Tracleer

Общее название: bosentan
Лекарственная форма: таблетки, фильм с покрытием
ПОЛНАЯ ПРЕДПИСЫВАЮЩЕЕ ИНФОРМАЦИЯ

1. ПОКАЗАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

Легочной артериальной гипертензии

Tracleer ? указывается для лечения артериальной легочной гипертензии (ПАУ) (который группа 1) для улучшения осуществления способности и сокращения клиническое ухудшение. Исследования, установления эффективности включают преимущественно больных с симптомами NYHA функциональный класс II-IV и этиологий Идиопатический или наследственные ПАУ (60%), ПАУ связанные с заболеваниями соединительной ткани (21%) и ПАУ, связанные с врожденным системных-в легочной шунты (18%) [см. Клинические исследования (14,1) ].

Вопросы для использования

У больных с симптомами ВОЗ класса II показали снижение частоты случаев клиническое ухудшение и тенденция улучшения в расстоянии ходьбы. Врачам следует рассмотреть, достаточны ли эти выгоды для нейтрализации риска травмы печени у больных ВОЗ класса II, которые могут исключать дальнейшего использования как их болезнь прогрессирует.

2. ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ

Рекомендованные дозировки

Tracleer лечение следует начать на дозе 62,5 мг дважды в день на 4 недели и затем увеличена до обслуживания доза 125 мг дважды в день. Дозы выше 125 мг дважды день представляется, не дает дополнительное преимущество, достаточных для компенсации увеличения риска травмы печени.

Таблетки должна быть управляемой утром и вечером с или без пищи.

Требуется мониторинг

Уровни печени аминотрансферазы должна быть измерена до начала лечения и затем ежемесячно. Если повышенные аминотрансферазы уровней видели, изменения в области контроля и лечения должно быть инициировано.

Дозировка корректировки для пациентов, разработки аминотрансферазы возвышения

В приведенной ниже таблице содержится краткая информация о дозировке перестройки и мониторинг рекомендации для пациентов, которые разрабатывают аминотрансферазы возвышений > 3 ? ULN во время терапии с Tracleer. Если печени аминотрансферазы возвышений сопровождаются клинических симптомов повреждений печени (например, тошнота, рвота, лихорадка, боли в животе, желтуха, или необычные летаргии или усталость) или увеличивается в билирубина ? 2 ? ULN, лечение с Tracleer должна быть остановлена. Не имеется опыта с гарантийного Tracleer в таких обстоятельствах.

Таблица 1: Доза корректировки и мониторинг пациентов, разработки аминотрансферазы возвышений > 3 ? ULN

Уровни ALT/АСТ	Лечение и рекомендаций по итогам контроля
> 3 и ? 5 ? ULN	Чтобы подтвердить другой аминотрансферазы испытания; в случае подтверждения, снизить дозу до 62,5 мг два раза в день или прерывание лечения, и монитор аминотрансферазы уровнях по крайней мере каждые две недели. Если уровни аминотрансферазы вернуться к предварительной очистки значений, продолжить или гарантийного обращения в соответствующие (см. ниже).
> 5 и ? 8 ? ULN	Чтобы подтвердить другой аминотрансферазы испытания; в случае подтверждения, прекратить лечение и монитор аминотрансферазы уровни по крайней мере каждые две недели. После того, как уровни аминотрансферазы вернуться к предварительной очистки значений, считают возобновление лечения (см. ниже).
> 8 ? ULN	Лечение должно быть прекращено и гарантийного Tracleer не должен рассматриваться. Не имеется опыта с гарантийного Tracleer в таких обстоятельствах.

Если Tracleer восстановлено она должна быть в начальной дозе; аминотрансферазы уровни должны быть проверены в течение 3 дней и после этого в соответствии с рекомендациями выше.

Использование в женщинах деторождения потенциал

Начало лечения у самок репродуктивного потенциала только после отрицательный тест беременность и только на женщин, которые с помощью двух надежных методов контрацепции. Женщины, которые имели трубной стерилизации или медь t 380A ВМС или СПГ 20 IUS вставлен не требуются другие методы контрацепции. Эффективной контрацепции должен практикуется на протяжении всего лечения и на один месяц после остановки Tracleer. Женщины должны посоветоваться контрацепции при необходимости с гинекологом или аналогичных эксперт. Тесты на беременность мочи или сыворотку должен быть получен ежемесячно в женщинах деторождения потенциальные, принимая Tracleer [см. Процессор предупреждение , Противопоказания (4.1) , Наркотиков взаимодействий (7,2) ].

Использование в пациентах с ранее существовавших печеночных обесценения

Tracleer следует избегать как правило у больных с умеренной или тяжелой печени дефекта. Данных не имеется конкретных для дозирования в hepatically зрением больных; следует проявлять осторожность в пациентах с мягко нарушение функции печени [см. И предупреждения (5.2) ].

Пациентам с низкой массой тела

У больных с массой тела ниже 40 кг но кто старше 12 лет, рекомендуемая первоначальных и поддержание доза составляет 62,5 мг дважды в день. Есть ограниченная информация о безопасности и эффективности Tracleer у детей в возрасте от 12 до 18 лет.

Использование с ритонавиром

Совместное управление Tracleer больных на ритонавир

У пациентов, которые получали ритонавир в течение 10 дней, запустите Tracleer на 62,5 мг один раз ежедневно или через день на основе индивидуальной переносимости [см. Наркотиков взаимодействий (7.5) ].

Совместное управление ритонавира в больных на Tracleer

Прекратите использование Tracleer по крайней мере 36 часов до начала ритонавира. После того, как по меньшей мере 10 дней после начала ритонавир, возобновить Tracleer на 62,5 мг один раз в день или любой другой день на основе индивидуальной переносимости [см. Дозирование и администрации (2.8) и Наркотиков взаимодействий (7.5) ].

