвидации скорость АФ Betapace. Руководство для дозировки в условиях почек обесценения можно найти в разделе ?ДОЗИРОВКИ И администрации?.

Информация для пациентов

Обратитесь к пациенту пакет вставки.

До начала терапии Betapace AF пациент следует рекомендовать читать пациента пакет Вставка и перечитать его каждый раз, когда обновляется терапии. Пациент должны быть полностью ознакомлены с необходимостью соблюдения рекомендуемой дозировки Betapace АФ, потенциального взаимодействия с препаратами, которые продлевают интервала QT и другие antiarrhythmics и периодического контроля за соответствующими QT и почечная функция необходимость свести к минимуму риск серьезных аномальные ритмов.

Препаратов и добавок

Оценка истории лечение пациентов должна включать все over-counter, рецепт и травяных/природные препараты с упором на препараты, которые могут повлиять на фармакодинамики АФ Betapace таких как другие сердца Антиаритмические наркотики, некоторые phenothiazines, bepridil, трехъядерные антидепрессанты и устные макролиды (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и Использовать с наркотиками, что продлить интервала QT и Антиаритмические агентов ). Пациенты должны быть даны инструкции для уведомления их медицинских работников каких-либо изменений в розницу, предписание или дополнение использовать. Если пациент находится в больнице или предписано новый препарат для любого условия, пациент должен сообщить врачу текущих АФ Betapace терапии. Пациентам следует также проверить с их медицинского обслуживания и/или фармацевт до принятия нового рецепта лекарства.

Электролитный дисбаланс

Если пациенты испытывают симптомы, которые могут быть связаны с измененных электролитный баланс, такие как чрезмерное или длительными диарея, потливость, рвота или потеря аппетита или жажды, эти условия следует немедленно сообщать их медицинского обслуживания.

Дозирование расписание

Пациентам следует поручить не удвоить следующей дозы если пропустил дозы. Следующей дозы должны приниматься в обычные сроки.

Наркотиков взаимодействий

Препараты проходят CYP450 метаболизм

Sotalol прежде всего ликвидировать почек экскреции; Таким образом наркотики, которые метаболизируются CYP450 не ожидается изменение фармакокинетики sotalol.

Дигоксин

Proarrhythmic события были более распространены в sotalol лечение больных, получающих дигоксин; Это не ясно ли это представляет взаимодействие или связанных с присутствием CHF, известный фактор риска для proarrhythmia, у пациентов, получающих дигоксина. Наперстянка гликозиды и beta-blockers медленно атриовентрикулярному проводимости и уменьшение сердечного ритма. Использование может увеличить риск брадикардии.

Блокирующий препараты кальция

Betapace АФ должно осуществляться с осторожностью в связи с блокирующий препараты кальция из возможных Аддитивные воздействия на атриовентрикулярному проводимости или вентрикулярной функции. Кроме того использование этих наркотиков могут иметь эффект суммирования на кровяное давление, возможно, приведет к гипотонии.

Озоновый слой катехоламины агенты

Использование разрушающих катехоламины препараты, такие, как чрезмерное снижение отдыха симпатической нервной тон может принести Резерпин и Гуанетидин, с бета-блокатор. Лечение пациентов с Betapace АФ плюс катехоламины depletor следует поэтому внимательно следить за свидетельства гипотонии и/или отмеченные брадикардии, которые могут привести к обмороки.

Инсулин и устных противодиабетические

Гипергликемия может произойти, и дозировке инсулина или antidiabetic наркотиков могут потребовать корректировки. Симптомы гипогликемия может быть в масках.

Бета-2-рецептор стимуляторов

Бета агонистов как салбутамол, Тербуталин и изопреналином могут должны находиться под управлением в увеличение дозы при использовании одновременно с Betapace AF.

Клонидин

Beta-Blocking препараты могут многократное отскок гипертонии, иногда отметил после прекращения Клонидин; Таким образом осторожностью при прекращение клонидина у пациентов, получающих Betapace AF.

Другие

Не Фармакокинетические взаимодействия были замечены с Гидрохлоротиазид или варфарин.

Антациды

Администрация Betapace AF в течение 2 часов антацидами, содержащих окиси алюминия и гидроксида магния следует избегать, поскольку это может привести к сокращению Cmax и АУК 26% и 20%, соответственно и, следовательно, снижение на 25% выраженной брадикардией эффект в состоянии покоя. Администрация противокислотной через два часа после Betapace AF не оказывает влияния на фармакокинетику или фармакодинамики sotalol.