Прекращение лечения

Существует ограниченный опыт с резким прекращением Tracleer. Было отмечено никаких доказательств для острой отскок. Тем не менее чтобы избежать возможности для клиническое ухудшение, следует рассматривать постепенно дозы сокращение (62,5 мг два раза в день в 3-7 дней).

3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ

Tracleer доступен как 62.5 мг и 125 мг покрытые оболочкой, учтенных таблетки для перорального.

62,5 мг таблетки: покрытые оболочкой, круглая, двояковыпуклой, оранжевый белые таблетки, тиснение с опознавательного ?62,5?

125 мг таблетки: покрытые оболочкой, овальные, двояковыпуклой, оранжевый белые таблетки, тиснение с опознавательного ?125?

4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Категория x беременность

[см. ПРОЦЕССОР ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ]

Использование Tracleer противопоказан женщины, которые являются или могут стать беременными. Хотя существует никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований среди беременных женщин, исследования на животных показывают, что Tracleer может привести к крупным врожденных дефектов при во время беременности. В опытах на животных bosentan причиной тератогенных эффектов, включая пороки головы, рта, лица и крупных кровеносных сосудов. Таким образом должны быть исключены беременности до начала лечения с Tracleer. На протяжении всего лечения и один месяц после остановки Tracleer если пациент имеет трубной стерилизации или медь t 380A ВМС или СПГ 20 IUS вставлены, в этом случае необходим другой контрацепции женщинами рождения детей потенциал должны использовать два надежных методов контрацепции. Также можно получить ежемесячные тесты на беременность. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент становится беременной принимая этот препарат, пациент должен быть ознакомлены потенциальную опасность для плода. [см. Использование в конкретных группах населения (8.1) ].

Использование с циклоспорина А

Совместное управление циклоспорина a и bosentan привели к заметно увеличение плазменной концентрации bosentan. Таким образом использование Tracleer и циклоспорина a является противопоказаний [см. Наркотиков взаимодействий (7.3) ].

Использование с Glyburide

В больных, получающих glyburide одновременно с bosentan было отмечено увеличение риска высоте ферментов печени. Поэтому совместное управление glyburide и Tracleer, противопоказаний [см. Наркотиков взаимодействий (7,4) ].

Гиперчувствительность

Tracleer противопоказан пациентам гиперчувствительности к bosentan или любой компонент продукта. Отмечено реакциях включать сыпь и ангиодистрофия [см. Побочных реакций (6.2) ].

И предупреждения

Потенциальные травмы печени

Возвышенности в ALT или АСТ на более чем 3 ? ULN были замечены в 11% bosentan лечение пациентов (N = 658) по сравнению с 2% пациентов, лечение плацебо (N = 280). Трехкратное увеличение были замечены в 12% 95 больных артериальной легочной гипертензии (ПАУ) на 125 мг два раза в день и 14% от 70 пациентов ПАУ по 250 мг дважды в день. Восьмикратное увеличение были замечены в 2% больных ПАУ на 125 мг два раза в день и 7% больных ПАУ на 250 мг дважды в день. Билирубина повышается до ?3 ? ULN были связаны с увеличением аминотрансферазы в 2 658 (0.3%) пациентов с bosentan. Сочетание Гепатоцеллюлярная травмы (увеличение аминотрансферазы > 3 ? ULN) и увеличением билирубина (? 3 ? ULN) является маркером для потенциальных серьезные повреждения печени.

Возвышенности АСТ и/или ALT, связанные с bosentan дозозависимое, имеют место как в начале и в конце обращения, обычно начинают медленно, обычно асимптоматичны и обычно было обратимых после прерывания лечения или прекращения. Аминотрансферазы возвышений может поменять спонтанно продолжая лечение с Tracleer.

Уровни печени аминотрансферазы должна быть измерена до начала лечения и затем ежемесячно. Если повышенные аминотрансферазы уровней видели, изменения в области контроля и лечения должно быть инициировано. Если печени аминотрансферазы возвышений сопровождаются клинических симптомов повреждений печени (например, тошнота, рвота, лихорадка, боли в животе, желтуха, или необычные летаргии или усталость) или увеличивается в билирубина ? 2 ? ULN, лечения должна быть остановлена. Не имеется опыта с гарантийного Tracleer в этих условиях [см. Дозирование и администрации (2.2) ].

У больных с ранее существовавших печеночных обесценение

Уровни печени аминотрансферазы должна быть измерена до начала лечения и затем ежемесячно. Tracleer следует избегать как правило у больных с умеренной или тяжелой печени дефекта [см. Дозирование и администрации (2.5) ]. Кроме того Tracleer как правило в следует избегать больных с повышенные аминотрансферазы (> 3 ? ULN) потому, что мониторинг печени травмы у таких пациентов может быть более сложным [см. Процессор предупреждение ].

Удержание жидкости

Периферических отеков известный клинический следствие ПАУ и ухудшение ПАУ и также известный эффект других эндотелина антагонистов рецепторов. ПАУ клинических испытаний с Tracleer комбинированные побочных проявлений удержание жидкости или отек сообщалось в 1,7% (плацебо исправлениями) пациентов [см. Клинические исследования (14.2) ].

Кроме того имели место многочисленные сообщения постмаркетингового удержание жидкости у пациентов с легочной гипертензии, происходящих в течение недель после начала Tracleer. Пациенты требуют вмешательства с управлением мочегонное, жидкости, или госпитализация для decompensating сердца неудачи.

Если клинически значительных удержание жидкости разрабатывает, с или без связанного веса, далее следует провести оценку для определения причины, такие как Tracleer или основополагающих сердечной недостаточности, и возможная необходимость лечения или прекращение Tracleer терапии.

Уменьшение спермы обвинения

Знака открытым, одной рукой, многоцентровое, безопасности исследования была проведена оценка эффект на яичек функции Tracleer 62,5 мг два раза в день за 4 недели, а затем 125 мг два раза в день за 5 месяцев. Двадцать пять пациентов мужского пола с ВОЗ функционального класса III и IV ПАУ и нормальная исходная линия спермы рассчитывать были зачислены. 23 Завершила исследование и 2 прекращена из-за неблагоприятных событий, не связанных с яичек функции. Уменьшилось в спермы рассчитывать по крайней мере 50% в менее 25% пациентов после 3 или 6 месяцев лечения с Tracleer. Наблюдались спермы рассчитывать оставался в пределах нормального диапазона всех 22 больных с данными после 6 месяцев и никаких изменений в морфологии спермы, подвижность сперматозоидов или уровень гормонов. Один пациент разработаны заметно oligospermia на 3 месяца и спермы рассчитывать оставались низкими с 2 последующих замеров в течение последующих 6 недель. Tracleer было прекращено и через два месяца вернулся спермы рассчитывать на базовых уровнях. Исходя из этих выводов и доклинические данные из Антагонисты рецепторов, нельзя исключать, что антагонистов рецепторов эндотелина такие, как Tracleer имеют неблагоприятное воздействие на сперматогенеза.

Сокращение гемоглобина и уровень гематокрита

Лечение Tracleer может вызвать снижение дозы в гемоглобин и уровень гематокрита. Рекомендуется, что концентрация гемоглобина проверить после 1 и 3 месяца и после этого каждые 3 месяца. Если заметное снижение происходит концентрация гемоглобина, далее следует провести оценку для определения причины и нужны для специального лечения.

Общее среднее уменьшение концентрации гемоглобина для bosentan лечение пациентов было 0,9 г/дл (изменения к концу курса лечения). Большая часть этого сокращения концентрации гемоглобина был обнаружен в течение первых нескольких недель bosentan лечения и гемоглобина уровней стабилизации 4?12 недель лечения bosentan. В плацебо контролируемых исследований всех видов использования bosentan заметное сокращение гемоглобина (> 15% сокращение от базовой линии, что привело к значения < 11 г / дл) наблюдались в 6% пациентов, лечение bosentan и 3% пациентов, лечение плацебо. У больных с ПАУ лечение с дозы в 125 и 250 мг два раза в 3% по сравнению с 1% в плацебо лечение больных произошло ежедневно, заметное сокращение гемоглобина.

В 57% bosentan лечение больных по сравнению с 29% пациентов, лечение плацебо было отмечено снижение концентрации гемоглобина, по крайней мере 1 г/дл. В 80% этих больных, чьи гемоглобина снизился на по крайней мере 1 г/дл уменьшение произошло в течение первых 6 недель лечения bosentan.

В течение курса лечения концентрация гемоглобина оставалась в нормальных пределах 68% bosentan лечение пациентов, по сравнению с 76% больных плацебо. Объяснение изменения в гемоглобин не известна, но она, как представляется, не быть кровоизлияния или гемолиз.

Болезнь легких вено Occlusive

Следует признаки отек легких происходит под Tracleer, следует рассмотреть возможность ассоциированных легочной вено occlusive и Tracleer должны быть прекращены.

Установления и распространения программы для Tracleer

Из-за опасности повреждения печени и врожденных дефектов Tracleer доступен только через специального ограниченного распространения программы под названием Программа доступа К Tracleer (T.A.P.). Только консультантам и аптек, зарегистрированные с T.A.P. может устанавливать и распространять Tracleer. Кроме того Tracleer может быть отменено только для больных, которые учатся в и отвечать условиям T.A.P. информации о Tracleer и T.A.P. могут быть получены путем вызова 1-866-228-3546.

Для регистрации в T.A.P., консультантам необходимо выполнить T.A.P. Tracleer (bosentan) Регистрация и обновление формы (см. T.A.P. Tracleer (bosentan) подачи заявок и обновление формы для полного назначения врача соглашения) указанием соглашения:

• Чтение и понимание коммуникации и учебные материалы для консультантам относительно опасностей Tracleer.
• Рассмотреть и обсудить с каждый пациент до назначения Tracleer Tracleer лекарства руководство и риски (включая риски тератогенного и гепатоксичность) bosentan.
• Рассмотрение предварительной обработки функции печени тесты (ALT/АСТ/билирубина) и для женщин деторождения потенциал, подтверждают, что пациент не является беременной.
• Согласен монитора и порядок ежемесячных испытаниям функции печени и, на женщин детородного потенциал, тесты на беременность.
• Станьте участником всех больных в T.A.P. и возобновить регистрацию пациентов затем ежегодно.
• Просвещать и консультировать женщин детородного потенциал для использования надежной контрацепции, как это определено на Tracleer подачи заявок и обновление формы, во время лечения с Tracleer и для одного месяца после прекращения лечения.
• Адвокат пациентов, которые не соблюдают требования программы.
• Об Actelion Pharmaceuticals, нас, Inc. любых негативных событий, включая повреждения печени и сообщать любой беременности во время лечения Tracleer.

На протяжении всего лечения и один месяц после остановки Tracleer если пациент имеет трубной стерилизации или медь t 380A ВМС или СПГ 20 IUS вставке, в этом случае необходим другой контрацепции девушки деторождения потенциальных должны использовать два надежных методов контрацепции. Гормональные контрацептивы, включая оральный, внутривенно, трансдермально и контрацептивных следует не использовать как единственного средства контрацепции потому, что они не могут быть эффективными в больных, получающих Tracleer.

6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Следующие важные побочных реакциях описано в маркировке:

• Потенциальные травмы печени [см. Процессор предупреждение , И предупреждения (5.1) ]
• Удержание жидкости [см. И предупреждения (5.3) ]

Клинический опыт исследования

Безопасность данных на bosentan были получены из 13 клинических исследований (9 плацебо контролируемых и 4 открытым лейблом) 870 пациентов с легочной артериальной гипертонии и других заболеваний. Для различных длительностей находились под дозы до 8 раз в настоящее время Рекомендуемая клиническая доза (125 мг два раза в день). Воздействие на bosentan в этих исследованиях варьировались от 1 дня до 4,1 года (N = 94 за 1 год; N = 61 за полтора года и N = 39 более 2 лет). Подверженности легочной артериальной гипертензии пациентов (N = 328) bosentan, составлял от 1 дня до 1,7 лет (N = 174 более чем 6 месяцев и N = 28 более 12 месяцев).