Наркотиков/лабораторные испытания взаимодействия

Присутствие sotalol в моче может привести к ложно повышенный уровень мочевой metanephrine при измерении fluorimetric или фотометрических методов. В обследование пациентов, подозреваемыми в феохромоцитома и обращаются с sotalol, в определение уровня катехоламинов следует использовать определенный метод, таких, как высокая производительность жидкого хроматографических пробирного с извлечением твердой фазы (например, ж. Chromatogr. 385:241, 1987).

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Никаких доказательств потенциала канцерогенности наблюдался у крыс в течение 24-месячного исследования на 137-275 мг/кг/день (около 30 раз Максимальная рекомендуемая человека устные дозы (MRHD), мг/кг или 5 раз MRHD как мг/м2) или в мышей, в течение 24-месячного исследования на 4141-7122 мг/кг/день (примерно 450 - 750 раз MRHD мг/кг или 36 - 63 раза MRHD как мг/м2).

Sotalol не была оценена в какой-либо конкретной пробирного мутагенность или проведении.

Не значительное снижение фертильности произошло в крыс при устном дозах 1000 мг/кг/день (примерно в 100 раз MRHD мг/кг или 9 раз MRHD как мг/м2) до спаривания, за исключением небольшого сокращения числа потомства на подстилке.

Беременность категории b

Размножение исследования на крысах и кроликах во время organogenesis на 100 и 22 раза MRHD мг/кг (9 и 7 раз MRHD как мг/м2), соответственно, не свидетельствуют о каких-либо тератогенных потенциал, связанный с sotalol HCl. В кроликов, высокая доза sotalol HCl (160 мг/кг/день) на 16 раз MRHD мг/кг (6 раз MRHD как мг/м2) подготовили небольшое увеличение внутриутробной гибели, вероятно, из-за материнской токсичности. Восемь раз максимальная доза (80 мг/кг/день или 3 раза MRHD как мг/м2) не привела к увеличению случаев смертей плода. У крыс, 1000 мг/кг/день sotalol HCl, 100 раз MRHD (18 раз MRHD как мг/м2), увеличилось количество ранних resorptions, в то время как в 14 раз максимальная доза (2,5 раза MRHD как мг/м2), увеличения в начале resorptions не было отмечено. Однако исследования животных репродукции не всегда являются прогнозирования человеческой реакции.

Хотя в беременных женщин нет никаких адекватных и контролируемых исследований, sotalol HCl было показано, плаценту и встречается в амниотической жидкости. Там был доклад о накапливающихся весом с sotalol. Таким образом АФ Betapace следует использовать во время беременности, только если потенциальный риск перевешивает потенциальные выгоды.

Кормящих матерей

Sotalol из организма в молоке лабораторных животных и, как сообщается, присутствует в грудном молоке. Из возможности неблагоприятных реакций от Betapace AF в грудных следует принять решение прекратить медсестер или отказаться от наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.

Детская использования

Безопасность и эффективность Betapace AF в детей не была учреждена. Однако класс III электрофизиологического и beta-blocking эффекты, фармакокинетики и отношения между и эффекты (QTc интервал и отдыха сердечного ритма) и концентрации наркотиков была произведена с детьми в возрасте от 3 дней до 12 лет. (См. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ .)

Побочные реакции

Неблагоприятные события, которые явно связаны с Betapace АФ являются те, которые являются типичными для своего класса II (beta-blocking) и класса III (сердечная потенциал действия срока пролонгации) эффектов. Общего документально beta-blocking неблагоприятные события (брадикардии, одышка и усталость) и класса III эффекты (пролонгации интервала QT) являются связанные с дозы.

В пуле клинических пробную популяции состоящий из четырех плацебо контролируемых исследований с 275 пациентов с AFIB/ВСЛ, с дозы 160-320 мг Betapace АФ следующие неблагоприятные события были сообщалось в размере 2% или более в 160-240 мг лечение больных и больше чем в плацебо больных (см. таблицу 8). Количество событий в АФ Betapace и группы плацебо, системы органов и суточная доза представлены данные. Было отмечено, не токсичны значительных необратимый конец орган сердца.

Таблица 8 частоту (%) общих неблагоприятных явлений (?2% в группе 160-240 мг и чаще, чем на плацебо) в четырех Placebo-Controlled исследования пациентов с AFIB/ВСЛ

	Плацебо	Betapace AF Общая суточная доза
Система органов / Неблагоприятные события (предпочтительный термин)	N = 282	160-240 N = 153	> 240 320 N = 122
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Ненормальность ЭКГ	0.4	3.3	2.5
Стенокардия	1.1	2.0	1.6
Брадикардия	2.5	13.1	12.3
Грудь боль сердца/не Anginal	4.6	4.6	2.5