Потому что клинические испытания проводятся в разных условиях, неблагоприятные реакции тарифы в клинических испытаниях препарата нельзя сравнивать непосредственно к ставкам в клинических испытаниях другого наркотиков и могут не отражать ставки, на практике.

Непланового лечения за счет побочных эффектов, за исключением тех, которые касаются легочной гипертензии во время клинических испытаний в пациентов с легочной артериальной гипертензией были более частыми на bosentan (6%; 15/258 больных) чем на плацебо (3%; 5/172 пациентов). В этой базе данных единственной причиной непланового > 1% и происходит более часто на bosentan был аномальные функции печени.

В таблице 2 показаны неблагоприятных наркотиков события, которые произошли в ?3% пациентов, лечение bosentan и были более распространены на bosentan в плацебо контролируемых испытаний в легочной артериальной гипертензии при дозах 125 и 250 мг два раза в день:

Таблица 2. Неблагоприятные события * происходящие в ?3% больных обращаться с bosentan 125-250 мг дважды в день и более распространены на bosentan в плацебо контролируемых исследований в легочной артериальной гипертензии

Неблагоприятные события	Bosentan N = 258		Плацебо N = 172
* Примечание: только AEs с началом от начало лечения до 1 календарный день после окончания лечения, включены. Все сообщили события (по крайней мере 3%), включены за исключением слишком общими, чтобы быть информативным, и тех, кто не достаточно потому, что они были связаны с состоянием проходит лечение, связанных с использованием препарата или очень распространены в очищенных населения. Объединенные данные из исследования-351, ДЫШАТЬ-1 и начале
	?	%	?	%
Инфекция дыхательных путей	56	22%	30	17%
Головная боль	39	15%	25	14%
Отек	28	11%	16	9%
Боль в груди	13	5%	8	5%
Синкопа	12	5%	7	4%
Смывная	10	4%	5	3%
Гипотонии	10	4%	3	2%
Синусит	9	4%	4	2%
Артралгии	9	4%	3	2%
Аномальные печени функция теста	9	4%	3	2%
Сердцебиение	9	4%	3	2%
Анемия	8	3%	-

Опыт Postmarketing

Имели место несколько постмаркетингового сообщений о ангиодистрофия, связанных с использованием bosentan. Начало сообщенных случаев произошли в диапазоне 8 часов до 21 дня после начала терапии. Некоторые пациенты обращаются с антигистамин и их знаки ангиодистрофия решена без отказа от Tracleer.

Следующие дополнительные побочных реакциях было зарегистрировано в течение поста утверждения использования Tracleer. Потому что эти неблагоприятные реакции поступают от населения неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоты или установить причинно-следственной связи с Tracleer воздействием:

Необъяснимые цирроза печени [см. Процессор предупреждение ]

Отказ печени [см. Процессор предупреждение ]

Гиперчувствительность [см. Противопоказания (4.4) ]

Тромбоцитопения

Сыпь

Желтуха

Анемия, требующие переливания

Нейтропения и лейкопения

7. НАРКОТИКОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Цитохрома P450 резюме

Bosentan метаболизируются CYP2C9 и CYP3A. Ингибирование этих ферментов может увеличить концентрацию плазмы bosentan (см. Кетоконазол ). Одновременно администрация обеих CYP2C9 ингибитор (такие как флуконазол или амиодарон) и сильным ингибитором CYP3A (, Кетоконазол, итраконазол) или умеренной CYP3A ингибитор (ампренавир, эритромицин, флуконазол, diltiazem) с bosentan скорее приведет к значительным увеличением плазменной концентрации bosentan. Совместное управление таких комбинаций ингибитор CYP2C9 плюс сильной или умеренной CYP3A ингибитор с Tracleer не рекомендуется.

Bosentan это метаболизирующих CYP3A и CYP2C9. Следовательно плазменной концентрации наркотиков, у этих двух isozymes уменьшается, когда Tracleer формуле. Bosentan имел не соответствующих тормозящее воздействие на любой CYP Изоферменты in vitro (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP3A). Следовательно Tracleer не ожидается увеличения концентрации плазмы наркотиков, у этих ферментов.

Гормональные контрацептивы

Гормональные контрацептивы, включая оральный, внутривенно, трансдермальный и имплантируемые формы, могут не являться надежными при Tracleer формуле. Женщин следует практиковать дополнительные методы контрацепции и не полагаться на гормональную контрацепцию только при принятии Tracleer [см. Процессор предупреждение , Противопоказания (4.1) ].

Взаимодействие исследование показало, что совместное управление bosentan и комбинации устные гормональной контрацепции производимых среднем уменьшается норэтиндрон и ethinyl эстрадиола уровней 14% и 31%, соответственно. Однако снижение воздействия на 56% и 66%, соответственно по отдельным предметам

Циклоспорина a

Одновременно bosentan и циклоспорина a является противопоказаний [см. Противопоказания (4.2) ].

В первый день сопутствующей администрации через концентрации bosentan были увеличены на приблизительно раз. Механизм этого взаимодействия является скорее всего торможение транспортных белок опосредованной поглощения bosentan в гепатоциты циклоспорина. Bosentan статических плазменной концентрации были 3 - 4 раза выше, чем в отсутствии циклоспорина а. Совместное управление bosentan снизилась примерно на 50% плазменной концентрации циклоспорина А (CYP3A субстрата).

Glyburide

Увеличение риска повышенные аминотрансферазы печени наблюдалась у больных, сопутствующей терапию с glyburide. Таким образом противопоказан сопутствующей отправления Tracleer и glyburide, и альтернативных hypoglycemic агенты должны рассматриваться [см. Противопоказания (4.3) ].

Совместное управление bosentan плазменной концентрации glyburide сократилась примерно на 40%. Плазменной концентрации bosentan были также снизились примерно на 30%. Bosentan ожидается также снижает плазменный концентрации других устных hypoglycemic агентов, которые преимущественно метаболизируются CYP2C9 или CYP3A. Следует рассмотреть возможность управления ухудшение глюкозы у больных с помощью этих агентов.

Лопинавир/ритонавир или других схем ритонавир содержащие ВИЧ

В пробирке данные показывают, что bosentan это субстрат органических анион транспорт белков (OATP), CYP3A и CYP2C9. Ритонавир ингибирует OATP и препятствует и побуждает CYP3A. Однако воздействие ритонавира на фармакокинетику bosentan может быть во многом результатом его воздействия на OATP.

В обычных добровольцев совместное управление Tracleer 125 мг два раза в день и лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды день повышению концентрации корыто bosentan на 4 дней и 10 около 48-fold и 5-fold, соответственно, по сравнению с теми измеряется после того, как Tracleer управляет в одиночку. Таким образом корректировать дозу Tracleer при инициализации лопинавир/ритонавир [см. Администрация (2.7) и дозировка ].

Совместное управление Tracleer 125 мг дважды ежедневно не оказало существенного влияния на фармакокинетики лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день.

Симвастатин и другие статинами

Совместное управление bosentan плазменной концентрации Симвастатин (CYP3A субстрата) и его активный метаболит ?-гидрокси кислоты, сократилась примерно на 50%. Плазменной концентрации bosentan не были затронуты. Bosentan ожидается также снижает плазменный концентрации других статинами значительно метаболизируется CYP3A, такие как lovastatin и Аторвастатин. Следует рассмотреть возможность снижения эффективности statin. Пациенты с использованием CYP3A метаболизируется статинами должны иметь контроль после Tracleer чтобы увидеть, требуется ли statin доза корректировки уровня холестерина.

Rifampin

Совместное управление bosentan и rifampin в нормальной добровольцев привело к средним 6-fold рост уровня через bosentan после первого сопутствующей дозы (вероятно, из-за торможение OATP, rifampin), а также о 60% снижение уровня bosentan в стационарном состоянии. Влияние bosentan на уровнях rifampin не проводилась. При рассмотрении потенциальных выгод и рисков, известных и неизвестных приводит к использование, измерить функции печени еженедельник на первые 4 недели до возврата к нормальной мониторинга.

Циклоспорин

Совместное управление циклоспорин и bosentan не изучен в организме человека. Совместное управление циклоспорин и bosentan привели к концентрации заметно увеличение плазмы bosentan животных. Если циклоспорин и bosentan используются совместно, следует соблюдать осторожность.

Кетоконазол

Совместное управление bosentan 125 мг два раза в день и Кетоконазол, мощным CYP3A ингибитор, повышению концентрации плазмы bosentan, около 2-секционное в нормальной добровольцев. Корректировка не дозы bosentan является необходимым, но следует учитывать увеличение воздействие bosentan.

Варфарин

Совместное управление bosentan 500 мг два раза ежедневно на 6 дней в обычном добровольцев, сократилась плазменной концентрации S-варфарин (CYP2C9 субстрата) и R-варфарин (CYP3A субстрата) 29 и 38%, соответственно. Клинический опыт с сопутствующей администрацией bosentan и варфарин у пациентов с легочной артериальной гипертензии изменились клинически значимых в INR или варфарин дозы (базовые и окончания клинических исследований) и необходимость изменить варфарин дозы в ходе судебных разбирательств в связи с изменениями в INR или из-за неблагоприятных событий было аналогичным среди bosentan - и плацебо лечение больных.

Дигоксин, нимодипина и лозартана

Bosentan имеет не существенного Фармакокинетические взаимодействия с дигоксина и нимодипина и лозартана не оказывает существенного влияния на уровень bosentan плазме.

Силденафил

В обычных добровольцев совместное управление несколькими дозы 125 мг дважды день bosentan и 80 мг три раза ежедневно Силденафил привели к сокращению концентрации Силденафил плазмы на 63% и увеличение bosentan плазмы концентрации на 50%. Изменения в концентрациях плазмы не рассматривались клинически значимых и доза корректировки не являются необходимыми. Эта рекомендация относится и когда Силденафил используется для лечения легочной артериальной гипертонией или эректильной дисфункции.

Iloprost

В небольшой, рандомизированных, двойного слепого плацебо контролируемых исследования, 34 пациентов с bosentan 125 мг дважды ежедневно по крайней мере 16 недель допускается добавление вдыхании iloprost (до 5 мкг 6-9 раз в день во время бодрствования часов). Средняя суточная доза ингаляционных 27 mcg и среднее количество ингаляции в день 5.6.

8. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КОНКРЕТНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ

Беременность

Беременность категории X: Тератогенных эффектов [см. Противопоказания (4.1) ]

Использование Tracleer противопоказан женщины, которые являются или могут стать беременными. Хотя существует никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований среди беременных женщин, исследования на животных показывают, что Tracleer может привести к крупным врожденных дефектов при во время беременности. Bosentan причиной тератогенных эффектов в животных, включая пороки головы, рта, лица и крупных кровеносных сосудов. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент становится беременной принимая этот препарат, пациент должен быть ознакомлены потенциальную опасность для плода.

Женщины деторождения потенциал должен иметь отрицательный тест беременность перед началом лечения с Tracleer. Законодателя не отказаться рецепт для Tracleer без оформления отрицательные мочи или сыворотку теста на беременность выполнены в течение первых 5 дней нормальной менструации и по меньшей мере 11 дней после последнего незащищенные акт полового сношения. Последующие мочи или сыворотку тесты на беременность должна быть получена ежемесячно в женщинах деторождения потенциальные, принимая Tracleer. Пациенту необходимо обратиться ее врач немедленно беременности при задержке начала менструации или подозревается беременности. Если тест беременность является положительным, врач и пациент должен обсудить риски для её, беременность и плода.

Наркотиков взаимодействия исследования показывают, что Tracleer уменьшает уровни сыворотки эстрогена и прогестина в оральные контрацептивы. Основываясь на этих выводах, гормональные контрацептивы (включая оральный, внутривенно, трансдермальный и контрацептивных имплантантов) могут быть менее эффективными для предупреждения беременности у больных с помощью Tracleer и не должны использоваться как пациента только контрацепции [см. Наркотиков взаимодействий (7,2) ]. Если она имеет трубной стерилизации или имеет медь t 380A ВМС или IUS СПГ 20 женщин деторождения потенциал с помощью Tracleer должны использовать два надежных форм контрацепции. В таких случаях необходимо не дополнительной контрацепции. Контрацепция должна продолжаться до истечения одного месяца после завершения Tracleer терапии. Женщины деторождения потенциал с помощью Tracleer следует стремиться контрацепции, консультация гинеколога или других экспертов в случае необходимости.

Bosentan был тератогенных крыс, с учетом устных дозы Максимальная рекомендуемая человека доза [MRHD] в два раза (на мг / м2 основе). В исследовании эмбриона и плода токсичности на крысах bosentan показал дозозависимое тератогенных эффектов, включая пороки головы, рта, лицо и крупных кровеносных сосудов. Bosentan раза мертворождений и крысят в устном дозах 2 и 10 MRHD (на основе мг/м2). Хотя врожденных дефектов не наблюдается у кроликов, с учетом устных дозы до эквивалента 10,5 г/день в человеке 70 кг, плазменной концентрации bosentan кроликов были ниже, чем те, которые достигли на крысах. Схожесть пороков развития, вызванных bosentan и тех, кто в плей-офф эндотелина-1 мышей и животных с другими антагонистов рецепторов эндотелина показывает, что тератогенного класса эффект таких препаратов [см. Nonclinical токсикологии (13.1) ].

Кормящих матерей

Не известно, ли Tracleer из организма в материнском молоке. Потому что многие препараты из организма в материнском молоке, и потенциала для тяжелых побочных реакциях в медсестер младенцев от Tracleer, следует принять решение прекратить медсестер или прекратить наркотиков, принимая во внимание значение препарата с матерью.

Детская использования

Безопасность и эффективность в педиатрических больных не было создано.

Гериатрические использования

Клинические исследования Tracleer не включает достаточное количество предметов, возрасте 65 лет и старше, чтобы определить ли они реагируют по-разному от молодого предметов. Клинический опыт не выявили различия в ответах пожилых и молодых пациентов. В целом следует проявлять осторожность в выборе дозы для пожилых пациентов с учетом большей частоты снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих болезней или другие лекарственной терапии в этой возрастной группе.

Печеночных обесценение

Потому что есть in vitro и in vivo доказательства того, что основной маршрут экскреции bosentan желчных, печени ущерба можно ожидать увеличения (Cmax и АУК) от bosentan. Мягкий печени обесценения была показана не влияют фармакокинетике bosentan. Влияние умеренной или тяжелой печени обесценения на фармакокинетики Tracleer не вычисляется. Данных не имеется конкретных для дозирования в hepatically зрением больных; следует проявлять осторожность в пациентах с мягко нарушение функции печени. Tracleer следует избегать как правило у больных с умеренной или тяжелой печени дефекта [см. Дозирование и администрации (2.5) , И предупреждения (5.2) , Фармакокинетика (12,3) ].

Почечная обесценение

Эффект почек обесценения на фармакокинетики bosentan небольшой и не требует дозирующее корректировки [см. Фармакокинетика (12,3) ].

Пациентам с низкой массой тела

[См. Дозирование и администрации (2.6) ].

10. OVERDOSAGE

Bosentan было уделено как одна доза до 2400 мг в нормальных добровольцев, или до 2000 мг/сутки за 2 месяца в пациентах без каких-либо крупных клинических последствий. Наиболее распространенный побочный эффект был головной боли от легкой до умеренной интенсивности. В циклоспорина изучать взаимодействия, в которых дозы 500 и 1000 мг два раза в день из bosentan были параллельно с циклоспорина A, через плазменной концентрации bosentan увеличилось 30-fold, что приводит к сильной головной боли, тошнота и рвота, но не серьезных побочных проявлений. Были замечены мягкий снижением артериального давления и увеличение сердечного ритма.

В период postmarketing был одним из сообщений о передозировке 10 000 мг bosentan, принятые подростков мужского пола пациента. У него симптомов тошнота, рвота, гипотонии, головокружение, потливость и затуманенное зрение. Он восстановлен в течение 24 часов с поддержкой кровяного давления.

Bosentan вряд ли эффективно удалить диализа из-за высокой молекулярной массой и обширные плазменный белок привязки.

11. ОПИСАНИЕ

Bosentan это эндотелина рецепторов антагонист, принадлежащих классу весьма замещенных пиримидинового производных, с не хиральных центров. Он обозначается как 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2?]-bipyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide моногидрат химически и имеет следующие Структурная формула:

Bosentan имеет молекулярной массой 569.64 и молекулярная формула C27H29N5O6S?H2O. Bosentan это белый желтый порошок. Это плохо растворимы в воде (1,0 мг/100 мл) и в водных растворах при низком рН ((0,1 мг/100 мл при pH 1.1 и 4.0; (0,2 мг/100 мл при pH 5.0). Растворимость увеличивается на более высокие показатели pH (43 мг/100 мл при pH 7.5). В твердом состоянии bosentan является весьма стабильным, не гигроскопичен и не является легкой чувствительных.

Tracleer доступен в виде 62.5 мг и 125 мг покрытых оболочкой таблеток для перорального и содержит следующие вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, pregelatinized крахмал, натрий крахмал glycolate, повидон, тринитрат behenate, стеарат магния, hydroxypropylmethylcellulose, Триацетин, тальк, диоксид титана, желтого оксида железа, красный железоокисный и этилцеллюлозы. Каждая Tracleer 62,5 мг таблетка содержит 64.541 мг bosentan, эквивалентный 62,5 мг безводный bosentan. Каждая Tracleer 125 мг таблетка содержит 129.082 мг bosentan, эквивалентна 125 мг безводный bosentan.

12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Эндотелина-1 (И-1) ? это neurohormone, последствия которых являются посредничестве привязки ETA и Тое рецепторы на эндотелий и сосудистая гладкие мышцы. ET-1 концентрации повышенные в плазме и лёгких тканей пациентов с легочной артериальной гипертензией, предложив патогенной роли-ET-1 в этой болезни. Bosentan является конкретной и конкурентоспособных антагониста в типов рецепторов эндотелина ETA и Тое. Bosentan имеет несколько выше сродство для ETA рецепторов чем для ETB рецепторов. Клиническое влияние двойной эндотелина засорение неизвестна.

Фармакокинетика

Общие сведения: После перорального, максимальная плазменной концентрации bosentan достигаются в течение 3-5 часов и терминала полувыведения (t1/2) составляет около 5 часов в здоровых взрослых предметам. Воздействие bosentan после внутривенного введения и устных администрация около 2-секционное больше у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией чем здоровых взрослых предметам.

Поглощение и распределение: абсолютная биодоступность bosentan в нормальной добровольцев составляет около 50% и не зависит от питания. Объем распределения составляет около 18 л. Bosentan является весьма граница (> 98%) с белками плазмы, главным образом альбумина. Bosentan не проникает в эритроцитов.

Метаболизм и ликвидации: Bosentan имеет три метаболитов, один из которых фармакологически активных и может внести 10% ?20% эффекта bosentan. Bosentan является метаболизирующих CYP2C9 и CYP3A и, возможно, также из CYP2C19. Общая зазор после внутривенного введения однократным составляет около 4 Л/час в пациентов с легочной артериальной гипертензией. После нескольких устные дозирования, плазменной концентрации в здоровых взрослых постепенно уменьшаться на 50-65% из них видели после однократной дозы администрации, вероятно ферменты эффект auto индукции метаболизировать печени. Устойчивого состояния достигается в течение 3-5 дней. Bosentan ликвидированы желчных экскреции после метаболизм в печени. Менее 3% управляемых устные доза восстанавливается в моче.

Специальные населения: Не известно ли bosentan в фармакокинетики зависит от пола, веса тела, расы или возраста.

Печеночных обесценение: In vitro и in vivo показывая обширный печеночных метаболизм bosentan свидетельства печени ущерба может значительно увеличить воздействие bosentan. В исследовании сравнивали 8 пациентов с мягкой печени нарушениями (как указано методом ребенка-Пью) до 8 контроль - и нескольких однодозная фармакокинетике bosentan не было изменено у пациентов с мягкой печеночных обесценения. Влияние умеренной или тяжелой печени обесценения на фармакокинетики bosentan не вычисляется. Bosentan, как правило, следует избегать в пациентах с умеренной или тяжелой патологии печень и/или повышенные аминотрансферазы > 3 ? ULN [см. Дозирование и администрации (2.5) , И предупреждения (5.2) ].

Почечная обесценение: У больных с тяжелой почечной нарушениями (креатинин зазор 15 мл/мин), плазменной концентрации bosentan, были практически неизменным и плазменной концентрации трех метаболитов были увеличены о 2-секционное по сравнению с людей с нормальной функции почек. Эти различия не представляется клинически важным.

13. NONCLINICAL ТОКСИКОЛОГИЯ

Канцерогенез, мутагенеза, ухудшение плодородия

Carinogenesis и мутагенез

Два года диетических администрации bosentan мышам произведено увеличение числа Гепатоцеллюлярная заболеваемости аденомами и карциномами мужчины при дозах 450 мг/кг/сутки (около 8 раз Максимальная рекомендуемая человека доза [MRHD] из 125 мг дважды в день, на основе мг/м2). В том же исследовании дозы свыше 2000 мг/кг/день (около 32 раза MRHD) были связаны с рост заболеваемости аденомами толстой кишки в мужчин и женщин. В организме крыс, диетическое bosentan на два года ассоциировалось с увеличением числа случаев астроцитомы мозга у самцов при дозах 500 мг/кг/сутки (около 16 раз MRHD). В комплексной батареи опытах in vitro (пробирного микробной мутагенеза, незапланированные пробирного синтеза ДНК, V-79 клеток млекопитающих мутагенеза пробирного и человеческого лимфоцитов пробирного) и assay micronucleus in vivo мыши, нет никаких свидетельств для любого мутагенных или кластогенные деятельности bosentan.

Репродуктивного здоровья и развития токсикология

Bosentan был тератогенных крыс, с учетом устных доз ?60 мг/кг/день. В исследовании эмбриона и плода токсичности на крысах bosentan показал дозозависимое тератогенных эффектов, включая пороки головы, рта, лицо и крупных кровеносных сосудов. Bosentan рост мертворождений и крысят в устном дозах 60 и 300 мг/кг/день. Хотя врожденных дефектов не наблюдалось у кроликов, с учетом устных дозы до 1500 мг/кг/день, плазменной концентрации bosentan кроликов были ниже, чем те, которые достигли на крысах. Схожесть пороков развития под воздействием bosentan и в плей-офф эндотелина-1 мышей и животных, с другими антагонистов рецепторов эндотелина указывает, что тератогенного класса эффект таких препаратов.

Нарушение фертильности/яичек функции

Развитие трубчатых атрофия яичек и зрением рождаемости связано с хронической администрацией некоторых эндотелина антагонистов рецепторов на грызунов.

Лечение с bosentan в устном дозах до 1500 мг/кг/день (50 раз MRHD на основе мг/м2) или внутривенное вливание дозы до 40 мг/кг/день был не воздействия на кол спермы, подвижность сперматозоидов, спаривания производительность или фертильности на мужские и женские крыс. Увеличение случаев атрофия яичек трубчатых наблюдался у крыс, bosentan перорально в дозах, 125 мг/кг/сутки (около 4 раза MRHD и низких дозах испытания) на два года, но не дозах достигает 1500 мг/кг/сутки (около 50 раз MRHD) за 6 месяцев. Воздействие на спермы рассчитывать и моторики были оценены только в гораздо короче длительности плодородия исследования в которых мужчины подвергаются к препарату для 4-6 недель. Увеличение числа случаев трубчатых атрофия не наблюдалось у мышей, получавших на 2 года при дозах до 4500 мг/кг/сутки (около 75 раз MRHD) или у собак до 12 месяцев в дозах до 500 мг/кг/сутки (около 50 раз MRHD).

14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Легочной артериальной гипертензии

ВОЗ функционального класса III-IV

Два рандомизированных двойных слепых многоцентровые, плацебо контролируемых испытания были проведены в 32 и 213 пациентов. Более крупные исследования (ДЫШАТЬ-1) сравнивали 2 дозы (125 мг два раза в день и 250 мг два раза в день) Tracleer с плацебо. Меньшие исследование (изучить 351) сравнивали 125 мг два раза в день с плацебо. Пациенты имели серьезные (ВОЗ функциональный класс описание) легочной артериальной гипертензии: идиопатического и наследственные легочной артериальной гипертензией (72%) или легочной артериальной гипертонии, связанные с склеродермия или другие заболевания соединительной ткани (21%), или для аутоиммунных заболеваний (7%). Существует не пациентов с легочной артериальной гипертензией, связанные с другими условиями, например, ВИЧ-инфекции или периодических легочной эмболии.

В обоих исследованиях Tracleer или плацебо был добавлен к текущей терапии пациентов, которые можно было включить сочетание дигоксин, антикоагулянты, диуретики и вазодилататоры (например, кальциевых каналов, ACE ингибиторов), но не epoprostenol. Tracleer получил в дозе 62,5 мг дважды в день на 4 недели, а затем на 125 мг два раза в день или 250 мг два раза в день для 12 ДЫШАТЬ-1 или 8 недель (исследование 351). Начальное исследование конечной точки был 6-ти минутах ходьбы расстояния. Кроме того были оценены симптомы и функциональное состояние. На 12 недель в 351 исследования были сделаны гемодинамические измерения.

Средний возраст составлял около 49 лет. Около 80% пациентов были женщины и около 80% были Кавказа. Пациентов был диагностирован легочной гипертензии на среднем значении 2.4 года.

Submaximal способность осуществления

Результаты 6-ти минутах ходьбы расстояния на 3 месяца (исследование 351) или 4 месяцев (ДЫШАТЬ-1) показаны в таблице 3.

Таблица 3. Влияние bosentan на 6 минуте пешком расстояние

	ДЫШАТЬ-1			Исследование 351
	Bosentan 125 мг два раза в день (n = 74)	Bosentan 250 мг два раза в день (n = 70)	Плацебо (n = 69)	Bosentan 125 мг два раза в день (n = 21)	Плацебо (n = 11)
Расстояние в метрах: означает ? стандартное отклонение. Неделя 16 для ДЫШАТЬ-1 и 12 недель для исследования 351 изменения.
* p = 0.01; от Wilcoxon; ? p = 0.0001; от Wilcoxon; ? p = 0.02; от студента t теста.
Базовой линии	326 ? 73	333 ? 75	344 ? 76	360 ? 86	355 ? 82
Конечная точка	353 ? 115	379 ? 101	336 ? 129	431 ? 66	350 ? 147
Изменения от базовой линии	27 ? 75	46 ? 62	-8 ? 96	70 ? 56	-6 ? 121
Плацебо-вычитается	35 *	54 ?		76 ?

В обоих исследованиях лечение с Tracleer привела к значительному росту в порядке способности. Повышение в расстоянии ходьбы стало очевидным после 1 месяца лечения (с 62,5 мг два раза в день) и полностью разработанный около 2 месяцев лечения (рис. 1). Он сохранялся до 7 месяцев двойного слепого лечения. Ходьбы было несколько больше с 250 мг дважды в день, но потенциал для увеличения печени травмы вызывает эта доза не рекомендовать [см. Дозирование и администрации (2.1) ]. Не наблюдалось явное разницы в эффекты лечения на расстоянии ходьбы среди подгрупп, проанализированы демографические факторы, тяжести заболевания базовой линии или этиологии заболевания, но эти исследования имели мало энергии для обнаружения таких различий.

Изменения от базовой линии в 6 минутах ходьбы от начала терапии до недели 16 в плацебо и групп комбинированных bosentan (125 мг два раза в день и 250 мг два раза в день). Значение выражается как среднее ? среднеквадратичная ошибка среднего значения.

Гемодинамические изменения

Инвазивные гемодинамические параметры были оценены в исследовании 351. Лечение с Tracleer привели к значительным увеличением сердечный индекс (CI), связанных со значительным снижением легочная артерия давления (PAP), легочной сосудистого сопротивления (PVR) и средняя прямо трепетание давления (РЭП) (таблица 4).

Взаимосвязь между гемодинамические эффекты и улучшения в 6-ти минутах ходьбы расстояние не известно.

Таблица 4: Изменить от базовой линии до 12 недель: гемодинамические параметры

	Bosentan 125 мг два раза в день		Плацебо
Показанные значения являются средства SD ?
* p?0.001; ? p < 0,02
Означает CI (Л/мин. / м2)	N = 20		N = 10
Базовой линии	2.35?0.73	<